Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 85-88
Review
Full Text PDF  

W poszukiwaniu genu zespołu Gilles de la Tourette'a. Część 1. Różnorodność fenotypów klinicznych
Searching for Tourette's syndrome gene.Part 1. Heterogeneity of clinical phenotypes
Anna Kowalska1  , Alina T. Midro2  , Piotr Janik3  , Anna Gogol3  , Wojciech Służewski4  , Andrzej Rajewski5  
1Instytut Genetyki Człowieka PAN, Poznań
2Zakład Genetyki Medycznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
3Katedra i Klinika Neurologii, Uniwersytet Medyczny w Warszawie
4Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej, III Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego, Poznań
5Katedra i Klinika Psychiatrii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego, Poznań
Adres do korespondencji
dr hab. n.med. Anna Kowalska, Zakład Funkcji Kwasów Nukleinowych, Instytut Genetyki Człowieka PAN, ul. Strzeszyńka 32, 60-479 Poznań; e-mail: annkowal@rose.man.poznan.pl

Otrzymano:  2011.10.24
Zaakceptowano:  2012.02.03
Opublikowano:  2012.02.24

Streszczenie
Gilles de la Tourette, francuski neurolog i psychiatra, opisał w 1985 r. „chorobę tików", którą później nazwano jego imieniem jako zespół Gillesa de la Tourette'a. Zespół Gillesa de la Tourette'a (GTS) jest chorobą neurologiczną wieku rozwojowego, która charakteryzuje się występowaniem pro­stych i złożonych tików ruchowych i wokalnych połączonych z licznymi objawami neuropsychia­trycznymi. W GTS często występują współistniejące objawy zespołu obsesyjno-kompulsywnego (OCD) oraz zespołu nadruchliwości z deficytem uwagi (ADHD). Wyróżnia się kilka subtypów klinicznych GTS: prosty GTS, GTS+OCD oraz GTS+OCD+ADHD. Dodatkowe kliniczne obja­wy schorzenia obejmują m.in.: występowanie epizodów gniewu, zmiany nastroju, zaburzenia lę­kowe oraz zaburzenia procesów uczenia się i snu. Genetyka GTS jest złożona i wciąż nie w pełni poznana. Jak dotąd nie zidentyfikowano genu kandydującego do miana „genu GTS". Jednak ba­dania segregacji w rodzinach, w tym w rodzinach bliźniąt z GTS, dostarczają niepodważalnych dowodów na obecność tła genetycznego połączonego z wieloczynnikowym trybem dziedzicze­nia. Badania nad zmiennością genomu chorych z GTS są niezbędne by udoskonalić strategię far­makoterapii tego schorzenia.
Słowa kluczowe: choroba tików • dziedziczenie wieloczynnikowe • zespół nadruchliwości z deficytem uwagi (ADHD) • zespół obsesyjno-kompulsywny (OCD) • zespół Gilles de la Tourette'a


Summary
The French neuropsychiatrist Georges Gilles de la Tourette described in 1885 the "Maladie des Tics" which later was named after him, as Gilles de la Tourette syndrome (GTS). Gilles de la Tourette syndrome is a neurodevelopmental disorder characterized by simple and complex motor and vocal tics with multiple neuropsychiatric comorbidities. GTS is often concurrent with obses­sive-compulsive disorder (OCD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). There are several clinical GTS subtypes: GTS only, GTS+OCD, and GTS+OCD+ADHD. Additional cli­nical aspects of the disorder include occurrence of anger episodes, anxiety and mood disorders, and learning and sleeping disturbances. The genetics of GTS is complex and remains unclear. So far, no causative candidate genes have been identified. However, segregation studies in families and twins with GTS provide strong evidence for the existence of a genetic background associa­ted with a multifactorial mode of inheritance. Progress in studies on genome variability among patients with GTS is necessary to improve pharmacotherapeutic strategies of the disorder.
Key words: attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) • multifactorial inheritance • obsessive-compulsive disorder (OCD) • tic disorder • Tourette syndrome




Podłoże genetyczne zespołu Tourette'a
Zespół Tourette'a, oznaczony w bazie danych OMIM #137580 i określony jako Gilles de la Tourette syndrome (GTS) charakteryzuje się występowaniem licznych tików ruchowych i werbalnych połączonych z wieloma objawa­mi neurologiczno-psychiatrycznymi [4]. Nazwa zaburzenia pochodzi od nazwiska francuskiego neurologa i neuropsy­chiatry Gillesa de la Tourette'a, który pracując w szpita­lu Salpetriere w Paryżu w 1885 roku opisał u dziewięciu osób występowanie tików oraz mimowolnych wypowie­dzi koprolalicznych [4]. Początkowo sądzono, że zespół Tourette'a jest bardzo rzadki. Obecnie wiadomo, że dotyka pięć na każde 10 tysięcy osób. Powstawanie zmian klinicz­nych i behawioralnych składających się na fenotyp okre­ślany zespołem Tourette'a prawdopodobnie jest wywoły­wane poprzez różnorodne zaburzenia i stąd nie możemy jeszcze ich w pełni zdefiniować i diagnozować. Ze wzglę­du na dużą różnorodność zmian klinicznych Wolańczyk i wsp. [24] wyróżniają:
• prosty zespół Tourette'a (10-15%),
• pełnoobjawowy zespół Tourette'a z towarzyszącą kopro­lalią (niekontrolowana potrzeba wykrzykiwania nonsen­sownych i wulgarnych słów), dotykaniem wszystkiego w zasięgu ręki, kopropraksją (przymusowe wulgarne ge­sty), echolalią (automatyczne powtarzanie wypowiedzi innych z naśladowaniem w obrębie wymowy i akcen­tu), echopraksją (automatyczne powtarzanie gestów i ru­chów innych osób), palilalią (powtarzanie własnych wy­powiedzi), palipraksją (powtarzanie własnych ruchów) oraz
• zespół Tourette'a złożony ze współistniejącymi objawa­mi następujących zespołów chorobowych: ADHD (ze­spół nadruchliwości z deficytem uwagi), OCD (zespół obsesyjno-kompulsywny), samookaleczenia czy zabu­rzenia snu [11,12]. Częstość występowania wszystkich zaburzeń tikowych wokalnych i ruchowych w popula­cji ogólnej szacuje się na 1-3% [7,20]. W badaniach Wolańczyka i wsp. z 2000 r. GTS występował w pol­skiej populacji dziecięcej 0,43-3,8% [24]. Według in­nych autorów łagodna postać GTS z mniej nasilonymi tikami ruchowymi i wokalnymi, bez współistniejących zespołów chorobowych, tj.: ADHD czy OCB/OCD, spełniającymi jednak kryterium dotyczące co najmniej rocznego okresu występowania ruchów mimowolnych i wokalizacji, może dotyczyć nawet 2-10% populacji dziecięcej [6,25].
Comings zaproponował rozszerzenie fenotypu kliniczne­go GTS o typ II związany z alkoholizmem występującym u mężczyzn (male type II alcoholism) oraz typ otyłości rodzinnej występujący u kobiet (the female type of fami­lial obesity) [3]. Według autorów pierwotnym problemem w obu tych chorobach jest kompulsywny (natrętny) ape­tyt, który z czasem przyjmuje postać alkoholizmu u męż­czyzn a u kobiet niekontrolowany odruch nadmiernego spożywania pokarmu.
Prawie u 10% badanych rodowodów osób z GTS obser­wuje się uwarunkowania rodzinne, a w niektórych rodo­wodach nawet dziedziczenie autosomalnie dominujące. Występowanie uwarunkowań rodzinnych u chorych z ła­godną postacią GTS opisał po raz pierwszy Gilles de la Tourette [4]; potwierdzone później także przez innych au­torów (np.[1].) Z tego powodu podjęto próby określenia tła genetycznego tego schorzenia. Dotychczasowe wyniki badań nad podłożem genetycznym GTS wciąż pozostają niejednoznaczne. Żaden z polimorfizmów DNA rozważa­nych jako możliwy czynnik ryzyka genetycznego nie zna­lazł pełnego potwierdzenia w badaniach asocjacji genetycz­nych (case-control studies) obejmujących chorych z różnych grup etnicznych. Podobnie częstość zidentyfikowanych do­tąd nielicznych mutacji patogennych warunkujących GTS okazała się wyjątkowo mała. U przeważającej większości osób dotkniętych GST obserwuje się objawy współistnie­jących zaburzeń chorobowych, tj.: OCD czy ADHD, któ­rych rozpowszechnienie w populacji dzieci w wieku szkol­nym jest znacznie niższe i wynosi 1,1-3,3% dla OCD oraz około 5% dla ADHD [8,9]. Dane te mogą wskazywać na możliwość istnienia wspólnych lub bardzo podobnych me­chanizmów etiopatogenezy GST, OCD i ADHD z udziałem nawet tych samych defektów genetycznych (mutacji) i/lub czynników ryzyka genetycznego (polimorfizmów DNA) [14]. Jedną z propozycji wyjaśnienia dotychczasowych ob­serwacji jest możliwość wieloczynnikowego mechanizmu dziedziczenia z udziałem co najmniej kilku genów, któ­rych wpływy molekularne mogą być dodatkowo modulo­wane przez czynniki środowiskowe odpowiedzialne m.in. za powstanie modyfikacji epigenetycznych obejmujących zmiany w profilu metylacji DNA wybranych genów, ace­lylacji/deacetylacji histonów czy ekspresji mikroRNA [5].
Mechanizmy etiopatogenezy GTS nadal pozostają niewyja­śnione. Wśród czynników ryzyka wymienia się m.in.: uszko­dzenia okołoporodowe i nieprawidłowości związane z prze­biegiem ciąży (niedożywienie płodu, zaburzenia gospodarki hormonalnej kobiety ciężarnej, nadużywanie kawy i spo­żywanie alkoholu podczas ciąży, niedotlenienie okołopo­rodowe z/lub bez uszkodzeń OUN, niewydolność łożyska), chorobę matki (np.: depresja, choroba afektywna dwubie­gunowa, zespół ADHD) oraz silne przeżycia emocjonalne związane z przewlekłym stresem, sytuacją społeczną/socjal­ną [6,25]. Do rozwoju choroby mogą predysponować także zaburzenia autoimmunologiczne zapoczątkowane przez in­fekcję streptokokową (PANDAS: zespół zaburzeń neurop­sychiatrycznych związany z zakażeniem paciorkowcowym u dzieci), innych bakterii (np. Mycoplazma sp. czy Borrelia sp.) i wirusów połączone ze wzrostem wytwarzania cytokin prozapalnych (IL-12, TNF-α) [22,23]. Infekcja bakteryj­na wywołana przez bakterie Gram-ujemne Streptococcus haemolyticus z grupy A w połączeniu ze zwiększonym wytwarzaniem interleukiny 12 i czynnika martwicy no­wotworu a może inicjować pojawienie się tików w okre­sie 2-6 tygodni od chwili zakażenia. Często obecność au­toprzeciwciał przeciwko antygenom paciorkowców z grupy A poprzedza wystąpienie tików i może znacznie zaostrzyć przebieg zaburzeń tikowych lub zaburzeń obsesyjno-kom­pulsywnych [11]. Dlatego powszechnie znane polimorfi­zmy DNA w genach związanych z odpowiedzią immuno­logiczną, modulujące intensywność procesów zapalnych, mogą mieć wpływ na rozwój choroby [10]. Najnowsze ba­dania wybranych SNP w genach cytokin: IL8, TNF-α oraz klasteru IL1 przeprowadzone w chińskiej populacji cho­rych wskazały allel 1* genu IL1RN jako możliwy czynnik ryzyka istotny w etiologii ZT [2].
Bez zrozumienia genetyki i molekularnych mechanizmów wieloczynnikowej etiopatogenezy GST nie ma skutecznej terapii. Współczesna terapia GST polega na łagodzeniu objawów do poziomu akceptowanego przez chorego i jest często kompromisem pomiędzy pojawiającymi się działa­niami niepożądanymi leków, a stopniem poprawy klinicz­nej. Zdarza się, że działania niepożądane, zwłaszcza od­ległe (późnie dyskinezy) oraz ostre niezależne od dawki leku (dystonia), są dużo bardziej niebezpieczne i uciążli­we niż objawy GST [16,18]. Za najskuteczniejszy lek uwa­ża się wciąż haloperidol, który blokuje receptory dopami­nergiczne, zwłaszcza typu D2. Jednak lek ten wywołuje objawy pozapiramidowe, obniżenie nastroju oraz nasile­nie ruchów mimowolnych, które mogą występować u cho­rego jeszcze w ciągu kilku miesięcy po odstawieniu leku [13,19]. Stosuje się też inne typowe neuroleptyki blokują­ce receptory dopaminergiczne w OUN o nieco mniejszym działaniu niepożądanym, tj.: pimozyd, flufenazynę, tiory­dazynę, tiapiryd [21]. By maksymalnie zmniejszyć daw­ki stosowanych leków wprowadza się leczenie niefarma­kologiczne obejmujące techniki psychoterapeutyczne, tj.: trening autogenny, różne metody relaksacji czy technikę odwracania nawyków (habit-reversal) [15].
Brak metod precyzyjnej terapii zmusza do poszukiwań nowych rozwiązań [17]. Badania nad zmiennością geno­mu otwierają szeroką perspektywę możliwości opracowa­nia doskonalszych strategii terapeutycznych uwzględniają­cych m.in.: indywidualną, zależną od genotypu chorego, odpowiedź na lek.
PIŚMIENNICTWO
[1] Baza danych OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) #137580 (02.02.2012)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
[2] Chou I.C., Lin H.C., Wang C.H., Lin W.D., Lee C.C., Tsai C.H., Tsai F.J.: Polymorphisms of interleukin 1 gene IL1RN are associated with Tourette syndrome. Pediatr. Neurol., 2010; 42: 320-324
[PubMed]  
[3] Comings D.E.: Presidential address: the genetics of human behavior - lessons for two societies. Am. J. Hum. Genet., 1989; 44: 452-460
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[4] De la Tourette G.: Etude sur une affection nerveuse caracterisee par de l'indoordination motrice accompagnee d'echolalie et al copralalie. Arch. Neurol., 1885; 9: 19-42
[5] Grados M.A.: The genetics of obessive-compulsive disorder and Tourette's syndrome: what are the common factors? Curr. Psychiatry Rep., 2009; 11: 162-166
[PubMed]  
[6] Grados M.A., Mathews C.A.: Clinical phenomenology and phenotype variability in Tourette syndrome. J. Psychosom. Res., 2009; 67: 491-496
[PubMed]  
[7] Janik P., Kalbarczyk A., Sitek M.: Clinical analysis of Gilles de la Tourette syndrome based on 126 cases. Neurol. Neurochir. Pol., 2007; 41: 381-387
[PubMed]  
[8] Keen-Kim D., Freimer N.B.: Genetics and epidemiology of Tourette syndrome. J. Child Neurol., 2006; 21: 665-671
[PubMed]  
[9] Kenney C., Kuo S.H., Jimenez-Shahed J.: Tourette's syndrome. Am. Fam. Physician, 2008; 77: 651-658
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Liu S., Yi M., Wang M., Sun Y., Che F., Ma X.: Association of IL8 -251A/T, IL12B -1188A/C and TNF-α -238A/G polymorphisms with Tourette syndrome in a family-based association study in a Chinese Han population. Neurosci. Lett., 2011; 495: 155-158
[PubMed]  
[11] Młodzikowska-Albrecht J.: Tiki przewlekłe i zespół Tourette'a u dzieci i młodzieży - charakterystyka objawów klinicznych oraz współistniejacych zaburzeń snu. Rozprawa doktorska. 2008; Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
[12] Młodzikowska-Albrecht J., Żarowski M., Steinborn B.: The symptomatology of tic disorders and concomitant sleep habits in children. Adv. Med. Sci., 2007; 52 (Suppl.1): 212-214
[PubMed]  
[13] Nomura Y., Segawa M.: Neurology of Tourette's syndrome (TS) TS as a developmental dopamine disorder: a hypothesis. Brain Dev., 2003; 25 (Suppl. 1): S37-S42
[PubMed]  
[14] O'Rourke J.A., Scharf J.M., Yu D., Pauls D.L.: The genetics of Tourette syndrome: a review. J. Psychosom. Res., 2009; 67: 533-545
[PubMed]  
[15] Palminteri S., Lebreton M., Worbe Y., Grabli D., Hartmann A., Pessiglione M.: Pharmacological modulation of subliminal learning in Parkinson's and Tourette's syndromes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 19179-19184
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] Singer H.S., Minzer K.: Neurobiology of Tourette's syndrome: concepts of neuroanatomic localization and neurochemical abnormalities. Brain Dev., 2003; 25 (Suppl. 1): S70-S84
[PubMed]  
[17] Singer H.S., Morris C., Grados M.: Glutamatergic modulatory therapy for Tourette syndrome. Med. Hypotheses, 2010; 74: 862-867
[PubMed]  
[18] Srour M., Lespérance P., Richer F., Chouinard S.: Psychopharmacology of tic disorders. J. Can. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2008; 17: 150-159
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[19] Steeves T.D., Fox S.H.: Neurobiological basis of serotonin-dopamine antagonists in the treatment of Gilles de la Tourette syndrome. Prog. Brain Res., 2008; 172: 495-513
[PubMed]  
[20] Stefanoff P., Wolańczyk T., Gawrys A., Swirszcz K., Stefanoff E., Kaminska A., Lojewska-Bajbus M., Mazurek B., Majewska-Stefaniak A., Mikulska J., Brynska A.: Prevalence of tic disorders among schoolchildren in Warsaw, Poland. Eur. Child Adolesc. Psychiatry, 2008; 17: 171-178
[PubMed]  
[21] Steinborn B., Żarowski M., Młodzikowska-Albrecht J.: Diagnostic and treatment difficulties in tics disorder. Neuropediatrics, 2006; 37 (Suppl. 1): TP107
[Abstract]  
[22] Swedo S.E., Leonard H.L., Mittleman B.B., Allen A.J., Rapoport J.L., Dow S.P., Kanter M.E., Chapman F., Zabriskie J.: Identification of children with pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with spreptococcal infections by a marker associated with rheumatic fever. Am. J. Psychiatry, 1997; 154: 110-112
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[23] Tucker D.M., Leckman J.F., Scahill L., Wilf G.E., LaCamera R., Cardona L., Cohen P., Heidmann S., Goldstein J., Judge J., Snyder E., Bult A., Peterson B.S., King R., Lombroso P.: A putative poststreptococcal case of OCD with chronic tic disorder, not otherwise specified. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1996; 35: 1684-1691
[PubMed]  
[24] Wolańczyk T., Stefanoff P., Komender J.: Zaburzenia tikowe. W: Postępy w diagnostyce i leczeniu chorób układu nerwowego u dzieci, red. Jóźwiak S. BiFolium, Lublin, 2000
[25] Żarowski M., Steinborn B.: Zespół Tourette'a. Przew. Lek., 2005; 9: 56-62
[Abstract]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.