Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 231-241
Review
Full Text PDF  

Komórki tuczne w infekcjach wirusowych
Mast cells in viral infections
Piotr Witczak, Ewa Brzezińska-Błaszczyk
Zakład Immunologii Doświadczalnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Adres do korespondencji
prof. dr hab. Ewa Brzezińska-Błaszczyk, Zakład Immunologii Doświadczalnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Pomorska 251, 92-213 Łódź; e-mail: ewab@csk.umed.lodz.pl

Źródło finansowania
Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi (grant nr 502-03/6-164-01/502-64-005).

Otrzymano:  2012.01.13
Zaakceptowano:  2012.03.21
Opublikowano:  2012.04.20

Streszczenie
Wiele przesłanek wskazuje, że komórki tuczne współuczestniczą w mechanizmach obronnych skierowanych przeciwko wirusom oraz biorą udział w patomechanizmie chorób wirusowych. Komórki tuczne są bardzo liczne w miejscach stanowiących wrota zakażenia, co umożliwia im szybki i łatwy kontakt ze środowiskiem zewnętrznym i wnikającymi patogenami. Komórki te wy­kazują ekspresję receptorów rozpoznających cząsteczki PAMP pochodzenia wirusowego, w tym głównie receptory Toll-podobne (TLR3, TLR7/8 i TLR9), ale także cząsteczki RIG-I-podobne i NOD-podobne. Co więcej, komórki tuczne stanowią źródło wielu mediatorów, cytokin i che­mokin, które modulują natężenie procesów zapalnych i regulują przebieg wrodzonej i nabytej odporności przeciwwirusowej. Pośrednich dowodów na rolę komórek tucznych w infekcjach wi­rusowych dostarczają także obserwacje kliniczne i wyniki badań prowadzonych na zwierzętach. Obecnie coraz więcej danych dokumentuje, że niektóre wirusy (wirus dengi, adenowirusy, han­tawirusy, cytomegalowirusy, reowirusy, wirus HIV-1) mogą infekować komórki tuczne. Są także informacje, że w odpowiedzi na stymulację wirusami komórki tuczne mogą uwalniać mediato­ry preformowane oraz syntetyzować de novo eikozanoidy. Wiele danych wskazuje, iż pod wpły­wem wirusów komórki tuczne wydzielają cytokiny i chemokiny, w tym interferony i chemokiny będące chemoatraktantami komórek NK i limfocytów Tc. Niektóre informacje wskazują ponad­to, że stymulacja komórek tucznych via TLR3, TLR7/8 i/lub TLR9 może wpływać na ich adhe­zję do białek macierzy pozakomórkowej, ekspresję wielu cząsteczek błonowych oraz chemotak­sję. Krytyczna analiza aktualnych danych nie pozwala jednak na formułowanie jednoznacznych twierdzeń o roli komórek tucznych w mechanizmach obronnych rozwijanych w trakcie infekcji wirusowej i/lub patomechanizmie chorób wirusowych.
Słowa kluczowe: komórki tuczne • infekcje wirusowe • wirusy • receptory Toll-podobne (TLR)


Summary
There are some premises suggesting that mast cells are involved in the mechanisms of anti-virus defense and in viral disease pathomechanisms. Mast cells are particularly numerous at the por­tals of infections and thus may have immediate and easy contact with the external environment and invading pathogens. These cells express receptors responsible for recognition of virus-de­rived PAMP molecules, mainly Toll-like receptors (TLR3, TLR7/8 and TLR9), but also RIG-I-like and NOD-like molecules. Furthermore, mast cells generate various mediators, cytokines and chemokines which modulate the intensity of inflammation and regulate the course of innate and adaptive anti-viral immunity. Indirect evidence for the role of mast cells in viral infections is also provided by clinical observations and results of animal studies. Currently, more and more data indicate that mast cells can be infected by some viruses (dengue virus, adenoviruses, hantaviru­ses, cytomegaloviruses, reoviruses, HIV-1 virus). It is also demonstrated that mast cells can re­lease pre-formed mediators as well as synthesize de novo eicosanoids in response to stimulation by viruses. Several data indicate that virus-stimulated mast cells secrete cytokines and chemoki­nes, including interferons as well as chemokines with a key role in NK and Tc lymphocyte influx. Moreover, some information indicates that mast cell stimulation via TLR3, TLR7/8 and TLR9 can affect their adhesion to extracellular matrix proteins and chemotaxis, and influence expres­sion of some membrane molecules. Critical analysis of current data leads to the conclusion that it is not yet possible to make definitive statements about the role of mast cells in innate and acqu­ired defense mechanisms developing in the course of viral infection and/or pathomechanisms of viral diseases.
Key words: mast cells • viral infections • viruses • Toll-like receptors (TLRs)




Wykaz skrótów:
AIDS - zespół nabytego niedoboru odporności (acquired immunodeficiency syndrome); ASC - białko adaptorowe ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a carboxy-terminal CARD); BMMC - komórki tuczne wywodzące się ze szpiku kostnego (bone marrow-derived mast cells); BRSV - wirus RSV bydła (bovine respiratory syncytial virus); CBMC - komórki tuczne hodowane z krwi pępowinowej (cord blood-derived mast cells); CMV - cytomegalowirus (cytomegalovirus); cysLT - leukotrieny cysteinylowe; DAI - receptor DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors); ECM - macierz pozakomórkowa (extracellular matrix); EMCV - wirus zapalenia mózgu i mięśnia sercowego (encephalomyocarditis virus); FcR - receptor dla fragmentu Fc immunoglobulin (Fc receptor); GM-CSF - czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); HBV - wirus zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus); HCMC - komórki tuczne wyprowadzone z komórek progenitorowych CD34+ (human cultured mast cells); HCV - wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus); HIV - wirus zespołu nabytego braku odporności (human immunodeficiency virus); HMC - linia niedojrzałych ludzkich mastocytów (human mast cells); IBDV - wirus wywołujący zapalenie kaletki Fabrycjusza (infectious bursal disease virus); ICAM - cząsteczka adhezji międzykomórkowej (intercellular adhesion molecule); IFN - interferon (interferon); IL - interleukina (interleukin); LAD - linia niedojrzałych ludzkich mastocytów (laboratory of allergic disease mast cells); LT - leukotrien (leukotriene); MDA5 - receptor MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5); NLR - receptory NOD-podobne (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing family [NOD]-like receptors); PAMP - molekularne wzorce związane z patogenami (pathogen-associated molecular patterns); PG - prostaglandyna (prostaglandin); PMA - ester forbolu (phorbol 12-myristate 13-acetate); poly(I: C) - kwas poliryboinozylowo: polirybocytydylowy (polyriboinosinic: polyribocytidilic acid); PRR - receptory rozpoznające wzorce (pattern recognition receptors); RBL-2H3 - szczurze komórki tuczne linii hodowlanej (rat peripheral blood basophilic leukemia-2H3 cells); RIG-I - receptor RIG-I (retinoic acid-inducible gene I); RLR - receptory RIG-I-podobne (retinoic acid-inducible gene I); RSV - respiratory syncytial virus; RV14 - rinowirus (rhinovirus); SARS - zespół ostrej niewydolności oddechowej (severe acute respiratory syndrome); SCF - czynnik komórek macierzystych (stem cell factor); TGF - transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor); TLR - receptory Toll-podobne (Toll-like receptors); TNF - czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor); VCAM - cząsteczka adhezji komórkowej naczyń (vascular cell adhesion molecule).
Wprowadzenie
W historii ludzkości infekcje wirusowe niejedno­krotnie osiągały skalę epidemii, a nawet pandemii. W XVIII-wiecznej Europie epidemia ospy prawdziwej doprowadziła do śmierci, jak się szacuje, kilkudziesięciu milionów osób. Prawdopodobnie jeszcze bardziej brzemien­na w skutkach była pandemia grypy wywołana przez wirus A/H1N1 w latach 1918-1919, określona mianem „hiszpan­ki". Dopiero wprowadzenie w XX wieku powszechnych szczepień ochronnych radykalnie zmniejszyło nie tylko za­padalność na wiele chorób wirusowych, ale przede wszyst­kim śmiertelność. W dalszym ciągu jednak choroby wywo­łane przez wirusy są powszechne, a wiele z nich, w tym np. zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), wirusowe zapalenia wątroby wywołane przez HBV i HCV, gorącz­ka krwotoczna Ebola, zespół ostrej ciężkiej niewydolno­ści oddechowej (SARS), choroba denga, stanowią bardzo poważny problem kliniczny i często są bezpośrednim za­grożeniem życia chorego. Należy przy tym podkreślić, że postęp w leczeniu farmakologicznym chorób wirusowych, w porównaniu z możliwością terapii zakażeń bakteryjnych, jest ciągle niewielki. Wydaje się więc, że szczegółowe po­znanie mechanizmów obronnych gospodarza rozwijanych w trakcie infekcji wirusowej może mieć podstawowe zna­czenie dla wprowadzenia nowych, bardziej skutecznych te­rapii ukierunkowanych na modyfikowanie i modulowanie przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej.
Mechanizmy obronne skierowane przeciwko wirusom to bariery anatomiczne i fizjologiczne, uruchamiane bardzo szybko w odpowiedzi na infekcję mechanizmy odporności wrodzonej oraz mechanizmy odporności nabytej rozwijane wolniej. Należy przy tym podkreślić, iż rozwój odpowiedzi nabytej w znacznym stopniu jest indukowany mechanizma­mi odporności wrodzonej. Głównym etapem niezbędnym do zapoczątkowania rozwoju odporności wrodzonej jest rozpo­znanie wnikającego do organizmu/komórki wirusa. Wirusy, podobnie jak i inne patogeny, identyfikowane są poprzez charakterystyczne molekularne wzorce związane z patoge­nami (PAMP) rozpoznawane przez receptory rozpoznające wzorce (PRR). Najlepiej poznaną rodziną cząsteczek PRR biorącą udział w rozpoznawaniu wirusów są niektóre recep­tory Toll-podobne (TLR), w tym TLR3 wiążący podwójną nić RNA (dsRNA), cząsteczki TLR7 i TLR8 rozpoznające pojedynczą nić RNA (ssRNA) oraz cząsteczki TLR9, dla których ligandem są niemetylowane sekwencje CpG DNA. Cząsteczki TLR rozpoznają ligandy w obrębie endosomów [85,86]. Niektóre dane wskazują, że w rozpoznawaniu wi­rusów mogą również brać udział cząsteczki TLR2 i TLR4 umiejscowione w błonie komórkowej i odpowiedzialne głównie za wiązanie ligandów pochodzenia bakteryjnego. TLR2 rozpoznaje białka kapsydu [2,5,20,51,62,69], sygna­łem dla TLR4 mogą być natomiast glikoproteiny osłonki wi­rusa [11,52]. Ważną grupą receptorów rozpoznających czyn­niki pochodzenia wirusowego są receptory RIG-I-podobne (RLR), obecne w cytosolu, do których zalicza się receptor RIG-I rozpoznający krótkie fragmenty dsRNA i ssRNA za­wierające 5'trifosforan oraz receptor MDA5 rozpoznający długie fragmenty dsRNA obecne w cytoplazmie [32,85,86]. Wiele danych wskazuje, że duże znaczenie w rozpozna­waniu zakażeń wirusowych ma także występujący w cy­toplazmie receptor DAI, dla którego ligandem jest DNA [32,86]. Wreszcie istotną rolę w aktywacji szlaków sygna­łowych w odpowiedzi na infekcję wirusową odgrywają nie­które białka z rodziny receptorów NOD-podobnych (NLR), w tym szczególnie białka z podrodzin NLRP i NAIP, które biorą udział w tworzeniu kompleksu aktywującego kaspa­zę 1 w obrębie inflamasomów [32,57,86,97].
Aktywacja komórek odporności wrodzonej, po rozpoznaniu wirusa przez cząsteczki PRR, prowadzi w efekcie do syntezy wielu czynników humoralnych, w tym interferonów (IFN), cytokin i chemokin. Najważniejszymi z nich są IFN typu I, które na wielu etapach regulują rozwój odpowiedzi immu­nologicznej w odpowiedzi na infekcję wirusową [43,82]. W rozwoju odpowiedzi przeciwwirusowej istotne znacze­nie mają także IFN typu II i typu III [21,43]. Aktywacja ko­mórek na skutek interakcji PRR-wirusowe PAMP prowadzi również do syntezy i wydzielania wielu cytokin prozapal­nych, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF), inter­leukiny 6 (IL-6), IL-12 i wielu chemokin oraz do syntezy w inflamasomach IL-1β, IL-18 i IL-33 [4,43,82,86]. Te czyn­niki humoralne aktywują zarówno komórki biorące udział w mechanizmach odporności wrodzonej, jak i komórki istot­ne w procesach odpowiedzi nabytej, indukują rozwój zapa­lenia i w różnorodny sposób regulują przebieg odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko wirusom. W me­chanizmach odporności przeciwwirusowej istotną rolę od­grywają plazmacytoidalne komórki dendrytyczne, stanowią­ce w pierwszym etapie zakażenia główne źródło IFN typu I, makrofagi, komórki NK, limfocyty T CD8+, limfocyty Th i limfocyty B. Coraz więcej danych wskazuje, że w mecha­nizmach obronnych skierowanych przeciwko wirusom biorą także udział komórki tuczne (mastocyty). Niektóre informa­cje sugerują, że mastocyty współuczestniczą również w pa­togenezie chorób wywołanych przez wirusy.
Wiele przesłanek może sugerować, iż mastocyty współ­uczestniczą w mechanizmach obronnych skierowanych przeciwko wirusom i/lub biorą udział w patomechani­zmie chorób wirusowych. Komórki tuczne są bardzo licz­ne w tkance łącznej, a zwłaszcza w skórze oraz błonach śluzowych przewodu pokarmowego, dróg moczowo-płcio­wych oraz dróg oddechowych, gdzie umiejscowiają się tuż pod nabłonkiem w bezpośredniej bliskości naczyń krwiono­śnych [44,58]. Takie umiejscowienie, praktycznie w miej­scach stanowiących wrota zakażenia, umożliwia im łatwy i szybki kontakt ze środowiskiem zewnętrznym i z wnika­jącymi patogenami. Dzięki tej lokalizacji mastocyty bar­dzo szybko rozpoznają bakterie i, wspólnie z innymi po­pulacjami komórek stanowiącymi pierwszą linię obrony w infekcjach bakteryjnych, zwalczają je za pośrednictwem mechanizmów obrony wrodzonej [1,9,56]. Można zakła­dać, że znajdujące się we wrotach zakażenia komórki tucz­ne mogą również szybko rozpoznawać wnikające wirusy.
Komórki tuczne w infekcjach wirusowych
Istotną przesłanką wskazującą na potencjalną rolę ma­stocytów w infekcjach wirusowych jest obecność błono­wych i wewnątrzcytoplazmatycznych receptorów rozpo­znających cząsteczki PAMP pochodzenia wirusowego. Obecność transkryptu TLR3 wykazano zarówno w ma­stocytach linii hodowlanych [49,65,94], jak i w komór­kach dojrzałych [50,54]. Opisano również ekspresję białka TLR3 w cytoplazmie [65,94] i, co ciekawe, także w bło­nie komórek tucznych [65]. Wielu autorów udowodniło, że w cytoplazmie mastocytów jest obecne mRNA cząsteczki TLR7, i to zarówno w komórkach niedojrzałych, jak i doj­rzałych [49,50,54,94]; opisano również ekspresję biał­ka TLR7 [49,94]. Niewiele jest informacji wskazujących na ekspresję TLR8 w mastocytach. Jedynie Kulka i wsp. [49] opisali obecność mRNA TLR8 w niedojrzałych my­sich komórkach tucznych wywodzących się ze szpiku kost­nego (BMMC). Dobrze natomiast jest udokumentowana ekspresja TLR9, i to zarówno na poziomie transkryptu [40,49,50,54,94,95], jak i na poziomie białka [49,95,96]. Biorąc pod uwagę, że wiele danych wskazuje, iż także bło­nowe cząsteczki TLR2 i TLR4 uczestniczą w rozpoznawa­niu PAMP pochodzenia wirusowego należy podkreślić, że mastocyty wykazują wysoki poziom ekspresji obu typów cząsteczek [24,41,48,49,54,55,61,89,95,96]. Niedawno St. John i wsp. [75] jednoznacznie udokumentowali, że ma­stocyty cechują się również ekspresją cząsteczek z grupy receptorów RLR, to jest MDA5 i RIG-I. Nakamura i wsp. [64] wskazali ponadto, że komórki tuczne wykazują eks­presję związanych z inflamasomami kaspazy 1, białka ada­ptorowego ASC oraz białka NLRP3.
Kolejną, niezwykle istotną wskazówką pozwalającą przy­puszczać, że mastocyty biorą udział w obronie przeciw­wirusowej jest panel wytwarzanych przez te komórki me­diatorów, cytokin i chemokin [19,38,44,58]. Wśród nich znajdują się bardzo liczne mediatory promujące rozwój za­palenia, ale także modulujące przebieg procesów immuno­logicznych i wpływające na funkcjonowanie wielu komórek, w tym komórek dendrytycznych, komórek NK, limfocytów T CD8+, limfocytów B i limfocytów Th [26,27,59,70,87]. Należy z naciskiem podkreślić, że komórki tuczne wydzie­lają, w grupie mediatorów preformowanych lub syntetyzo­wanych de novo, TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18 i IL-33, wiele chemokin oraz IFN typu I i typu II.
Podstawą dającą asumpt do rozważań nad rolą mastocytów, pozytywną lub negatywną, w infekcjach wirusowych są do­datkowo obserwacje kliniczne. Od wielu lat dokumentowa­no, że zakażenie wirusowe powoduje zaostrzenie przebiegu chorób alergicznych, w tym szczególnie astmy oskrzelo­wej [12,13,22,36,47,63,72,83], a więc schorzeń, w których kluczową rolę odgrywają komórki tuczne. Ciekawe obser­wacje przedstawili Everard i wsp. [23]. Wskazali bowiem, że u niemowląt z ostrym zapaleniem oskrzelików wywoła­nych infekcją RSV w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzy­kowatych stwierdza się wysoki poziom tryptazy, swoistego mediatora pochodzącego z mastocytów. U pacjentów z go­rączką krwotoczną denga zaobserwowano duże stężenie histaminy w moczu [88], a u chorych z infekcją RSV wy­soki poziom tego mediatora w wydzielinie nosowo-gardło­wej [92]. Franceschini i wsp. [25] stwierdzili natomiast, że w bioptatach wątroby uzyskanych od chorych z HCV obserwuje się zwiększoną liczebność komórek tucznych.
Także obserwacje uzyskane w badaniach prowadzonych na zwierzętach wydają się wskazywać na rolę mastocytów w patogenezie niektórych chorób wywoływanych przez wi­rusy. U szczurów inokulowanych wirusem paragrypy typu I (wirus Sendai) wykazano znamienne zwiększenie liczeb­ności komórek tucznych w tkance płucnej; wzrost liczebno­ści tych komórek w oskrzelikach obserwowano począwszy od 30 dnia od infekcji, a gęstość komórek tucznych w tkan­ce była 3 razy wyższa niż u szczurów kontrolnych. W 90 dniu od infekcji liczebność mastocytów w tkance płucnej była ponad 100-krotnie wyższa niż u szczurów kontrol­nych [14,15,73,74]. U cieląt z zespołem ostrej niewydol­ności oddechowej wywołanej infekcją wirusem RSV bydła (BRSV) stwierdzono wysoki poziom tryptazy w surowi­cy, a w płucach padłych zwierząt znamiennie obniżoną li­czebność komórek barwiących się metachromatycznie co, zdaniem autorów, wskazuje na wcześniejszą degranulację mastocytów [42]. Wykazano także, że infekcja kurcząt wi­rusem Newcastle prowadzi do bardzo szybkiego, już po 24 godzinach, znaczącego zwiększenia liczebności ko­mórek tucznych w jelicie cienkim w miejscach, w których obserwowano najwyższy poziom antygenów tego wirusa. Podwyższona liczebność mastocytów korelowała z pod­wyższonym poziomem tryptazy w tkankach [77]. Wang i wsp. [91] stwierdzili, że do szybkiego (1-3 dni po infek­cji) zwiększenia liczebności komórek tucznych w wątrobie, śledzionie, grasicy, nerkach i żołądku, dochodzi również po infekcji kurcząt wirusem wywołującym zapalenie kalet­ki Fabrycjusza (IBDV). Dużą gęstość mastocytów w tkan­kach obserwowano w miejscach występowania antygenów IBDV. W badaniach prowadzonych na tym samym modelu doświadczalnym zaobserwowano, że infekcja kurcząt IBDV skutkuje zwiększeniem populacji komórek tucznych w to­rebce Fabrycjusza, z jednoczesnym podwyższeniem stężeń tryptazy i histaminy w tkance, przy czym podanie ketotife­nu, stabilizatora błony komórkowej mastocytów, powoduje znaczne obniżenie ocenianych parametrów [90]. Do oceny ewentualnej roli komórek tucznych w infekcjach wiruso­wych wykorzystano także genetycznie modyfikowane szcze­py myszy pozbawione komórek tucznych (szczep W/Wv). Higuchi i wsp. [35] wykazali, że myszy szczepu W/Wv wy­kazują wyższą przeżywalność oraz mniejszy stopień zmian histopatologicznych w mięśniu sercowym, w porównaniu z myszami dzikimi, w odpowiedzi na infekcję wirusem zapalenia mózgu i mięśnia sercowego (EMCV). Badania Mokhtariana i Griffina [60] udokumentowały natomiast, iż stopień nasilenia zapalenia ośrodkowego układu nerwo­wego indukowanego infekcją wirusem Sindbis był niższy u myszy szczepu W/Wv niż u myszy dzikich.
Komórki tuczne jako komórki docelowe dla wirusów
Niewiele jest informacji na temat bezpośredniego wnikania wirusów do mastocytów i ich replikacji w tych komórkach. King i wsp. [45,46] przekonywająco udokumentowali, że niedojrzałe komórki tuczne linii KU812 oraz, choć w mniej­szym stopniu, komórki mastocytoma P815 są podatne na infekcję wirusem dengi w obecności surowicy odporno­ściowej zawierającej swoiste przeciwciała dla tego patoge­nu. Wykazano również, że wirus dengi może replikować w komórkach KU812. Ta sama grupa badaczy wykazała, że wirus dengi może infekować również ludzkie komórki tuczne linii HMC-1 i ludzkie komórki tuczne hodowane z krwi pępowinowej (CBMC) w obecności swoistych dla wirusa przeciwciał [6,8]. Przy zastosowaniu techniki cyto­metrii przepływowej na modelu komórek linii KU812 in­fekowanych wirusem dengi w obecności swoistych prze­ciwciał stwierdzono, że najwyższy poziom białek E i NS1 tego wirusa w komórkach występuje po 24 godzinach [8]. Obserwacje te wydają się niezwykle ciekawe, bowiem, jak wskazują autorzy, swoiste przeciwciała dla wirusa dengi, które z założenia powinny blokować infekcję, de facto po­średniczą w mechanizmie wnikania patogenu do komórek zawierających receptory dla fragmentu Fc immunoglobulin (FcR). Wykazano także, że w wiązaniu kompleksu wirus dengi-swoiste przeciwciało do komórek KU812 i CBMC uczestniczy receptor FcγRIIA, natomiast receptor FcεRI nie odgrywa w tym procesie żadnej roli [8].
King i wsp. [45] wykazali ponadto, iż komórki linii KU812 i HMC-1 mogą być infekowane przez adenowirusy (typu 37), nie badano jednak mechanizmów wnikania tych wi­rusów do komórek. Ciekawe są doniesienia o infekcji dojrzałych mastocytów izolowanych ze skóry człowieka hantawirusami, zarówno szczepem patogennym Hantaan 76-118 (HTNV), jak i szczepem niepatogennym Prospect Hill (PHV) [33]. Autorzy sugerują przy tym, że w proce­sie wnikania hantawirusów do komórek tucznych mogą pośredniczyć integryny-β1 i integryny-β3, podobnie jak w przypadku infekcji tym wirusem innych populacji ko­mórkowych [28]. Na modelu komórek BMMC wykazano, że również cytomegalowirusy (CMV) mogą wnikać do ma­stocytów i w nich replikować [31], a reowirusy infekują ko­mórki CBMC [10]. King i wsp. [45,46] wskazali natomiast, że komórki linii KU812 nie są podatne na infekcję wiru­sem RSV, nawet w obecności swoistej surowicy odporno­ściowej. Także Shirato i Taguchi [71] wskazali, że komór­ki linii HMC-1 nie są podatne na infekcję wirusem RSV.
Niezwykle ciekawe i intrygujące są dane dotyczące infek­cji mastocytów przez wirus zespołu nabytego braku odpor­ności (HIV-1). W roku 2001 została opublikowana praca Li i wsp. [53], w której wykazano, że prekursory komórek tucznych izolowane z krwi obwodowej człowieka, charakte­ryzujące się między innymi ekspresją cząsteczki CD4 oraz receptorów dla chemokin CCR3, CCR5 i CXCR4, są po­datne na infekcję wirusem HIV-1 (szczepem M-tropowym) w warunkach in vitro. Co więcej, autorzy stwierdzili, że we krwi pacjentów z AIDS można wykryć komórki tryp­tazododatnie wykazujące ekspresję wirusowego białka p24. Obserwacje te zostały następnie potwierdzone przez Bannerta i wsp. [3], którzy udokumentowali podatność progenitorowych komórek CBMC na infekcję szczepem M-tropowym, ale nie T-tropowym, wirusa HIV-1 i wska­zali, iż komórki te cechują się ekspresją cząsteczek CCR3, CCR5, CXCR4 i, chociaż w mniejszym stopniu, CD4. Wykazali również, iż blokowanie CCR5 swoistymi prze­ciwciałami powoduje znaczące hamowanie wnikania wiru­sa do badanych komórek. Ponadto autorzy jednoznacznie udokumentowali, poprzez ocenę ekspresji białka p24, że w komórkach CBMC dochodzi do replikacji wirusa HIV-1. Interesujące wydają się również dane, że replikacja wiru­sa HIV-1 w komórkach progenitorowych mastocytów jest w znacznym stopniu hamowana przez IL-16, cytokinę wią­żącą się z cząsteczką CD4 [68]. Taub i wsp. [84] w dosko­nale zaplanowanych doświadczeniach udokumentowali, iż komórki HMC-1, wykazujące wysoką ekspresję cząsteczek CXCR4, ale nie CCR5, i niską cząsteczek CD4, są podat­ne na infekcję szczepem X4 wirusa HIV-1, zaś mastocy­ty izolowane z wątroby płodowej, cechujące się znaczącą ekspresją zarówno CXCR4 jak i CCR5, ale niską cząste­czek CD4, mogą być infekowane zarówno szczepem X4 jak i R5. Infekcja komórek HMC-1 była częściowo bloko­wana przez przeciwciała anty-CXCR4 lub anty-CD4 i cał­kowicie blokowana przy jednoczesnym zastosowaniu obu swoistych przeciwciał. Po preinkubacji komórek HMC-1 z cytokinami stymulującymi ekspresję CCR5, to jest TNF i transformującym czynnikiem wzrostu (TGF)-β1, docho­dziło do infekcji komórek szczepem R5, a infekcja była blokowana przez ligandy tego receptora. Wyniki powyż­szych badań jednoznacznie wskazują, że szczep X4 wirusa HIV-1 wnika do komórek tucznych wiążąc się z cząstecz­kami CD4 i CXCR4. Co więcej, dojrzałe mastocyty, nie­wykazujące ekspresji cząsteczek CCR5, CXCR4 i CD4, są oporne na infekcję wirusem HIV-1 [78].
Bannert i wsp. [3] sugerują, iż dojrzałe komórki tuczne rezydujące w tkankach mogą stanowić idealny rezerwu­ar w przewlekłej infekcji wirusem HIV-1. Zgodnie z ich koncepcją znajdujące się w kwiobiegu podatne na wirusa progenitorowe mastocyty zostają zainfekowane wirusem HIV-1 i ostatecznie, po przejściu z naczyń krwionośnych do tkanek, przez długi czas mogą pozostawać w tkankach w stanie infekcji latentnej. Słuszność tej hipotezy zosta­ła potwierdzona w badaniach Sundstroma i wsp. [80]. Zainfekowane wirusem HIV-1 progenitorowe komórki tuczne człowieka po 12-14 tygodniach hodowli in vitro przechodzą w latentnie zainfekowane dojrzałe mastocyty. Co więcej, stymulacja zainfekowanych dojrzałych komó­rek tucznych agonistami cząsteczek TLR2, TLR4 i TLR9 indukuje ponowną replikację wirusa. Ci sami autorzy jako pierwsi wskazali także, że dojrzałe tkankowe masto­cyty izolowane z łożyska kobiet HIV-1+ są zainfekowane tym wirusem [78]. Równie interesujące są ostatnie donie­sienia, iż u osób zarażonych wirusem HIV-1, z podwyż­szonym na skutek choroby atopowej lub pasożytniczej po­ziomem IgE, progenitorowe komórki tuczne są bardziej podatne na infekcję szczepami X4 i R5X4 tego wirusa niż szczepem R5, co jest prawdopodobnie wynikiem zwięk­szonej ekspresji cząsteczki CXCR4 indukowanej agrega­cją FceRI przez kompleksy IgE-antygen [79]. Rozważając, że także cząsteczka CCR3 może być koreceptorem wiru­sa HIV-1 [16,30,34] warto podkreślić, iż białko Tat wiru­sa HIV znacząco zwiększa błonową ekspresję tego recep­tora na mastocytach [18].
Rozważając potencjalną rolę mastocytów zarówno w pato­genezie chorób wirusowych, jak i w mechanizmach prze­ciwwirusowej odporności wrodzonej i nabytej podstawo­we wydaje się ustalenie, czy w trakcie infekcji wirusowej może dochodzić do aktywacji komórek tucznych do degra­nulacji i w konsekwencji uwalniania szerokiej gamy me­diatorów preformowanych oraz/lub syntezy i wydzielania eikozanoidów. Niezmiernie istotne jest także, czy wirusy bezpośrednio lub pośrednio indukują mastocyty do synte­zy de novo cytokin i chemokin. Nie ulega bowiem wątpli­wości, że wydzielane przez te komórki mediatory, cytoki­ny i chemokiny w różnorodny sposób wpływają na rozwój odporności wrodzonej i nabytej w odpowiedzi na infekcję wirusową, a także modulują przebieg wielu procesów pa­tologicznych [26,27,59,70,87].
Wirusy stymulują komórki tuczne do wydzielania mediatorów
Wpływ wirusów na degranulację mastocytów i uwalnianie mediatorów preformowanych był, jak dotychczas, oceniany przez niewielu badaczy. Autorem pionierskiego doniesie­nia w tym zakresie jest Sugiyama [76], który już w latach 70 ub.w. zaobserwował degranulację i uwalnianie histami­ny z komórek tucznych szczura w odpowiedzi na ich bez­pośrednią ekspozycję na wirusa Sendai. Znamienną de­granulację komórek linii RBL-2H3 oraz LAD, mierzoną stopniem uwalniania β-heksozaminidazy po 60 minutach inkubacji z wirusem dengi, zarówno żywym jak i inakty­wowanym UV, opisali St. John i wsp. [75]. Obserwacje te autorzy potwierdzili badaniami z wykorzystaniem skanin­gowego mikroskopu elektronowego. Bardzo ciekawe dane przedstawili Taub i wsp. [84]. Wykazali bowiem, że komór­ki HMC-1 i CBMC zainfekowane wirusem HIV uwalniają histaminę już po 12 godzinach od zakażenia. Co więcej, badane komórki niezainfekowane wirusem HIV uwalnia­ją histaminę w odpowiedzi na stymulację glikoproteiną gp120 oraz kompleksem gp120 ze swoistym przeciwcia­łem, a reakcja ta jest istotnie hamowana przez przeciw­ciała anty-CXCR4. W innych badaniach nie obserwowano jednak degranulacji mastocytów i uwalniania mediatorów preformowanych w odpowiedzi na bezpośrednie działanie wirusa. Stwierdzono, że komórki CBMC nie uwalniają β-heksozaminidazy pod wpływem wirusa dengi, żywego lub inaktywowanego, nawet w obecności swoistych prze­ciwciał [45], a komórki BMMC nie uwalniają serotoniny w odpowiedzi na wirusa RSV [17]. Komórki linii HMC-1 nie uwalniają tryptazy i b-heksozaminidazy pod wpływem wirusa RSV [71], a infekcja komórek HMC-1 i KU812 ry­nowirusem RV14 nie powoduje ich degranulacji, mierzo­nej stopniem uwalniania histaminy [37]. Niezwykle intry­gująca wydaje się przy tym obserwacja, iż 24 godziny po infekcji wirusem RV14 komórki HMC-1 i KU812 uwal­niają znacząco więcej histaminy w odpowiedzi na stymu­lację pod wpływem anty-IgE w porównaniu z poziomem uwalniania histaminy z komórek niezainfekowanych. Co więcej, zablokowanie swoistymi przeciwciałami cząsteczek adhezji międzykomórkowej (ICAM)-1 znacząco zmniejsza uwalnianie tego mediatora z komórek zainfekowanych wi­rusem RV14 stymulowanych anty-IgE [37].
Nieliczne dane wskazują, że w trakcie infekcji wiruso­wej degranulacja mastocytów może zależeć od obecno­ści swoistych przeciwciał przeciwwirusowych. Ida i wsp. [39] stwierdzili, że komórki RBL-2H3 uwalniają histami­nę poprzez interakcję wirusa opryszczki i swoistych prze­ciwciał IgE, natomiast Dakhama i wsp. [17] obserwowali uwalnianie serotoniny z komórek BMMC uczulonych su­rowicą zawierającą przeciwciała IgE swoiste dla wirusa RSV i stymulowanych tym wirusem. Uwalnianie histami­ny z komórek tucznych izolowanych z płuc pod wpływem glikoproteiny gp120 wirusa HIV jest wynikiem wiązania się gp120 z domeną VH3 IgE [66].
Ciekawe są obserwacje, że w trakcie infekcji wirusowej może dochodzić do pośredniej aktywacji mastocytów do degranulacji. Shirato i Taguchi [71] w przekonywający sposób wykazali, że komórki HMC-1 są aktywowane do uwalniania mediatorów preformowanych przez zainfeko­wane wirusem RSV komórki nabłonkowe dróg oddecho­wych, przy czym niezbędny jest bezpośredni kontakt obu populacji komórek. Udokumentowano także, iż komórki tuczne izolowane z serca lub płuc człowieka są aktywowa­ne do uwalniania histaminy i/lub tryptazy pod wpływem białka Fv, białka syntetyzowanego w wątrobie w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby. Autorzy udokumentowali przy tym, że białko Fv wiąże się z domeną VH3 IgE [29,67].
Obecnie brak jest danych dotyczących bezpośredniego wpływu wirusów na syntezę i wydzielanie przez komór­ki tuczne eikozanoidów. Jedynie Genovese i wsp. [29] zanotowali syntezę prostaglandyny (PG)D2 i leukotrie­nu (LT)C4 przez mastocyty izolowane z serca człowie­ka w odpowiedzi na aktywację białkiem Fv. Wykazano natomiast, że niektóre wirusy stymulują wytwarzanie de novo cytokin i chemokin przez mastocyty. Wydaje się do­brze udokumentowane, że w odpowiedzi na wniknięcie wirusa dengi komórki tuczne syntetyzują wiele cytokin i chemokin. Opisano syntezę IL-1b i IL-6, ale nie czynni­ka stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makro­fagów (GM-CSF), przez komórki KU812, a także chemo­kin CCL3, CCL4 i CCL5, ale nie CXCL5 i CXCL8, przez komórki linii HMC-1 i KU812 oraz CCL5 przez komórki CBMC [8,45,46]. Najwyższy poziom syntezy IL-1β i IL-6 oraz chemokin CCL3 i CCL4 obserwowano po 72 godzi­nach od infekcji; wysoki poziom syntezy CCL5 stwierdzo­no już 24 godziny od infekcji. Zainfekowane wirusem den­gi komórki CBMC i HMC-1 wytwarzają także TNF [6]. Równie ciekawe są badania St. Johna i wsp. [75], którzy zaobserwowali, że infekcja komórek RBL wirusem dengi prowadzi do znaczącego zwiększenia ekspresji TNF, i to już po 1 godzinie, oraz IL-6 i IFN-α, a także chemokin CCL5, CXCL12 i CX3CL1. Co więcej, autorzy w przeko­nywający sposób udokumentowali, iż do zwiększenia eks­presji CXCL12 i IFN-α w zainfekowanych wirusem den­gi komórkach RBL dochodzi po rozpoznaniu wirusowego RNA poprzez cząsteczki RIG-I i MDA5, a nie przez re­ceptor TLR3, zaś do podwyższonej syntezy TNF docho­dzi w wyniku detekcji wirusowego RNA przez cząstecz­ki zarówno RIG-I i MDA5, jak i TLR3.
Hosoda i wsp. [37] stwierdzili, że infekcja komórek linii HMC-1 rynowirusem RV14 nie indukuje syntezy IL-1β, IL-3, IL-5, TNF, GM-CSF, IFN-γ i CXCL8, a po infek­cji komórek KU812 nie obserwowano wytwarzania IL-4 i CCL11 i jedynie niewielką syntezę IL-6. Autorzy stwier­dzili przy tym, że zainfekowane wirusem RV14 komórki HMC-1 wydzielają znacząco więcej CXCL8 i GM-CSF, a komórki KU812 istotnie więcej IL-4 i IL-6, w odpowie­dzi na stymulację pod wpływem estru forbolu (PMA) z jo­noforem wapniowym A23187 lub anty-IgE. Indukcję trans­kryptów IFN-β i CCL5 i/lub genów stymulowanych przez IFN - MxA i ISG15 zaobserwowano w komórkach tucznych izolowanych ze skóry człowieka zainfekowanych in vitro hantawirusami; ekspresję mRNA dla CCL5 i IFN-β obser­wowano po 24 godzinach, a MxA i ISG15 po 48 godzinach od infekcji [33]. Burke i wsp. [10] wykazali, że komórki CBMC zainfekowane reowirusem generują znaczące ilo­ści chemokiny CXCL8 natomiast Kulka i wsp. [49] zano­towali syntezę IFN-α przez komórki tuczne wyprowadzone z komórek progenitorowych CD34+ (HCMC). IFN-α jest syntetyzowany także przez komórki HCMC w odpowie­dzi na stymulację wirusem grypy PR8 oraz wirusem RSV [49]. Wirus RSV, podobnie jak adenowirusy, nie aktywu­ją natomiast komórek KU812 i HMC-1 do syntezy chemo­kin CCL5, CCL3 i CCL4 [45]. Wykazano także, że infek­cja komórek BMMC przez wirusa Newcastle aktywuje te komórki do syntezy znaczących ilości CCL3 i CCL5 [65].
Synteza i uwalnianie mediatorów pod wpływem syntetycznych ligandów cząsteczek TLR3, TLR7/8 i TLR9
W ostatnich latach do oceny wydzielania mediatorów przez mastocyty stosowano syntetyczne analogi genomów wi­rusowych, to jest kwas poliryboinozylowo: polirybocyty­dylowego (poly(I: C)) będący analogiem dsRNA i ligan­dem cząsteczki TLR3, syntetyczny związek imidazolowy R848 będący ligandem cząsteczek TLR7/8 oraz oligonu­kleotydy DNA zawierające sekwencję CpG (CpG ODN) wiążące się do cząsteczki TLR9. Bez wątpienia badania z użyciem tych syntetycznych ligandów dostarczyły wie­lu cennych informacji w zakresie aktywacji mastocytów przez czynniki pochodzenia wirusowego. Zdecydowana większość prac dotyczyła jednak jedynie wpływu akty­wacji cząsteczek TLR3, TLR7/8 lub TLR9 na syntezę de novo i wydzielanie cytokin i chemokin.
Szerokie badania przeprowadzili Burke i wsp. [10] na ko­mórkach BMMC. Autorzy wykazali, że aktywowane po­ly(I: C) komórki po 24 godzinach syntetyzują i wydzielają CCL2, CCL4, CXCL2, CXCL8 i CXCL10, ale nie syntety­zują CCL5, CXCL9, CXCL11 oraz cytokin IFN-α i IL-6. Kulka i wsp. [49] udokumentowali, że komórki HMC-1, LAD i HCMC w odpowiedzi na 30-minutową stymulację dsRNA wykazują ekspresję transkryptów IFN-α i IFN-β, a komórki HCMC wydzielają IFN-α po 8 godzinach od ak­tywacji. W tych samych badaniach wykazano, iż poly(I: C) nie indukuje wytwarzania TNF, IL-1β, IL-5 i GM-CSF przez komórki HCMC, ale co niezwykle intrygujące, zwiększa syntezę tych cytokin w odpowiedzi na stymu­lację IgE-zależną. Udokumentowano także, iż stymulacja komórek BMMC poly(I: C) prowadzi do ekspresji trans­kryptów IFN-β, ISG15, CCL5 i CXCL10 oraz do syntezy i wydzielania CCL3 i CCL5, ale nie IL-6, IL-13 i chemo­kiny CCL2 [65]. Z kolei Matsushima i wsp. [54] wskaza­li, że mastocyty izolowane ze skóry płodów mysich synte­tyzują cytokiny TNF i IL-6, ale nie IL-13, oraz chemokiny CCL3, CCL4 i CCL5 po stymulacji poly(I: C). Komórki CBMC nie syntetyzują CCL3 w odpowiedzi na poly(I: C), ale w obecności IFN-γ obserwuje się wytwarzanie tej cy­tokiny [81]. Podobnie wydzielanie IL-6 i IL-13 z komórek P815 pod wpływem poly(I: C) jest zwiększone w obecno­ści GM-CSF [94]. Dane wydają się wskazywać, że akty­wacja mastocytów pod wpływem poly(I: C) nie stymulu­je degranulacji i uwalniania mediatorów preformowanych [49,54,65] i nie wpływa na stopień degranulacji w reak­cji z anty-IgE [49]. Jedynie Kulka i wsp. [49] wykazali, że syntetyczny ligand TLR3 indukuje nieznaczną syntezę LT cysteinowych (cysLT), ale istotnie podwyższa syntezę tych mediatorów przez komórki HCMC w odpowiedzi na stymulację antygenem. Burke i wsp. [10] nie obserwowa­li syntezy LTC4 przez komórki CBMC w odpowiedzi na stymulację przez poly(I: C).
Nieliczne prace dokumentują syntezę cytokin przez masto­cyty pod wpływem stymulacji poprzez cząsteczki TLR7/8 lub TLR9. Komórki tuczne izolowane ze skóry płodów, ale nie komórki BMMC, wydzielają TNF i IL-6, ale nie IL-13, oraz chemokiny CCL3, CCL4 i CCL5 w odpowiedzi na ligandy zarówno TLR7/8, jak TLR9. W tych samych wa­runkach R848 i CpG ODN nie indukują degranulacji, mie­rzonej stopniem uwalniania β-heksozaminidazy, tych komó­rek [54,98]. Syntetyczny ligand TLR7/8 aktywuje komórki P815 do syntezy IL-6 i IL-13, przy czym synteza tych cy­tokin jest zwiększana przez GM-CSF [94]. Także ligand TLR9 stymuluje wytwarzanie IL-6, ale nie IL-4 i IL-5, przez komórki BMMC [40,93]. Kulka i wsp. [49] wyka­zali, że CpG ODN indukuje wydzielanie TNF, IL-1β oraz syntezę cysLT z komórek HCMC i LAD.
Wpływ stymulacji cząsteczek TLR3, TLR7/8 I TLR9 na aktywność mastocytów
W nielicznych pracach wykazano, że stymulacja komó­rek tucznych syntetycznymi ligandami TLR3, TLR7/8 lub TLR9 może wpływać również na inne, poza syntezą i wydzielaniem mediatorów, aktywności komó­rek. Szczególnie intrygujące wydają się obserwacje Kulki i Metcalfe [50]. Autorzy jednoznacznie udokumentowali, że poly(I: C) oraz CpG ODN, w sposób zależny od dawki, hamują adhezję komórek LAD do białek macierzy poza­komórkowej (ECM) fibronektyny i witronektyny. Co wię­cej, poly(I: C) hamuje adhezję mastocytów nawet we wcze­snym etapie procesu i istotnie zmniejsza adhezję komórek LAD do fibronektyny i witronektyny stymulowaną czyn­nikiem komórek macierzystych (SCF) lub poprzez FceRI. Autorzy udokumentowali ponadto, że wzmagana przez fi­bronektynę degranulacja komórek LAD pod wpływem re­akcji IgE-zależnej jest obniżana w obecności poly(I: C).
Aktywacja cząsteczki TLR3 może również wpływać na fenotyp mastocytów. Ciekawe badania przeprowadzili Orinska i wsp. [65]. Autorzy zaobserwowali, że stymulacja tego receptora istotnie wpływa na morfologię dojrzałych komórek tucznych. Mastocyty jamy otrzewnej myszy pod wpływem poly(I: C) wykazują zwiększoną ekspresję czą­steczek MHC klasy II i cząsteczek CD28 i CD80, recepto­rów dla dopełniacza (CD21/35) oraz FcγRII/III. W danych warunkach jednocześnie obserwuje się obniżenie ekspresji CD117. Stymulacja komórek tucznych poly(I: C) induku­je także zwiększenie ekspresji TLR3. Interesujące wyda­ją się obserwacje, że również wirus Newcastle powoduje podwyższenie poziomu ekspresji cząsteczek CD28 i CD80 a obniżenie ekspresji CD117. Inni autorzy zaobserwowa­li, że poly(I: C) nie moduluje ekspresji FcεRI i CD117 na komórkach LAD [50]. Stwierdzono także, że poly(I: C) nie moduluje poziomu ekspresji cząsteczek CD29, CD49c i CD49d, ale modyfikuje konformację CD29 i obniża eks­presję miejsca aktywnego tej cząsteczki [50]. Chociaż, jak przedstawiono wcześniej, w miejscach infekcji wirusowej obserwuje się zwiększoną liczebność mastocytów praktycz­nie nie ma danych, iż wirusy mogą bezpośrednio lub po­średnio indukować ich chemotaksję. Jedynie Taub i wsp. [84] zaobserwowali, że komórki HMC-1 i CBMC zainfe­kowane wirusem HIV-1 wykazują znacząco zmniejszoną chemotaksję w odpowiedzi na działanie CXCL8, CXCL12 i IL-16, natomiast de Paulis i wsp. [18] wskazali, że białko Tat wirusa HIV-1 jest czynnikiem chemotaktycznym dla komórek tucznych izolowanych z płuc człowieka, a efekt ten jest indukowany poprzez receptor CCR3. Ciekawe in­formacje przedstawili Brown i wsp. [7]. Autorzy wykazali, że infekcja komórek KU812 wirusem dengi może induko­wać apoptozę tych komórek. Co ciekawe, komórki tuczne, w których stwierdzono ekspresję białka E wirusa dengi za­chowywały żywotność, natomiast komórki niewykazujące ekspresji tego białka ulegały apoptozie.
Uwagi końcowe
Wiele przesłanek wydaje się wskazywać, że komórki tuczne mogą odgrywać rolę w infekcjach wirusowych. Przesłanki te przedstawiono we wprowadzeniu do ni­niejszej pracy. Krytyczna analiza aktualnych informacji skłania jednak do konstatacji, iż obecnie nie jest jeszcze możliwe formułowanie jednoznacznych twierdzeń co do ewentualnego współudziału mastocytów we wrodzonych i nabytych mechanizmach obronnych rozwijanych w trak­cie infekcji wirusowej i/lub patomechanizmie chorób wi­rusowych. Badania nad tym zagadnieniem są jeszcze bar­dzo nieliczne, a prace prowadzono jedynie z wybranymi rodzajami wirusów lub też z wykorzystaniem syntetycz­nych ligandów, i to często w zupełnie odmiennych warun­kach doświadczalnych. Należy także podkreślić, iż więk­szość badań prowadzono z wykorzystaniem różnych linii komórkowych, z pewnością różniących się istotnie tak fe­notypowo jak i czynnościowo od komórek tucznych róż­nicujących się i dojrzewających w tkankach pod wpływem czynników mikrośrodowiska.
Obserwacje, że mastocyty mogą być komórkami docelo­wymi dla niektórych wirusów, takich jak wirus dengi, ade­nowirusy, hantawirusy, cytomegalowirusy, reowirusy oraz wirus HIV-1, a także że niektóre z nich (wirus dengi, cy­tomegalowirusy, wirus HIV-1) mogą replikować w masto­cytach wydają się dobrze udokumentowane. Nie oznacza to jednak, iż inne wirusy też są zdolne do infekowania ko­mórek tucznych. Proces wnikania wirusów do mastocytów, jak wykazały badania, może zależeć od integryn-β (han­tawirusy), przebiegać z udziałem cząsteczek CD4 i/lub receptorów dla chemokin CXCR4, CCR3, CCR5 (wirus HIV-1) lub poprzez receptory FcγR z udziałem swoistych dla wirusa przeciwciał IgG (wirus dengi). W oparciu o te dane trudno jeszcze o próbę uogólnienia.
Wyniki aktualnych badań wskazują, że w trakcie infekcji wirusowej może dochodzić do degranulacji mastocytów i, w konsekwencji, do uwalniania mediatorów preformowa­nych, z których wiele wykazuje działanie prozapalne. W nie­licznych pracach obserwowano również, iż komórki tuczne mogą być stymulowane wirusami do wytwarzania i wydzie­lania silnych mediatorów prozapalnych, to jest cysLT. Dane wydają się natomiast dobrze dokumentować, że wirusy in­dukują mastocyty do wytwarzania de novo wielu cytokin i chemokin, chociaż informacje w tym zakresie nie są do końca jednoznaczne (tab. 1). King i wsp. [46] podkreślają, że syntetyzowana przez mastocyty, w odpowiedzi na infek­cję wirusem dengi, IL-6 powoduje zwiększenie przepusz­czalności śródbłonka naczyniowego, a wydzielana w tych samych warunkach IL-1β w różnorodny sposób moduluje i aktywuje komórki endotelialne. Brown i wsp. [6] wykazali, iż inkubacja komórek śródbłonka z supernatantem z hodow­li komórek tucznych zainfekowanych wirusem dengi prowa­dzi do zwiększenia ekspresji ICAM-1 i cząsteczek adhezji komórkowej naczyń (VCAM)-1 na komórkach endotelial­nych. Można zatem sformułować tezę, że w trakcie infek­cji wirusowej mastocyty, poprzez różne mediatory, promu­ją rozwój zapalenia. Zapalenie jest ważnym mechanizmem obronnym, jednak gdy rozwija się nadmiernie może prowa­dzić do zmian patologicznych. Z naciskiem należy podkre­ślić, że w grupie wydzielanych przez mastocyty pod wpły­wem wirusów chemokin znajdują się CCL3, CCL4, CCL5 i CXCL8, które są silnymi chemoatraktantami limfocytów Tc. Chemokiny CCL5, CXCL1, CXCL8 i CXCL12 induku­ją natomiast rekrutację komórek NK. Badania Burke i wsp. [10] jednoznacznie wykazały, że uwalniana w dużej ilości z komórek tucznych pod wpływem poly(I: C) chemokina CXCL8 indukuje migrację komórek NK i T CD56+. W do­skonale zaplanowanych doświadczeniach Orinska i wsp. [65] udokumentowali natomiast, że u myszy pozbawionych komórek tucznych rekrutacja limfocytów T CD8+ w od­powiedzi na dootrzewnową iniekcję poly(I: C) jest znacz­nie zredukowana; napływ tych limfocytów jest znamiennie zwiększony w wyniku rekonstytucji populacji otrzewnowych mastocytów. Wreszcie podkreślić należy, że wielu autorów wykazało, że w odpowiedzi na infekcję wirusową masto­cyty wydzielają IFN typu I, cytokinę o podstawowym zna­czeniu w odporności przeciwwirusowej.
Tabela 1. Wpływ działania wirusów/białek wirusowych/ligandów TLR na odpowiedź komórek tucznych

Zagadnienie roli komórek tucznych w obronie przeciw­wirusowej oraz w patomechanizmie chorób wywołanych przez wirusy jest niezwykle ciekawe i intrygujące. Niestety, informacje w tym zakresie są jeszcze fragmentaryczne i dalece niewystarczające. Nie ulega więc wątpliwości, że konieczne są dalsze, bardziej systematyczne i szczegóło­we badania, aby jednoznacznie ustalić udział mastocytów w przebiegu procesów indukowanych infekcją wirusową.
PIŚMIENNICTWO
[1] Abraham S.N., St. John A.L.: Mast cell-orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol., 2010; 10: 440-452
[PubMed]  
[2] Aravalli R.N., Hu S., Rowen T.N., Palmquist J.M., Lokensgard J.R.: Cutting edge: TLR2-mediated proinflammatory cytokine and chemokine production by microglial cells in response to herpes simplex virus. J. Immunol., 2005; 175: 4189-4193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[3] Bannert N., Farzan M., Friend D.S., Ochi H., Price K.S., Sodroski J., Boyce J.A.: Human mast cell progenitors can be infected by macrophagetropic human immunodeficiency virus type 1 and retain virus with maturation in vitro. J. Virol., 2001; 75: 10808-10814
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Bauernfeind F., Ablasser A., Bartok E., Kim S., Schmid-Burgk J., Cavlar T., Hornung V.: Inflammasomes: current understanding and open questions. Cell. Mol. Life Sci., 2010; 68: 765-783
[PubMed]  
[5] Boehme K.W., Guerrero M., Compton T.: Human cytomegalovirus envelope glycoproteins B and H are necessary for TLR2 activation in permissive cells. J. Immunol., 2006; 177: 7094-7102
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Brown M.G., Hermann L.L., Issekutz A.C., Marshall J.S., Rowter D., Al-Afif A., Anderson R.: Dengue virus infection of mast cells triggers endothelial cell activation. J. Virol., 2001; 85: 1145-1150
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[7] Brown M.G., Huang Y.Y., Marshall J.S., King C.A., Hoskin D.W., Anderson R.: Dramatic caspase-dependent apoptosis in antibody-enhanced dengue virus infection of human mast cells. J. Leukoc. Biol., 2009; 85: 71-80
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Brown M.G., King C.A., Sherren C., Marshall J.S., Anderson R.: A dominant role for FcγRII in antibody-enhanced dengue virus infection of human mast cells and associated CCL5 release. J. Leukoc. Biol., 2006; 80: 1242-1250
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Brzezińska-Błaszczyk E., Rdzany R.S.: The role of mast cells in innate immunity in antibacterial defense. Postępy Hig. Med. Dośw., 2005; 59: 544-553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Burke S.M., Issekutz T.B., Mohan K., Lee P.W., Shmulevitz M., Marshall J.S.: Human mast cell activation with virus-associated stimuli leads to the selective chemotaxis of natural killer cells by a CXCL8-dependent mechanism. Blood, 2008; 111: 5467-5476
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Burzyn D., Rassa J.C., Kim D., Nepomnaschy I., Ross S.R., Piazzon I.: Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by a retrovirus. J. Virol., 2004; 78: 576-584
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] Busse W.W., Gern J.E.: Viruses in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1997; 100: 147-150
[PubMed]  
[13] Busse W.W., Lemanske R.F. Jr, Gern J.E.: Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet, 2010; 376: 826-834
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Castleman W.L., Owens S.B., Brundage-Anguish L.J.: Acute and persistent alterations in pulmonary inflammatory cells and airway mast cells induced by Sendai virus infection in neonatal rats. Vet. Pathol., 1989; 26: 18-25
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[15] Castleman W.L., Sorkness R.L., Lemanske R.F. Jr, McAllister P.K.: Viral bronchiolitis during early life induces increased numbers of bronchiolar mast cells and airway hyperresponsiveness. Am. J. Pathol., 1990; 137: 821-831
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] Choe H., Farzan M., Sun Y., Sullivan N., Rollins B., Ponath P.D., Wu L., Mackay C.R., LaRosa G., Newman W., Gerard N., Gerard C., Sodroski J.: The β-chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates. Cell, 1996; 85: 1135-1148
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Dakhama A., Park J.W., Taube C., Chayama K., Balhorn A., Joetham A., Wei X.D., Fan R.H., Swasey C., Miyahara N., Kodama T., Alvarez A., Takeda K., Gelfand E.W.: The role of virus-specific immunoglobulin E in airway hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 952-959
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] de Paulis A., De Palma R., Di Gioia L., Carfora M., Prevete N., Tosi G., Accolla R.S. Marone G.: Tat protein is an HIV-1-encoded β-chemokine homolog that promotes migration and up-regulates CCR3 expression on human FcεRI+ cells. J. Immunol., 2000; 165: 7171-7179
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Dietrich N., Rohde M., Geffers R., Kröger A., Hauser H., Weiss S., Gekara N.O.: Mast cells elicit proinflammatory but not type I interferon responses upon activation of TLRs by bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; 107: 8748-8753
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[20] Dolganiuc A., Oak S., Kodys K., Golenbock D.T., Finberg R.W., Kurt-Jones E., Szabo G.: Hepatitis C core and nonstructural 3 proteins trigger toll-like receptor 2-mediated pathways and inflammatory activation. Gastroenterology, 2004; 127: 1513-1524
[PubMed]  
[21] Domagalski K., Tretyn A., Pawłowska M., Szczepanek J., Halota W.: Działanie interferonów typu III i ich rola w odpowiedziach immunologicznych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 522-533
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Dulek D.E., Peebles R.S. Jr: Viruses and asthma. Biochim. Biophys. Acta, 2011; 11: 1080-1090
[PubMed]  
[23] Everard M.L., Fox G., Walls A.F., Quint D., Fifield R., Walters C., Swarbrick A., Milner A.D.: Tryptase and IgE concentrations in the respiratory tract of infants with acute bronchiolitis. Arch. Dis. Child., 1995; 72: 64-69
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Feng B.S., He S.H., Zheng P.Y., Wu L., Yang P.C.: Mast cells play a crucial role in Staphylococcus aureus peptidoglycan-induced diarrhea. Am. J. Pathol., 2007; 171: 537-547
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[25] Franceschini B., Russo C., Dioguardi N., Grizzi F.: Increased liver mast cell recruitment in patients with chronic C virus-related hepatitis and histologically documented steatosis. J. Viral. Hepat., 2007; 14: 549-555
[PubMed]  
[26] Galli S.J., Grimbaldeston M., Tsai M.: Immunomodulatory mast cells: negative, as well as positive, regulators of immunity. Nat. Rev. Immunol., 2008; 8: 478-486
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Galli S.J., Kalesnikoff J., Grimbaldeston M.A., Piliponsky A.M., Williams C.M., Tsai M.: Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances. Annu. Rev. Immunol., 2005; 23: 749-786
[PubMed]  
[28] Gavrilovskaya I.N., Shepley M., Shaw R., Ginsberg M.H., Mackow E.R.: β3 integrins mediate the cellular entry of hantaviruses that cause respiratory failure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 7074-7079
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Genovese A., Borgia G., Bouvet J.P., Detoraki A., de Paulis A., Piazza M., Marone G.: Protein Fv produced during viral hepatitis is an endogenous immunoglobulin superantigen activating human heart mast cells. Int. Arch. Allergy Immunol., 2003; 132: 336-345
[PubMed]  
[30] Ghorpade A., Xia M.Q., Hyman B.T., Persidsky Y., Nukuna A., Bock P., Che M., Limoges J., Gendelman H.E., Mackay C.R.: Role of the β-chemokine receptors CCR3 and CCR5 in human immunodeficiency virus type 1 infection of monocytes and microglia. J. Virol., 1998; 72: 3351-3361
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Gibbons A.E., Price P., Robertson T.A., Papadimitriou J.M., Shellam G.R.: Replication of murine cytomegalovirus in mast cells. Arch. Virol., 1990; 115: 299-307
[PubMed]  
[32] Gieryńska M., Schollenberger A.: Molekularne rozpoznawanie zakażeń wirusowych - stymulacja odpowiedzi immunologicznej. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 299-313
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Guhl S., Franke R., Schielke A., Johne R., Krüger D.H., Babina M., Rang A.: Infection of in vivo differentiated human mast cells with hantaviruses. J. Gen. Virol., 2010; 91: 1256-1261
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[34] He J., Chen Y., Farzan M., Choe H., Ohagen A., Gartner S., Busciglio J., Yang X., Hofmann W., Newman W., Mackay C.R., Sodroski J., Gabuzda D.: CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection of microglia. Nature, 1997; 385: 645-649
[PubMed]  
[35] Higuchi H., Hara M., Yamamoto K., Miyamoto T., Kinoshita M., Yamada T., Uchiyama K., Matsumori A.: Mast cells play a critical role in the pathogenesis of viral myocarditis. Circulation, 2008; 118: 363-372
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Holt P.G., Sly P.D.: Interactions between RSV infection, asthma, and atopy: unraveling the complexities. J. Exp. Med., 2002; 196: 1271-1275
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Hosoda M., Yamaya M., Suzuki T., Yamada N., Kamanaka M., Sekizawa K., Butterfield J.H., Watanabe T., Nishimura H., Sasaki H.: Effects of rhinovirus infection on histamine and cytokine production by cell lines from human mast cells and basophils. J. Immunol., 2002; 169: 1482-1491
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Hsu C.L., Neilsen C.V., Bryce P.J.: IL-33 is produced by mast cells and regulates IgE-dependent inflammation. Plos One, 2010; 5: e11944
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Ida S., Siraganian R.P., Notkins A.L.: Cell-bound and circulating IgE antibody to herpes simplex virus. J. Gen. Virol., 1983; 64: 533-537
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[40] Ikeda R.K., Miller M., Nayar J., Walker L., Cho J.Y., McElwain K., McElwain S., Raz E., Broide D.H.: Accumulation of peribronchial mast cells in a mouse model of ovalbumin allergen induced chronic airway inflammation: modulation by immunostimulatory DNA sequences. J. Immunol., 2003; 171: 4860-4867
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[41] Inomata N., Tomita H., Ikezawa Z., Saito H.: Differential gene expression profile between cord blood progenitor-derived and adult progenitor-derived human mast cells. Immunol. Lett., 2005; 98: 265-271
[PubMed]  
[42] Jolly S., Detilleux J., Desmecht D.: Extensive mast cell degranulation in bovine respiratory syncytial virus-associated paroxystic respiratory distress syndrome. Vet. Immunol. Immunopathol., 2004; 97: 125-136
[PubMed]  
[43] Kadowaki N., Liu Y.J.: Natural type I interferon-producing cells as a link between innate and adaptive immunity. Hum. Immunol., 2002; 63: 1126-1132
[PubMed]  
[44] Kalesnikoff J., Galli S.J.: New developments in mast cell biology. Nat. Immunol., 2008; 9: 1215-1223
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] King C.A., Anderson R., Marshall J.S.: Dengue virus selectively induces human mast cell chemokine production. J. Virol., 2002; 76: 8408-8419
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] King C.A., Marshall J.S., Alshurafa H., Anderson R.: Release of vasoactive cytokines by antibody-enhanced dengue virus infection of a human mast cell/basophil line. J. Virol., 2000; 74: 7146-7150
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[47] Kloepfer K.M., Gern J.E.: Virus/allergen interactions and exacerbations of asthma. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2010; 30: 553-563
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] Kubo Y., Fukuishi N., Yoshioka M., Kawasoe Y., Iriguchi S., Imajo N., Yasui Y., Matsui N., Akagi M.: Bacterial components regulate the expression of Toll-like receptor 4 on human mast cells. Inflamm. Res., 2007; 56: 70-75
[PubMed]  
[49] Kulka M., Alexopoulou L., Flavell R.A., Metcalfe D.D.: Activation of mast cells by double-stranded RNA: evidence for activation through Toll-like receptor 3. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 114: 174-182
[PubMed]  
[50] Kulka M., Metcalfe D.D.: TLR3 activation inhibits human mast cell attachment to fibronectin and vitronectin. Mol. Immunol., 2006; 43: 1579-1586
[PubMed]  
[51] Kurt-Jones E.A., Chan M., Zhou S., Wang J., Reed G., Bronson R., Arnold M.M., Knipe D.M., Finberg R.W.: Herpes simplex virus 1 interaction with Toll-like receptor 2 contributes to lethal encephalitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 1315-1320
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[52] Kurt-Jones E.A., Popova L., Kwinn L., Haynes L.M., Jones L.P., Tripp R.A., Walsh E.E., Freeman M.W., Golenbock D.T., Anderson L.J., Finberg R.W.: Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus. Nat. Immunol., 2000; 1: 398-401
[PubMed]  
[53] Li Y., Li L., Wadley R., Reddel S.W., Qi J.C., Archis C., Collins A., Clark E., Cooley M., Kouts S., Naif H.M., Alali M., Cunningham A., Wong G.W., Stevens R.L., Krilis S.A.: Mast cells/basophils in the peripheral blood of allergic individuals who are HIV-1 susceptible due to their surface expression of CD4 and the chemokine receptors CCR3, CCR5, and CXCR4. Blood, 2001; 97: 3484-3490
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[54] Matsushima H., Yamada N., Matsue H., Shimada S.: TLR3-, TLR7-, and TLR9-mediated production of proinflammatory cytokines and chemokines from murine connective tissue type skin-derived mast cells but not from bone marrow-derived mast cells. J. Immunol., 2004; 173: 531-541
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[55] McCurdy J.D., Olynych T.J., Maher L.H., Marshall J.S.: Cutting edge: distinct Toll-like receptor 2 activators selectively induce different classes of mediator production from human mast cells. J. Immunol., 2003; 170: 1625-1629
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] McLachlan J.B., Abraham S.N.: Studies of the multifaceted mast cell response to bacteria. Curr. Opin. Microbiol., 2001; 4: 260-266
[PubMed]  
[57] Medzhitov R.: Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature, 2007; 449: 819-826
[PubMed]  
[58] Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A.: Mast cells. Physiol. Rev., 1997; 77: 1033-1079
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[59] Metz M., Grimbaldeston M.A., Nakae S., Piliponsky A.M., Tsai M., Galli S.J.: Mast cells in the promotion and limitation of chronic inflammation. Immunol. Rev., 2007; 217: 304-328
[PubMed]  
[60] Mokhtarian F., Griffin D.E.: The role of mast cells in virus-induced inflammation in the murine central nervous system. Cell. Immunol., 1984; 86: 491-500
[PubMed]  
[61] Mrabet-Dahbi S., Metz M., Dudeck A., Zuberbier T., Maurer M.: Murine mast cells secrete a unique profile of cytokines and prostaglandins in response to distinct TLR2 ligands. Exp. Dermatol., 2009; 18: 437-444
[PubMed]  
[62] Murawski M.R., Bowen G.N., Cerny A.M., Anderson L.J., Haynes L.M., Tripp R.A., Kurt-Jones E.A., Finberg R.W.: Respiratory syncytial virus activates innate immunity through Toll-like receptor 2. J. Virol., 2009; 83: 1492-1500
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Murray C.S., Simpson A., Custovic A.: Allergens, viruses, and asthma exacerbations. Proc. Am. Thorac. Soc., 2004; 1: 99-104
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[64] Nakamura Y., Kambe N., Saito M., Nishikomori R., Kim Y.G., Murakami M., Núnez G., Matsue H.: Mast cells mediate neutrophil recruitment and vascular leakage through the NLRP3 inflammasome in histamine-independent urticaria. J. Exp. Med., 2009; 206: 1037-1046
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[65] Orinska Z., Bulanova E., Budagian V., Metz M., Maurer M., Bulfone-Paus S.: TLR3-induced activation of mast cells modulates CD8+ T-cell recruitment. Blood, 2005; 106: 978-987
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[66] Patella V., Florio G., Petraroli A., Marone G.: HIV-1 gp120 induces IL-4 and IL-13 release from human FcεRI+ cells through interaction with the VH3 region of IgE. J. Immunol., 2000; 164: 589-595
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[67] Patella V., Giuliano A., Bouvet J.P., Marone G.: Endogenous superallergen protein Fv induces IL-4 secretion from human FcεRI+ cells through interaction with the VH3 region of IgE. J. Immunol., 1998; 161: 5647-5655
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Qi J.C., Stevens R.L., Wadley R., Collins A., Cooley M., Naif H.M., Nasr N., Cunningham A., Katsoulotos G., Wanigasek Y., Roufogalis B., Krilis S.A.: IL-16 regulation of human mast cells/basophils and their susceptibility to HIV-1. J. Immunol., 2002; 168: 4127-4134
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[69] Sato A., Linehan M.M., Iwasaki A.: Dual recognition of herpes simplex viruses by TLR2 and TLR9 in dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 17343-17348
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[70] Shelburne C.P., Abraham S.N.: The mast cell in innate and adaptive immunity. Adv. Exp. Med. Biol., 2011; 716: 162-185
[PubMed]  
[71] Shirato K., Taguchi F.: Mast cell degranulation is induced by A549 airway epithelial cell infected with respiratory syncytial virus. Virology, 2009; 386: 88-93
[PubMed]  
[72] Sigurs N.: Epidemiologic and clinical evidence of a respiratory syncytial virus-reactive airway disease link. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001; 163: S2-S6
[PubMed]  
[73] Sorden S.D., Castleman W.L.: Virus-induced increases in airway mast cells in brown Norway rats are associated with enhanced pulmonary viral replication and persisting lymphocytic infiltration. Exp. Lung Res., 1995; 21: 197-213
[PubMed]  
[74] Sorden S.D., Castleman W.L.: Virus-induced increases in bronchiolar mast cells in Brown Norway rats are associated with both local mast cell proliferation and increases in blood mast cell precursors. Lab. Invest., 1995; 73: 197-204
[PubMed]  
[75] St. John A.L., Rathore A.P., Yap H., Ng M.L., Metcalfe D.D., Vasudevan S.G., Abraham S.N.: Immune surveillance by mast cells during dengue infection promotes natural killer (NK) and NKT-cell recruitment and viral clearance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011; 108: 9190-9195
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[76] Sugiyama K.: Histamine release from rat mast cells induced by Sendai virus. Nature, 1977; 270: 614-615
[PubMed]  
[77] Sun Q., Wang D., She R., Li W., Liu S., Han D., Wang Y., Ding Y.: Increased mast cell density during the infection with velogenic Newcastle disease virus in chickens. Avian Pathol., 2008; 37: 579-585
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[78] Sundstrom J.B., Ellis J.E., Hair G.A., Kirshenbaum A.S., Metcalfe D.D., Yi H., Cardona A.C., Lindsay M.K., Ansari A.A.: Human tissue mast cells are an inducible reservoir of persistent HIV infection. Blood, 2007; 109: 5293-5300
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[79] Sundstrom J.B., Hair G.A., Ansari A.A., Secor W.E., Gilfillan A.M., Metcalfe D.D., Kirshenbaum A.S.: IgE-FcεRI interactions determine HIV coreceptor usage and susceptibility to infection during ontogeny of mast cells. J. Immunol., 2009; 182: 6401-6409
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Sundstrom J.B., Little D.M., Villinger F., Ellis J.E., Ansari A.A.: Signaling through Toll-like receptors triggers HIV-1 replication in latently infected mast cells. J. Immunol., 2004; 172: 4391-4401
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[81] Tachimoto H., Sato S., Yanagihara Y., Ebisawa M.: TLR3 stimulation enhanced FcεRI-mediated MIP-1α production from cultured human mast cells. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 2: S66
[82] Takeuchi O., Akira S.: Innate immunity to virus infection. Immunol. Rev., 2009; 227: 75-86
[PubMed]  
[83] Tan W.C.: Viruses in asthma exacerbations. Curr. Opin. Pulm. Med., 2005; 11: 21-26
[PubMed]  
[84] Taub D.D., Mikovits J.A., Nilsson G., Schaffer E.M., Key M.L., Petrow-Sadowski C., Ruscetti F.W.: Alterations in mast cell function and survival following in vitro infection with human immunodeficiency viruses-1 through CXCR4. Cell. Immunol., 2004; 230: 65-80
[PubMed]  
[85] Thompson A.J., Locarnini S.A.: Toll-like receptors, RIG-I-like RNA helicases and the antiviral innate immune response. Immunol. Cell Biol., 2007; 85: 435-445
[PubMed]  
[86] Thompson M.R., Kaminski J.J., Kurt-Jones E.A., Fitzgerald K.A.: Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection. Viruses, 2011; 3: 920-940
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[87] Tsai M., Grimbaldeston M., Galli S.J.: Mast cells and immunoregulation/immunomodulation. Adv. Exp. Med. Biol., 2011; 716: 186-211
[PubMed]  
[88] Tuchinda M., Dhorranintra B., Tuchinda P.: Histamine content in 24-hour urine in patients with dengue haemorrhagic fever. Southeast Asian J. Trop. Med. Publ. Health, 1977; 8: 80-83
[PubMed]  
[89] Varadaradjalou S., Féger F., Thieblemont N., Hamouda N.B., Pleau J.M., Dy M., Arock M.: Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 differentially activate human mast cells. Eur. J. Immunol., 2003; 33: 899-906
[PubMed]  
[90] Wang D., Liu Y., She R., Xu J., Liu L., Xiong J., Yang Y., Sun Q., Peng K.: Reduced mucosal injury of SPF chickens by mast cell stabilization after infection with very virulent infectious bursal disease virus. Vet. Immunol. Immunopathol., 2009; 131: 229-237
[PubMed]  
[91] Wang D., Xiong J., She R., Liu L., Zhang Y., Luo D., Li W., Hu Y., Wang Y., Zhang Q., Sun Q.: Mast cell mediated inflammatory response in chickens after infection with very virulent infectious bursal disease virus. Vet. Immunol. Immunopathol., 2008; 124: 19-28
[PubMed]  
[92] Welliver R.C., Wong D.T., Sun M., Middleton E. Jr, Vaughan R.S., Ogra P.L.: The development of respiratory syncytial virus-specific IgE and the release of histamine in nasopharyngeal secretions after infection. N. Engl. J. Med., 1981; 305: 841-846
[PubMed]  
[93] Yamamoto K., Kawamura I., Ito J., Mitsuyama M.: Modification of allergic inflammation in murine model of rhinitis by different bacterial ligands: involvement of mast cells and dendritic cells. Clin. Exp. Allergy, 2006; 36: 760-769
[PubMed]  
[94] Yang H., Wei J., Zhang H., Lin L., Zhang W., He S.: Upregulation of Toll-like receptor (TLR) expression and release of cytokines from P815 mast cells by GM-CSF. BMC Cell. Biol., 2009; 10: 37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[95] Yoshioka M., Fukuishi N., Iriguchi S., Ohsaki K., Yamanobe H., Inukai A., Kurihara D., Imajo N., Yasui Y., Matsui N., Tsujita T., Ishii A., Seya T., Takahama M., Akagi M.: Lipoteichoic acid downregulates FcεRI expression on human mast cells through Toll-like receptor 2. J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 120: 452-461
[PubMed]  
[96] Yoshioka M., Fukuishi N., Kubo Y., Yamanobe H., Ohsaki K., Kawasoe Y., Murata M., Ishizumi A., Nishii Y., Matsui N., Akagi M.: Human cathelicidin CAP18/LL-37 changes mast cell function toward innate immunity. Biol. Pharm. Bull., 2008; 31: 212-226
[PubMed]  
[97] Yu M., Levine S.J.: Toll-like receptor, RIG-I-like receptors and the NLRP3 inflammasome: key modulators of innate immune responses to double-stranded RNA viruses. Cytokine Growth Factor Rev., 2011; 22: 63-72
[PubMed]  
[98] Zhu F.G., Marshall J.S.: CpG-containing oligodeoxynucleotides induce TNF-α and IL-6 production but not degranulation from murine bone marrow-derived mast cells. J. Leukoc. Biol., 2001; 69: 253-262
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.