Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 804-818
Review
Full Text PDF  

Wpływ operacji bariatrycznych na ustępowanie cukrzycy typu 2
Influence of Bariatric Surgery on Remission of Type 2 Diabetes
Paweł Nalepa, Aleksandra Piechnik, Anna Kiersztan
Zakład Regulacji Metabolizmu, Instytut Biochemii, Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Adres do korespondencji
dr Anna Kiersztan, Zakład Regulacji Metabolizmu, Instytut Biochemii, Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski, ul. Miecznikowa 1, 02-096 Warszawa; e-mail: akiersztan@biol.uw.edu.pl

Otrzymano:  2011.08.08
Zaakceptowano:  2011.10.13
Opublikowano:  2011.12.01

Streszczenie
Plaga otyłości dotyka coraz szerszą grupę ludzi. Wraz z otyłością, coraz powszechniejsza sta­je się cukrzyca typu drugiego, najpoważniejsza choroba towarzysząca nadmiernej masie ciała. Tradycyjne metody walki z otyłością, mimo iż teoretycznie tak proste (dieta i zwiększona aktyw­ność fizyczna), zawodzą. Odnosi się to przede wszystkim do osób z otyłością III stopnia. Jedynym prawidłowym sposobem ich leczenia są operacje bariatryczne. Można je podzielić na restrykcyj­ne (zmniejszające objętość żołądka), ograniczające wchłanianie oraz skojarzone (łączące w sobie obie z wymienionych cech). Mimo ryzyka związanego z operacją i towarzyszącymi jej powikła­niami, zabiegi bariatryczne są zalecane u osób z otyłością III stopnia lub II stopnia z towarzyszą­cym schorzeniem, które zwiększa ryzyko śmierci. Okazało się, że operacje te nie tylko likwidują otyłość, ale także bardzo często (nawet w około 90% przypadków) doprowadzają do remisji cu­krzycy typu 2. Co więcej, remisja ta jest bardzo szybka - zachodzi na długo przed uzyskaniem przez pacjentów prawidłowej masy ciała - nawet w ciągu kilku dni. Szczegółowe badania wy­kazały, że ustąpienie cukrzycy spowodowane jest przede wszystkim zmianą profilu hormonów żołądkowo-jelitowych wywołaną operacją. Do hormonów tych zaliczyć należy GLP-1, GIP, po­lipeptyd YY, grelinę i oksyntomodulinę. Dodatkowo zmiana masy tkanki tłuszczowej po ope­racji wpływa na poziom adipokin, czyli hormonów tkanki tłuszczowej, wśród których najważ­niejszymi są leptyna, adiponektyna i rezystyna. Sam zabieg wiąże się zatem nie tylko ze zmianą kształtu układu pokarmowego, ale także moduluje aktywność hormonalną organizmu. Operacje bariatryczne zaczynają być rozważane jako terapia przyszłości nie tylko osób otyłych, ale także diabetyków.
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2 • otyłość • chirurgia bariatryczna • diabesity • adipokiny • hormony żołądkowo-jelitowe • RYGB • GLP-1 • GIP


Summary
The plague of obesity afflicts an increasing group of people. Moreover type 2 diabetes, which is the most serious illness accompanying excessive weight, is becoming more and more common. Traditional methods of obesity treatment, such as diet and physical exercise, fail. This applies especially to people with class III obesity. The only successful way of treating obesity in their case is bariatric surgery. There are three types of bariatric surgery: restrictive procedures (redu­cing stomach volume), malabsorptive procedures, and mixed procedures, which combine both methods. In spite of the risk connected with the surgery and complications after it, bariatric pro­cedures are advised to patients with class III obesity and class II with an accompanying illness which increases the probability of death. It has been proved that bariatric surgery not only elimi­nates obesity but also very frequently (in 90% of cases) leads to the remission of type 2 diabetes. Moreover, the remission occurs very fast - it takes place a long time before the patients reduce their weight, even within a few days after surgery. Detailed studies have shown that the remission of diabetes is caused mostly by the change of the gastro-intestinal hormones' profile, resulting from the surgery. These hormones include GLP-1, GIP, peptide YY, ghrelin and oxyntomodulin. Additionally, the change of the amount of adipose tissue after the surgery influences the level of adipokines, i.e. the hormones of the adipose tissue, among which the most important are leptin, adiponectin and resistin. Thus, bariatric surgery not only changes the shape of the gastrointesti­nal tract but it also modulates the hormonal activity. Bariatric surgery is considered as therapy not only for the obese but also for diabetic patients.
Key words: type 2 diabetes • obesity • bariatric surgery • diabesity • adipokines • gastro-intestinal hormones • RYGB • GLP-1 • GIP




Wykaz skrótów:
11βHSD1 - dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidów typu 1; AgRP - białko z rodziny Agouti; AMPK - kinaza aktywowana 5'AMP; BMI - wskaźnik masy ciała; BPD - wyłączenie żółciowo--trzustkowe; BPD-DS - wyłączenie żółciowo-trzustkowe z przełączeniem dwunastnicy; CART - peptyd CART; DJB - zespolenie omijające dwunastniczo-jelitowe; LGB - opaska żołądkowa; GIP - glukozozależny peptyd insulinotropowy; GLP-1 - glukagonopodobny peptyd typu 1; HDL - lipoproteiny dużej gęstości; JIB - zespolenie omijające jelitowe; NPY - neuropeptyd Y; OXM - oksyntomodulina; POMC - proopiomelanokortyna; PPAR - receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów; PYY - polipeptyd YY; RYGB - zespolenie omijające żołądkowo-jelitowe z pętlą Roux-en-Y; SG - rękawowe wycięcie żołądka; VBG - pionowa opaskowa plastyka żołądka; WC - obwód pasa; WHO - Światowa Organizacja Zdrowia; WHR - obwód talii w relacji do bioder; WHtR - stosunek obwodu talii do wysokości
Wstęp
Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 2005 r. na świecie było 400 mln osób otyłych, a 1,6 mld osób miało nadwagę. Oznacza to, że prawie co trzeci mieszkaniec naszej planety posiadał nadmiernie zwiększo­ną masę ciała. Prognozy na 2015 rok przewidują, że licz­ba osób otyłych wzrośnie do około 700 mln, podczas gdy liczba osób z nadwagą do około 2,3 mld [16].
W latach 60 ub.w. pojawiła się nowa metoda leczenia cho­robliwej otyłości - operacje bariatryczne. Są to zabiegi po­legające na chirurgicznym zmniejszeniu objętości żołądka lub skróceniu drogi przechodzenia pokarmu przez jeli­to. Ostatnio coraz częściej wykonuje się operacje łączące obie te funkcje. W rezultacie po zabiegu pacjent przyjmuje mniejsze porcje pokarmu (gdyż większe nie zmieściłyby się w znacznie pomniejszonym żołądku) lub nawet gdy nie zmienia nawyków żywieniowych - w rzeczywistości od­żywia się mniej kalorycznie (nie ma możliwości strawie­nia i wchłonięcia całego pożywienia w skróconym jelicie). Wynikiem takich operacji jest zatem bardzo szybka reduk­cja masy ciała, a ponieważ nie jest ona uzależniona od sil­nej woli pacjenta (jak w przypadku diet, postanowień, etc.) - bardzo rzadko jest tymczasowa - nawet po kliku latach zdecydowana większość osób poddanych operacji utrzy­muje prawidłową masę ciała.
Już kilkanaście lat temu okazało się, że operacje baria­tryczne, nie tylko pozwalają szybko i trwale schudnąć, ale również bardzo szybko poprawiają stan metaboliczny pa­cjentów, powodując ustąpienie wielu zaburzeń (w tym tak­że cukrzycy typu 2). Poprawę tę obserwuje się zanim na­stąpi spadek masy ciała, co nasuwa wniosek, że odbywa się to nie tylko poprzez zmniejszenie masy tkanki tłusz­czowej w organizmie. To ciekawe zagadnienie jest obec­nie bardzo intensywnie badane, a coraz częstsze operacje bariatryczne dostarczają nowych informacji na ten temat.
Otyłość
Otyłość definiowana jest jako nadmierne, patologiczne nagromadzenie się tkanki tłuszczowej w organizmie, któ­re może być niebezpieczne dla zdrowia lub życia. Jest to stan, w którym tkanka tłuszczowa stanowi więcej niż 20% całkowitej masy ciała u mężczyzn oraz 25% u kobiet. Nie tylko ilość, ale również rozmieszczenie nadmiernej ilości tkanki tłuszczowej ma znaczenie. Zgromadzenie tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej, nazywane otyłością brzusz­ną (otyłość androidalna), zwiększa ryzyko chorób związa­nych z otyłością, w przeciwieństwie do równomiernie rozło­żonej lub podskórnie zgromadzonej tkanki tłuszczowej [74].
Główną przyczyną otyłości jest dodatni bilans energetycz­ny, czyli spożywanie zbyt dużej ilości pokarmów w sto­sunku do fizjologicznego zapotrzebowania organizmu. Zjawisku temu sprzyja niedostateczna aktywność fizyczna lub jej brak, a także zaburzenia hormonalne, nieprawidło­wości metaboliczne oraz predyspozycje genetyczne [16].
Najpowszechniejszym wskaźnikiem wykorzystywanym do jakościowego szacowania stopnia zaawansowania otyłości jest wskaźnik masy ciała, określany angielskim akronimem BMI (body mass index). Wartość BMI oblicza się, dzieląc masę ciała wyrażoną w kilogramach przez podniesiony do kwadratu wzrost wyrażony w metrach (kg/m2). W tabeli 1 zamieszczono powszechnie przyjętą klasyfikację nadwa­gi i otyłości ze względu na wartość BMI. Wskaźnik BMI jest jednak dosyć nieprecyzyjnym parametrem obrazują­cym nadwagę i otyłość, czy też ryzyko chorób od nich za­leżnych, m.in. ze względu na to, iż nie rozróżnia masy cia­ła związanej z tkanką tłuszczową od masy ciała związanej z mięśniami. Kulturyści mogą mieć BMI wskazujące na skrajną otyłość, posiadając jednocześnie bardzo mało tkanki tłuszczowej. BMI, mimo tych niedogodności, jest szeroko wykorzystywany głównie z powodu prostoty (możliwość wyznaczenia bez specjalistycznego sprzętu). Poza BMI istnieją jeszcze inne wskaźniki oceny otyłości, takie jak: obwód talii w relacji do bioder (WHR), obwód pasa (WC) oraz stosunek obwodu talii do wysokości (WHtR) [73].
Tabela 1. Klasyfikacja nadwagi i otyłości u dorosłych, zgodnie z BMI
Według [16]

Liczne badania porównują adekwatność różnych wskaźni­ków antropometrycznych ocen otyłości i związanych z oty­łością zagrożeń dla zdrowia. Związek między wielkością wskaźnika BMI lub WC, a ryzykiem chorób różni się mię­dzy populacjami o różnych proporcjach ciała, tzn. propor­cji tkanki tłuszczowej do tkanki mięśniowej. Uważa się, że populacja azjatycka jest bardziej podatna na rozwój otyło­ści i chorób z nią związanych niż rasa kaukaska. Analiza tkanki tłuszczowej w populacji azjatyckiej wykazała, że jej poziom był wyższy o 3-4% niż w populacji kaukaskiej przy takim samym poziomie BMI. Jednak mimo tych róż­nic, WHO uznaje BMI za międzynarodowy wskaźnik masy ciała mający znaczenie w ocenie otyłości oraz zagrożeń chorobami związanymi z nadwagą [75].
Zaburzenia hormonalne towarzyszące otyłości
Tkanka tłuszczowa pełni w organizmie człowieka wie­le ważnych funkcji. Oprócz tych znanych od bardzo daw­na, takich jak: gromadzenie energii, osłona termiczna czy ochrona narządów wewnętrznych, jest również źródłem licz­nych substancji, zwanych adipokinami, które biorą udział w utrzymaniu homeostazy glukozy oraz regulują przemia­ny energetyczne, wrażliwość na insulinę, a także łaknie­nie. Tkanka tłuszczowa wydzielając m.in. adiponektynę, leptynę, rezystynę i wisfatynę pełni zatem w organizmie człowieka de facto również rolę narządu endokrynnego.
Adipokiny pełnią swoją rolę regulacyjną w dużej mierze poprzez oddziaływanie z ośrodkami głodu i sytości umiej­scowionymi w mózgu. W podwzgórzu, konkretnie w jądrze łukowatym znajdują się dwie grupy neuronów. Pierwsza wydziela neuropeptyd Y (NPY) oraz białko z rodziny Agouti (AgRP - Agouti-related peptide) i jest nazywana neuronami AgRP/NPY. Druga grupa wytwarza dwa inne neuropetydy: proopiomelanokortynę (POMC) oraz pep­tyd CART (cocaine and amphetamine related transcript) i w związku z tym nazywa się ją neuronami POMC/CART. Neurony AgRP/NPY przez uwalnianie wspomnianych wy­żej związków stymulują organizm do pobierania pokarmu, pełnią więc funkcję ośrodka głodu (działanie oreksygen­ne). Z kolei neurony POMC/CART hamują pobieranie po­karmu, tworzą zatem ośrodek sytości (działanie anorek­sygenne) (ryc. 2).
Leptyna jest hormonem białkowym wytwarzanym w tkan­ce tłuszczowej, a w niewielkim stopniu także przez łożysko, żołądek i mięśnie szkieletowe [64]. U osób o prawidłowej masie ciała stężenie leptyny wydzielanej przez adipocy­ty do krwiobiegu zwiększa się wraz z rosnącą masą tkan­ki tłuszczowej, a maleje gwałtownie w czasie stosowania diety z ograniczeniem kalorii - wtedy, gdy maleje rów­nież ilość tkanki tłuszczowej. Hormon ten niejako infor­muje mózg o ilości tkanki tłuszczowej, a więc i o wielko­ści rezerw energetycznych. Wydzielanie leptyny podlega rytmowi okołodobowemu - największe jest w środku nocy, prawdopodobnie wskutek zaprzestania spożywania pokar­mu w czasie snu [63]. Hormon ten przechodzi przez barie­rę krew-mózg i w jądrze łukowatym podwzgórza łączy się ze swoim receptorem, hamując w ten sposób syntezę NPY i białka AgRP [44,64] (ryc. 2). Przez wygaszanie sygnału wytwarzanego przez ośrodek głodu leptyna, zwana hor­monem sytości, hamuje przyjmowanie pokarmu oraz sty­muluje wydatek energii [41]. Jednocześnie leptyna pobu­dza neurony POMC/CART, czyli ośrodek sytości (ryc. 2). Regulacja masy ciała przez leptynę jest wynikiem ujem­nego sprzężenia zwrotnego - masa ciała utrzymuje się w skomplikowanej równowadze poprzez „system sygnali­zacji leptyny" (ryc. 1). Gdy leptyny jest za mało (np. w cza­sie głodzenia, kiedy maleją zapasy tłuszczu), znika hamo­wanie ośrodka głodu, a zatem organizm przyjmuje więcej pokarmu. Natomiast gdy organizm ma dostatecznie dużo zgromadzonych zapasów tłuszczu, tak jak wspomniano wyżej, blokowany jest sygnał głodu i pobudzany ośrodek sytości. Wytwarzanie leptyny jest stymulowane przez in­sulinę i glikokortykoidy, hamowane zaś przez długotrwałą stymulację tkanki tłuszczowej [27]. U osób otyłych synte­za leptyny jest zaburzona, występuje jej mniej niż u osób o prawidłowej masie ciała. Powoduje to wzmożone łak­nienie (jak w okresie głodu), a pobieranie pokarmu nie zmniejsza apetytu, prowadząc do ciężkiej otyłości [48]. Występuje również leptynooporność, w której stężenia lep­tyny w surowicy są wysokie, a podanie leptyny egzogen­nej nie powoduje zmniejszenia masy ciała.
Ryc. 1. Regulacja masy ciała przez leptynę; żółte kółka przedstawiają tkankę tłuszczową

Ryc. 2. Wpływ wybranych hormonów układu pokarmowego i leptyny na pobieranie pokarmu; czerwone strzałki oznaczają spadek lub wzrost pobierania pokarmu

Leptyna ponadto bierze udział w regulacji metabolizmu li­pidów i węglowodanów w różnych tkankach obwodowych: w tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, a także w sercu i wątrobie [24].
Innym hormonem wydzielanym do krwi przez dojrza­łe komórki tłuszczowe jest adiponektyna. Sekrecja tego związku maleje w otyłości, a rośnie wraz z obniżeniem masy ciała. W tkance tłuszczowej podskórnej zaobserwo­wano wyższe stężenia adiponektyny niż w tkance tłusz­czowej trzewnej [34,35]. Receptory tego hormonu znajdu­ją się również w podwzgórzu, więc adiponektyna, tak jak i wyżej opisana leptyna, odgrywa ważną rolę w central­nej regulacji łaknienia. Stymulacja receptora adiponekty­ny w podwzgórzu powoduje wzmożony apetyt, a to może się przyczynić do wzrostu masy ciała. Jednak w jednym z badań wykazano, że dokomorowe podanie adiponektyny u myszy spowodowało spadek masy ciała głównie w wy­niku zwiększonej termogenezy [56]. Adiponektyna akty­wuje AMPK i receptory PPAR-alfa, co skutkuje zwięk­szonym utlenianiem kwasów tłuszczowych i tym samym korzystnie wpływa na gospodarkę lipidową przez zmniej­szenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i triglicery­dów we krwi. Hormon ten zwiększa także pobieranie glu­kozy przez komórki, co powoduje obniżenie jej stężenia we krwi (niezależnie od działania insuliny) oraz hamuje glu­koneogenezę w wątrobie. Wszystko to przyczynia się do zwiększenia wrażliwości tkanek na insulinę. Adiponektyna ponadto wykazuje działanie przeciwzapalne, zmniejszając wytwarzanie licznych cytokin prozapalnych [52].
W wielu badaniach wykazano, że zmniejszone stężenie adiponektyny w surowicy bardzo często współwystępuje z podwyższonymi wartościami: BMI, wskaźnika insulino­oporności (HOMA), ciśnienia tętniczego, a także stężenia triglicerydów. Z kolei zwiększone stężenie adiponektyny koreluje z wiekiem i stężeniem HDL. Zaobserwowano po­nadto obniżone stężenie adiponektyny w surowicy w takich chorobach jak otyłość, cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętni­cze czy choroba wieńcowa, natomiast wzrost stężenia tego hormonu zanotowano w chorobach związanych ze spad­kiem masy ciała, u pacjentów z niewydolnością krążenia, a także u osób z niewydolnością nerek [5].
Kolejnym ważnym hormonem wydzielanym przez tkankę tłuszczową jest rezystyna. Hormon ten aktywuje enzymy glukoneogenezy i nasila glikogenolizę, a także zwiększa wątrobową oporność na insulinę. Fizjologiczne działa­nie rezystyny ma na celu utrzymywanie prawidłowego stężenia glukozy we krwi nawet w czasie długotrwałego głodu. Problem pojawia się u osób otyłych - w związku z powstawaniem nadmiernej ilości tkanki tłuszczowej, wy­twarzana jest również nadmierna ilość rezystyny [34,64].
Innymi hormonami wytwarzanymi przez tkankę tłuszczową są m.in.: wisfatyna (naśladuje hipoglikemiczne działanie insuliny), apelina (hamuje wydzielanie insuliny, prawdo­podobnie zmniejsza pobieranie pokarmu), adipsyna (ha­muje lipolizę, stymuluje gromadzenie tłuszczów), waspi­na (zwiększa insulinowrażliwość, prawdopodobnie przez zmniejszanie syntezy rezystyny i TNF-α), lipokalina 2 (wy­kazuje różnorodne działanie) czy białko wiążące retinol 4 (RBP-4) (stymuluje insulinooporność i w ten sposób zwięk­sza ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2) [4]. Hormony te zostały odkryte stosunkowo niedawno i nie do końca po­znano ich funkcję. Być może w przyszłości okaże się, że odgrywają one zdecydowanie ważniejszą rolę w regulacji metabolizmu cukrów i lipidów.
Tkanka tłuszczowa odgrywa istotną rolę w układzie do­krewnym nie tylko jako źródło hormonów, ale także jako miejsce ich metabolizmu, co dotyczy głównie steroidów. U osób otyłych wykazano podwyższone stężenie hormo­nu adrenokortykotropowego (ACTH), które miałoby wyja­śnić wzmożone wytwarzanie kortyzolu. W brzusznej tkance tłuszczowej zwiększonej ekspresji ulegają receptory gliko­kortykoidów oraz dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidów typu 1 (11βHSD1) (przekształcająca nieaktywny kortyzon w kortyzol) [62], co prowadzi do lokalnego wzrostu ak­tywności glikokortykoidów i wywołuje insulinooporność. Zwiększona aktywność 11βHSD1 w adipocytach promuje rozwój otyłości brzusznej i jej metabolicznych powikłań [11].
Insulina odgrywa również ważną rolę w rozwoju otyłości. Jest ważnym czynnikiem aktywującym lipogenezę w ko­mórkach tłuszczowych, ponadto hamuje lipolizę i jest zaan­gażowana w różnicowanie komórek tłuszczowych [15,60].
Ważnym regulatorem masy ciała w ciągu całego życia jest też hormon wzrostu. Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z niedoborem tego hormonu dochodzi do zwiększenia ilo­ści tłuszczu podskórnego [14].
Istnieje znacząca różnica między mężczyznami a kobietami dotycząca wpływu hormonów płciowych na czynność tkan­ki tłuszczowej. Otyłe kobiety charakteryzują się obniżony­mi stężeniami krążącej globuliny wiążącej hormony płcio­we (SHBG - sex hormone binding globulin) i w rezultacie zwiększoną frakcją krążącego estradiolu. Stężenia estronu i estradiolu korelują ze stopniem otyłości i masą tłuszczu. Bardziej centralne gromadzenie tłuszczu u kobiet po me­nopauzie może być spowodowane utratą ochronnego wpły­wu estrogenów przed działaniem androgenów. Interesujące jest to, że kobiety z hiperandrogenizmem charakteryzują się męskim typem rozmieszczenia tkanki tłuszczowej [4].
Choroby współistniejące z otyłością
WHO uznała otyłość za chorobę przewlekłą, która niele­czona prowadzi do rozwoju innych chorób [16]. Wykazano, że otyłość przyczynia się do powstawania chorób naczy­niowo-sercowych, takich jak: nadciśnienie tętnicze, dysli­pidemia i choroba niedokrwienna serca. Najnowszy raport opracowany przez World Cancer Research oraz American Institute for Cancer Research sugeruje również, że nadwa­ga i otyłość zwiększają ryzyko raka: przełyku, trzustki, je­lita grubego, piersi (po menopauzie) i nerek [76]. Istnieje wiele dowodów na to, że nadmiar masy ciała jest istotnym czynnikiem ryzyka w rozwoju chorób układu oddechowe­go [46], przewlekłych chorób nerek [70], układu mięśnio­wo-szkieletowego [72], zaburzeń przewodu pokarmowego i wątroby [6] oraz problemów psychicznych [74]. Spośród wszystkich problemów ze zdrowiem najczęściej z otyło­ścią wiąże się cukrzyca typu 2. Dlatego też intensywnie poszukuje się najefektywniejszej terapii zwalczającej za­równo otyłość jak i cukrzycę typu 2 [18].
Cukrzyca typu 2 jest najczęściej występującą postacią cu­krzycy, stanowi aż 90-95% przypadków tej choroby [54]. U chorych zaburzone jest działanie i wydzielanie insuli­ny, przy czym dominującą rolę może odgrywać jedna lub druga nieprawidłowość. U pacjentów występuje tzw. in­sulinooporność (obniżona wrażliwość komórek na dzia­łanie insuliny). Zwykle w początkowej fazie choroby in­sulina jest wydzielana w nadmiernej ilości, aby sprostać zwiększonym na skutek insulinooporności potrzebom or­ganizmu. Po pewnym czasie jej wydzielanie spada w wy­niku zniszczenia mocno obciążonych komórek b wysepek Langerhansa [19]. Cukrzyca typu 2 niejednokrotnie pozo­staje nierozpoznana przez wiele lat, ponieważ hiperglike­mia często nie jest dostatecznie nasilona, by wywołać za­uważalne objawy choroby. Dopiero, gdy stężenie cukru waha się w granicach 240-350 mg/dl, pojawia się wzmo­żone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, chudnięcie, uczucie suchości w ustach, skurcze łydek i stóp oraz rza­dziej bóle brzucha, nudności i wymioty [54].
Chorym na cukrzycę typu 2, mimo początkowego nieod­czuwania dolegliwości związanych z hiperglikemią, grożą liczne następstwa tej choroby. Do powikłań ostrych należy śpiączka hiperosmolarna, wywołana wzrostem stężenia cu­kru we krwi do 1000 mg/dl. Towarzyszy jej wzrost ciśnienia krwi oraz zahamowanie mobilizacji tłuszczy. Śmiertelność w przypadku śpiączki hiperosmolarnej sięga aż 50%. Do późnych powikłań cukrzycy zalicza się mikroangiopatie (zmiany w naczyniach włosowatych), które prowadzą do retinopatii (choroby siatkówki), nefropatii (choroby ne­rek) i neuropatii (choroby układu nerwowego), a także makroangiopatie (zmiany w dużych naczyniach krwiono­śnych) powodujące miażdżycę tętnic wieńcowych, naczyń kończyn dolnych, tętnic nerkowych, naczyń mózgowych i tętnic jamistych (zaburzenia erekcji). Przeciwdziałanie powikłaniom typu makroangiopatii jest jednym z najważ­niejszych celów w leczeniu cukrzycy typu 2.
Ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 wzrasta wraz z wiekiem i brakiem aktywności fizycznej. Silnym czynnikiem ryzy­ka rozwoju cukrzycy typu 2 jest też otyłość. Przyczynia się ona do rozwoju choroby na skutek indukowania opor­ności na insulinę i stanu zapalnego, co z kolei prowa­dzi do zaburzenia regulacji metabolizmu glukozy [32]. Podwyższone prawdopodobieństwo zachorowania na cu­krzycę typu 2 występuje też u osób z zespołem metabo­licznym [79]. Gwałtowany wzrost współwystępowania cukrzycy typu 2 i otyłości spowodował powstanie nowe­go terminu „diabesity" (diabetes + obesity), który określa osoby otyłe, u których jednocześnie występuje cukrzyca typu 2 [2]. Im czas trwania otyłości jest dłuższy, bądź też im stopień otyłości jest większy, tym większe jest także ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.
Dowiedziono, że utrata masy ciała poprawia wrażliwość tkanek na insulinę oraz funkcje komórek b trzustki. Według Diabetes Prevention Program nawet niewielkie zmniejszenie masy ciała (o 5-10%) poprzez dietę i aktywność fizyczną ogranicza częstość występowania cukrzycy typu 2 i popra­wia homeostazę glukozy [69]. Obecne podejście medycy­ny do chorych na cukrzycę typu 2 obejmuje:
• wyjaśnienie pacjentom, w jaki sposób rozpocząć zdro­wy styl życia i odżywiania oraz
• przepisywanie leków, które przywrócą kontrolę glikemii przez zmniejszenie oporności na insulinę lub zwiększe­nie wydzielania tego hormonu [47].
Jednak wiele czynników sprawia, że leczenie cukrzycy typu 2 u osób otyłych jest utrudnione. Pacjenci, którym udało się schudnąć dzięki zmianom w odżywianiu powracają do swojej poprzedniej masy w wyniku przyjmowania niektórych leków przeciwcukrzycowych. Ponadto niektóre z nich zwiększają ryzyko hipoglikemii. Mimo powstawania coraz to nowych klas leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, u większości chorych nie udaje się osiągnąć pełnej kontroli glikemii [65]. Co ważne, przyrost masy ciała jest frustrujący dla pacjentów i prowadzi do nieprzestrzegania zasad leczenia.
Jest to jeden z powodów wzrostu popularności operacji bariatrycznych wśród otyłych osób, chorych na cukrzycę typu 2. Chirurgia bariatryczna powoduje bowiem większy spadek masy ciała (ponad 25%) niż w przypadku konwen­cjonalnych metod odchudzania. Co więcej, u średnio 77% pacjentów po zabiegu udaje się osiągnąć prawidłową gli­kemię, nie stosując terapii farmakologicznej, a u dalszych 9% polepsza się kontrola stężenia glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu mniejszej ilości leków przeciw­cukrzycowych [12].
Chirurgia bariatryczna
Niechirurgiczne metody trwałej redukcji masy ciała (leki i/lub zmiana stylu życia) są mało skuteczne (zwłaszcza u osób z otyłością II lub III stopnia), dlatego już od lat 50 XX w. zaczęto przeprowadzać operacje zmniejszania pojemno­ści żołądka, które dają o wiele lepszy efekt w porównaniu z tradycyjnymi metodami. Choć operacje bariatryczne od lat cieszą się dużą (i rosnącą) popularnością, przez wiele lat stosowano je w ostateczności, po nieskutecznym leczeniu za pomocą diety, ćwiczeń i farmakoterapii. Dopiero kilka lat temu zmieniły się zarówno amerykańskie, jak i europej­skie wytyczne ich stosowania. Chirurgia bariatryczna jest obecnie wskazana osobom z BMI >40 kg/m2, lub z BMI >35 kg/m2, u których współwystępują inne choroby zagra­żające życiu. Co ważne, operacje bariatryczne uznane zosta­ły za główny sposób leczenia osób z otyłością III stopnia, a nie - jak wcześniej uważano - terapię alternatywną do leczenia zachowawczego (dieta, leki, zmiana stylu życia). U tych chorych (w okresie 7 lat) ryzyko pooperacyjnych powikłań i w rezultacie zgonu jest prawie o 40% niższe niż ryzyko śmierci wskutek chorób związanych z otyło­ścią, w związku z czym poddanie się operacji wydłuża spo­dziewany czas życia tych osób, co wykazano w wielu ba­daniach [77]. Dlatego właśnie nieprzeprowadzenie u tych chorych zabiegu bariatrycznego powinno się uznawać za odstępstwo od prawidłowego leczenia.
Operacje bariatryczne można podzielić na trzy kategorie: metody restrykcyjne, metody ograniczające wchłanianie i metody skojarzone (hybrydowe) (ryc. 3).
Ryc. 3. Rodzaje operacji bariatrycznych (na podstawie [31], za zgodą Wydawnictwa Elsevier)

Metody restrykcyjne
Metody restrykcyjne polegają na zmniejszeniu pojemno­ści żołądka i w ten sposób ograniczają ilość spożywane­go pokarmu (ryc. 3b). Popularność tych procedur wynika z relatywnie prostych technik operacyjnych oraz z tego, że najczęściej są one odwracalne. Do metod restrykcyjnych należy: laparoskopowo zakładana opaska żołądkowa (LGB - laparoscopic gastric banding), pionowa opaskowa pla­styka żołądka (VBG - vertical banded gastroplasty) oraz rękawowe wycięcie żołądka (SG - sleeve gastrectomy).
Najmniej inwazyjną metodą restrykcyjną jest opaska żo­łądkowa (LGB), która nie wymaga nacinania żołądka ani wyłączenia części jelita. Opaska w górnej części żołąd­ka tworzy niewielki zbiornik, który może pomieścić tyl­ko małą ilość jedzenia, natomiast większa część znajdu­je się poniżej opaski. Mały otwór wewnątrz opaski łączy ze sobą oba zbiorniki. Zjadany pokarm wpada najpierw do mniejszej części żołądka i szybko go napełnia, dzię­ki czemu pacjent jest syty po zjedzeniu minimalnej ilości pokarmu. Wytworzony nowy mniejszy zbiornik żołądka ogranicza ilość jedzenia, która może zostać spożyta jedno­razowo, a jednocześnie dzięki zwężonemu ujściu wydłu­ża się znacznie czas potrzebny na opróżnienie żołądka. Na wewnętrznej powierzchni opaski znajduje się regulowany zbiornik - „balon", połączony z umieszczonym pod skó­rą portem, przez który podaje się (lub odciąga) płyn po­wodując zmniejszenie (lub zwiększenie) przejścia pomię­dzy górnym i dolnym żołądkiem. Dzięki temu po operacji wielkość „górnego" żołądka może być dostosowywana do indywidualnych potrzeb pacjenta (ryc. 3b).
Zabieg jest stosunkowo prosty, całkowicie odwracalny, a ponieważ jest wykonywany laparoskopowo, wymaga bar­dzo krótkiej hospitalizacji i cechuje się najniższym odset­kiem śmiertelności (0,1%) oraz powikłań pooperacyjnych [12]. Do zalet tej metody należy dodać to, że ponieważ nie ingeruje we wchłanianie, nie jest konieczne po jego wy­konaniu stosowanie suplementacji witamin i minerałów. Jest to obecnie jedyna metoda odwracalna, przywracają­ca w przypadku usunięcia opaski, anatomiczny kształt żo­łądka. Wadami tej metody są: konieczność zastosowania zewnętrznego portu, nieco wolniejsza niż w pozostałych metodach początkowa utrata masy ciała oraz konieczność powolnego jedzenia oraz bardzo dokładnego gryzienia po­karmu, w przeciwnym wypadku występuje duże ryzyko częstych wymiotów. Wymienione wyżej zalety oraz brak poważnych wad powodują, że ten typ operacji jest bardzo często wybierany przez pacjentów i lekarzy jako metoda le­czenia otyłości. Według raportu Międzynarodowej Federacji Chirurgii Leczenia Otyłości i Zaburzeń Metabolicznych (IFSO) z 2003 r. LGB była drugą najczęściej wybieraną metodą operacyjną [50].
Pionowa opaskowa plastyka żołądka (VBG) zwana jest również pionowym przeszyciem żołądka sposobem Masona. Metoda polega na podzieleniu żołądka na dwie części za pomocą pionowego szwu i ograniczeniu przedostawania się pokarmu z mniejszej (pojemność ok. 30 ml) do więk­szej części za pomocą poziomej, nieregulowanej opaski. Ponieważ w tak małym zbiorniku nie może się zmieścić zbyt dużo, zabieg trwale zmniejsza ilość przyjmowane­go pokarmu. Operacja ta jest, podobnie jak LGB, metodą całkowicie odwracalną, ale usunięcie opasek i szwów jest o wiele bardziej skomplikowane niż w przypadku opaski LGB. Metoda ta pod względem prostoty ustępuje jedynie LGB, stąd rzadko występują pooperacyjne powikłania lub zgony. Wadami tej metody, oprócz trudności w jej odwró­ceniu i braku regulacji, jest ryzyko rozejścia się linii zszy­cia żołądka tuż po operacji lub wiele lat później. Wszystko to powoduje, że zabieg jest wykonywany rzadko, zaledwie w kilku procentach przypadków [50].
Operacja rękawowego wycięcia (resekcji) żołądka (SG) polega na wycięciu około 4/5 żołądka od strony krzywi­zny większej, z zachowaniem unerwienia reszty. Pozostały fragment jest zszywany w postaci niejako „rękawa" (stąd nazwa metody). Nienaruszone pozostaje ujście u podsta­wy żołądka, regulujące opróżnianie treści żołądkowej do jelita, dzięki czemu zostaje zachowana prawidłowa funk­cja żołądka. Mechanizm działania operacji jest dwutoro­wy. Podstawowy to ograniczenie ilości spożywanych posił­ków („nowy" żołądek stanowi nie więcej, niż 1/4 „starego"), a drugi to zmniejszenie uczucia głodu poprzez spadek wydzielania greliny w wyniku wycięcia znacznej części żołądka [38]. Rękawowa resekcja żołądka jest stosunkowo nową procedurą. Zabieg ten nie jest często zalecany i wy­konywany. Wyjątkiem jest leczenie pacjentów z otyłością monstrualną (BMI >50 kg/m2), u których stanowi pierw­szą cześć zalecanej dwuetapowej procedury chirurgiczne­go leczenia otyłości (ze względu na nieco niższe ryzyko powikłań w przypadku rozdzielenia operacji). U pacjen­tów poddających się dwuetapowej procedurze, druga ope­racja, którą zazwyczaj jest procedura wyłączenia żółcio­wo-trzustkowego (BPD-DS), następuje najczęściej około 12-18 miesięcy (w zależności od utraty masy ciała) po pierwszej operacji. Zdarza się jednak, że z powodu obie­cującego szybkiego spadku masy ciała, odstępuje się od wykonania drugiej operacji. Wśród zalet tej metody wy­mienić można jedynie brak konieczności suplementacji witaminowo-mineralnej - potrzebne składniki zostaną przyswojone przez nienaruszone jelita. Chorzy po opera­cji powinni przyjmować witaminy z grupy B, a zwłaszcza B1 i B12. Operacja wiąże się z usunięciem większości żo­łądka, jest więc nieodwracalna.
Metody ograniczające wchłanianie
Jak wspomniano wcześniej drugą kategorię stanowią me­tody ograniczające wchłanianie (ryc. 3c), do których na­leżą: zespolenie omijające jelitowe (JIB - jejunoileal by­pass), zespolenie omijające dwunastniczo-jelitowe (DJB - duodenal-jejunal bypass) oraz wyłączenie żółciowo­-trzustkowe (BPD - biliopancreatic diversion). Te proce­dury są bardziej skomplikowane chirurgicznie niż meto­dy restrykcyjne i polegają na skróceniu procesu trawienia, w rezultacie czego mniej kalorii i składników odżywczych jest absorbowanych przez organizm.
W trakcie operacji zespolenia omijającego jelitowego (wyłączenia jelitowego, JIB) chirurg łączy około 30 cm początkowego jelita czczego i około 10 cm końcowego je­lita krętego sposobem koniec do boku. W ten sposób po­karm omija większość jelita czczego i krętego. Tak rady­kalne skrócenie drogi trawienia (z ok. 5 m do ok. 40 cm) skutkuje znacznym zmniejszeniem wchłaniania substancji odżywczych i w rezultacie bardzo szybkim chudnięciem. Aż do połowy lat 70. XX w. była to najczęściej przepro­wadzana operacja bariatryczna. Jej częstość spowodowała wychwycenie różnych późnych powikłań, takich jak: ka­mica nerkowa, zapalenie stawów, neuropatie, stłuszczenie, a nawet marskość wątroby oraz zaburzenia wodno-elektro­litowe. Zdarzały się nawet przypadki nagłego zgonu kil­ka lat po zabiegu. Wskutek tego operacje te zaczęto wy­konywać coraz rzadziej, a w końcu zarzucono, zwłaszcza, że pojawiły się inne, bezpieczniejsze i lepsze metody [49].
Operacja wyłączenia żółciowo-trzustkowego (BPD) jest obecnie jedną z najbardziej skomplikowanych metod sto­sowanych w chirurgicznym leczeniu otyłości. W meto­dzie tej usuwa się część dystalną żołądka z odźwiernikiem (ok. 2/3 żołądka), a pozostały fragment żołądka (200-500 ml) łączy się z końcowym fragmentem jelita cienkiego. Pozostała część jelita cienkiego (pętla doprowadzająca/en­zymatyczna) od strony dwunastnicy jest ślepo zszywana, a z drugiej strony łączona z przewodem biegnącym od żo­łądka (powstaje pętla Roux-en-Y). Miejsce połączenia pę­tli doprowadzającej z pętlą odżywczą, a więc tym samym długość wspólnej drogi enzymatyczno-pokarmowej (tam, gdzie może się odbywć trawienie) jest kluczowa dla sku­teczności zabiegu. Długość tę najczęściej lekarz dobiera indywidualnie dla każdego pacjenta i wynosi ona zazwy­czaj ok. 50 cm [50,61]. Zaletami tej metody jest bardzo szybki początkowy spadek masy ciała oraz bardzo wyso­ka ogólna średnia utrata masy ciała (wyższa niż dla VBG, LGB, czy RYGB). Pacjenci po operacji mogą jeść posiłki normalnej wielkości, bowiem żołądek ma wystarczająco dużą pojemność. Z tego samego powodu praktyczne nie występują tu wymioty. Należy wspomnieć również o wa­dach. Jedną z nich jest wyższe ryzyko powikłań poope­racyjnych oraz pooperacyjnych zgonów niż w przypadku metod VBG i LGB. Nie ma również możliwości żadnej re­gulacji pooperacyjnej, a znaczne skrócenie odcinka wchła­niającego powoduje, że pacjent musi dożywotnio przyj­mować witaminy i minerały, a czasem także suplementy białkowe. Metoda BPD jest stosowana rzadko, w większo­ści przeprowadzana tradycyjnie, choć ostatnio coraz czę­ściej metodami laparoskopowymi [50].
Metoda zespolenia omijającego dwunastniczo-jelito­wego (DJB) to nowatorska i nadal eksperymentalna me­toda opracowana przez F. Rubino. Zabieg polega na wy­łączeniu dwunastnicy i początkowej części jelita czczego. Odźwiernik żołądka jest łączony z pozostałą częścią jelita czczego, natomiast wyłączony fragment jelita jest od stro­ny dwunastnicy ślepo zszywany, a z drugiej strony łączo­ny z końcową częścią jelita cienkiego. Metoda ta jest wa­riantem RYGB (metoda skojarzona opisana niżej), w której nie dokonuje się operacyjnych zmian w obrębie żołądka. Badania nad DJB przeprowadzone na osobach otyłych lub z cukrzycą typu 2 wykazały poprawę kontroli glikemii w krótkim czasie po zabiegu, natomiast nie obserwowano znaczących zmian w masie ciała [31,67]. Obecnie prowa­dzone są badania kliniczne, które będą oceniać skutecz­ność i bezpieczeństwo stosowania DJB w leczeniu cukrzy­cy typu 2 u osób z BMI <35.
Metody skojarzone
Trzecią kategorią operacji bariatrycznych są metody skoja­rzone, które ograniczają ilość pokarmu, jaką może przyjąć żołądek oraz redukują liczbę absorbowanych kalorii w wy­niku modyfikacji przewodu pokarmowego, łącząc w sobie dwie poprzednie metody (ryc. 3d). Do metod skojarzonych obecnie wykonywanych należy zespolenie omijające żołąd­kowo-jelitowe z pętlą Roux-en-Y (RYGB - Roux-en-Y ga­stric bypass) oraz wyłączenie żółciowo-trzustkowe z przełą­czeniem dwunastnicy (BPD-DS - biliopancreatic diversion with doudenal switch). Obie metody wykonywane są za­równo tradycyjnie, przez laparotomię, jak i laparoskopowo.
W metodzie zespolenia omijającego żołądkowo-jelito­wego z pętlą Roux-en-Y (RYGB) (zwanej też wyłącze­niem żołądkowo-jelitowym) w okolicy podwpustowej za pomocą zszycia żołądek dzielony jest poziomo na dwie części. Na górze wytwarzany jest mały zbiornik żołądko­wy - element ograniczający (restrykcyjny). Zbiornik ten zostaje zespolony z pętlą jelitową typu Roux. Zostaje na­tomiast zachowane fizjologiczne połączenie większej czę­ści żołądka (wraz z odźwiernikiem) z dwunastnicą i po­czątkowymi około 100 cm jelita czczego. Tym ramieniem spływają żółć i enzymy trawienne do wspólnego ramienia zespolenia Roux-en-Y. Przez drugie ramię pętli połączo­ne z „małym żołądkiem" przechodzi treść pokarmowa, ale brak tu enzymów trawiennych i żółci. Trawienie i wchłania­nie są zatem ograniczone, ponieważ zachodzą na krótszym odcinku przewodu pokarmowego. Długość wspólnej drogi (która jest dłuższa niż dla BPD) oraz objętość „mniejszego żołądka" są dobierane indywidualnie dla każdego pacjen­ta. Zaletą tej metody jest większa niż dla metod restryk­cyjnych średnia redukcja masy ciała, szybkie chudnięcie (element wyłączeniowy) oraz wyjątkowa dla metod ogra­niczających trawienie i skojarzeniowych - odwracalność. Jeśli zajdzie taka potrzeba lub wystąpią powikłania, istnie­je możliwość przywrócenia naturalnej budowy układu po­karmowego. Wśród wad tej metody należy (podobnie jak w BPD) wymienić konieczność dożywotniej suplementa­cji witamin i minerałów oraz regularnej kontroli ich ilości w organizmie. Częstość powikłań pooperacyjnych jest sto­sunkowo wysoka (ryzyko zgonu w okresie krótszym niż 30 dni od zabiegu wynosi 0,5%), tzn. podobna jak w BPD i o wiele wyższa niż dla LGB czy VBG [12]. Dodatkowo jednak istnieje ryzyko rozejścia się szwów i powrót żołądka do pierwotnej wielkości. Ponieważ nowy żołądek jest bar­dzo mały (podobnie jak w LGB czy VBG ma zazwyczaj mniej niż 100 ml) istnieje duże ryzyko wymiotów jeżeli pokarm nie jest dokładnie żuty lub wcześniej rozdrobnio­ny. W metodzie tej istnieje największe ryzyko wystąpienia zespołu poposiłkowego (dumping syndrome) objawiające­go się gwałtownymi nudnościami i biegunką nieomal na­tychmiast po wypiciu słodkich napojów. Mimo tych wad jest to najczęściej wykonywana operacja bariatryczna - stanowi 70-75% wszystkich wykonywanych zabiegów [7].
Wyłączenie żółciowo-trzustkowe z przełączeniem dwu­nastnicy (nazywane również wyłączeniem dwunastnicy) (BPD-DS) jest modyfikacją metody BPD, niejako jej po­łączeniem z rękawowym wycięciem żołądka (SG). W me­todzie tej wycina się część żołądka od strony krzywizny większej, z reszty tworzy „rękaw" o objętości około 1/4 pier­wotnego żołądka. Z jelitem cienkim postępuje się tak, jak w „zwykłym" BPD. Jedynym co różni te dwie metody jest to, że zachowany żołądek jest mniejszy niż w BPD oraz że ma zachowany odźwiernik. Wspólna droga pokarmo­wo-enzymatyczna jest zazwyczaj dłuższa niż w BPD [61]. Metoda jest wykonywana bardzo rzadko.
Wpływoperacji bariatrycznych na poziom hormonów żołądkowo-jelitowych
Jelito jest największym narządem endokrynnym w orga­nizmie człowieka, wytwarzającym hormony, które odgry­wają istotną rolę w regulacji apetytu i homeostazy energe­tycznej (ryc. 2). Zgodnie z wynikami najnowszych badań operacje bariatryczne powodują zmiany stężeń niektórych hormonów przewodu pokarmowego, w tym greliny, gluka­gonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1), polipeptydu YY (PYY), oksyntomoduliny (OXM) i glukozozależnego pep­tydu insulinotropowego (GIP) (ryc. 4) [17,68].
Ryc. 4. Wpływ najważniejszych operacji bariatrycznych na poziom hormonów żołądkowo-jelitowych (na podstawie [68], za zgodą Wydawnictwa Elsevier); Ghr - grelina; GLP-1 - glukagonopodobny peptyd typu 1; PYY - polipeptyd YY; OXM - oksyntomodulina; GIP - glukozozależny peptyd insulinotropowy

GLP-1 to peptyd wytwarzany przez komórki L dystalnej części jelita w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Stymuluje biosyntezę proinsuliny, a następnie sekrecję insuliny w cza­sie hiperglikemii, ponadto hamuje wydzielanie glukago­nu i kwasów żołądkowych oraz spowalnia opróżnianie żo­łądka, zwiększając poczucie sytości [3,55]. W przebiegu cukrzycy typu 2 obserwuje się upośledzenie efektu inkre­tynowego głównie ze względu na nieprawidłowe wydzie­lanie GLP-1. Podsumowując, GLP-1 wpływa na obniże­nie stężenia glukozy we krwi i przyczynia się do spadku masy ciała (ryc. 5).
Ryc. 5. Biologiczna rola GLP-1 i GIP

Wykazano, że operacje ograniczające wchłanianie (JIB, BPD) powodują znaczący wzrost stężenia tego hormo­nu. Metody skojarzone (RYGB) dają ten sam efekt [40]. Natomiast w przypadku metod restrykcyjnych nie ma jed­noznacznych wyników. Wydaje się, że LGB i VBG nie wpływają na poziom GLP-1, jeśli chodzi natomiast o inny typ metod restrykcyjnych - SG, istnieją doniesienia mó­wiące o wzroście poziomu tego hormonu [51,68]. Wzrost poziomu tego hormonu po operacjach bariatrycznych na­sila wydzielanie insuliny pod wpływem glukozy, a także zwalnia motorykę żołądka wpływając na dłuższe uczucie sytości po jedzeniu [68].
Glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP) jest, po­dobnie jak GLP-1, hormonem inkretynowym. W odróżnie­niu od GLP-1 wydzielany jest przez komórki K, znajdują­ce się w proksymalnej części jelita, tj. dwunastnicy, jelicie czczym i częściowo jelicie krętym. Wytwarzanie GIP roz­poczyna się po spożytym posiłku, a jego główną funk­cją jest pobudzanie wydzielania insuliny przez komórki b wysp trzustkowych [28]. GIP wykazuje również bezpo­średnie anaboliczne działanie na tkankę tłuszczową, gdyż zwiększa syntezę kwasów tłuszczowych i lipogenezę oraz hamuje lipolizę (ryc. 5) [71]. Jeśli chodzi o działanie GIP na komórki a wysp trzustkowych, to GIP (w odróżnieniu od GLP-1) w niewielkim stopniu zwiększa sekrecję glu­kagonu [26]. Operacje bariatryczne metodami skojarzony­mi i ograniczającymi wchłanianie powodują spadek stęże­nia tego hormonu, natomiast metody restrykcyjne albo nie mają wpływu na jego poziom (LGB i VBG), albo zwięk­szają jego stężenie (SG) [68]. Interesującym jest, dlacze­go poziom GIP po operacjach bariatrycznych najczęściej spada, podczas gdy poziom GLP-1, mającego podobne działanie, wzrasta.
Polipeptyd YY (PYY), podobnie jak GLP-1, jest hormo­nem syntetyzowanym przez komórki L dystalnego odcinka przewodu pokarmowego i wydzielany jest w odpowiedzi na spożycie pokarmu. PYY zmniejsza apetyt, wpływając tym samym na homeostazę glukozy i regulację masy cia­ła. Jak już wspomniano, GLP-1 oraz PYY są wydziela­ne przez komórki L dystalnej części jelita, więc po opera­cjach bariatrycznych wydzielanie tych peptydów zmienia się w podobnym stopniu [30]. U osób chorych na cukrzy­cę typu 2 zauważono obniżone stężenie tego hormonu, co może powodować u nich zwiększone łaknienie. Wzrost stę­żenia PYY po operacjach metodami skojarzonymi może się przyczyniać do zmniejszonego łaknienia, a w rezultacie do uzyskania prawidłowej glikemii [40]. Badając stężenie tego hormonu po operacjach metodami restrykcyjnymi (LGB, VGB i SG), zaobserwowano podwyższone stężenie PYY tylko w przypadku SG i brak zmian po LGB i VBG [68].
Grelina jest krótkim polipeptydem wydzielanym przez żołądek i w mniejszym stopniu przez jelito, trzustkę, ner­ki i łożysko. Sekrecja greliny wzrasta wraz z narastaniem ujemnego bilansu energetycznego i prowadzi do zwiększe­nia łaknienia oraz zmniejszenia wydatku energetycznego, zatem w czasie stosowania diety odchudzającej stężenie greliny wzrasta. Hormon ten, działając na ośrodek głodu, pobudza go. Ponadto grelina zwiększa syntezę hormonu wzrostu, stymuluje adipogenezę, wpływa na metabolizm glukozy i lipidów. Wykazano też immunomodulujące dzia­łanie greliny oraz jej korzystny wpływ na układ sercowo-na­czyniowy [57]. Różne ośrodki prezentują często przeciw­stawne wyniki jeśli chodzi o stężenie greliny po operacjach bariatrycznych, toteż nie można mówić o jednej tenden­cji [31,68]. Istnieją doniesienia, że po operacjach metodą LGB stężenie tego hormonu wzrasta [22,66], pozostaje bez zmian [40] lub nawet nieznacznie maleje [39]. Jeśli cho­dzi o operacje SG, to obserwowano brak zmian lub spadek stężenia greliny [29,31,68]. Tak, jak w przypadku LGB, również dla operacji typu RYGB wykazano zwiększenie [25], zmniejszenie [37] lub brak zmian w stężeniu greliny [29,40]. Podobnie dla operacji BPD: istnieją doniesienia o zwiększeniu stężenia greliny, jak i braku wpływu tego zabiegu [31]. Jedyne co łączy te wyniki, to wniosek, że po operacjach typu LGB stężenie greliny jest wyższe niż po SG i RYGB [31]. Ze względu na właściwości fizjologicz­ne greliny jest prawdopodobne, że spadek stężenia tego hormonu po operacji może odgrywać ważną rolę w utra­cie masy ciała i korzystnie wpływać na przemianę mate­rii. Z drugiej strony jednak podwyższone stężenie greliny może zapobiegać insulinooporności, gdyż znacząco po­prawia wrażliwość tkanek na insulinę [53].
Oksyntomodulina (OXM) to pochodna glukagonu uwal­niana przez komórki L jelita po doustnym spożyciu glu­kozy, proporcjonalnie do spożytych kalorii. OXM łączy w sobie działanie GLP-1 i glukagonu, a jej podwyższone stężenie korzystnie wpływa na leczenie otyłości, ponieważ zwiększa uczucie sytości i wydatkowanie energii [21,78]. W badaniu polegającym na czterotygodniowej iniekcji OXM wykazano, że hormon ten spowodował zmniejszenie masy ciała o 0,5 kg/tydzień więcej niż w grupie placebo [55]. Po operacjach metodami restrykcyjnymi nie stwier­dzono wzrostu stężenia tego hormonu, natomiast po opera­cjach metodami ograniczającymi wchłanianie i metodami skojarzonymi obserwowano znaczący wzrost OXM [68].
Biorąc pod uwagę często sprzeczne obserwacje dotyczące zmiany stężenia hormonów jelitowych, dąży się do przyję­cia protokołów, dotyczących standaryzacji i normalizacji metod pobierania krwi i oznaczania w niej zawartości hor­monów. Ograniczyłoby to zapewne powyższe rozbieżności i przyczyniłoby się do dokładniejszego określenia wpły­wu operacji bariatrycznych na stężenie hormonów żołąd­kowo-jelitowych we krwi [17].
Mechanizmy odpowiedzialne za remisję cukrzycy typu 2
Badania prowadzone w ostatnich latach wydają się sugero­wać, że najlepszym sposobem leczenia współwystępującej otyłości i cukrzycy typu 2 są chirurgiczne metody reduk­cji masy ciała. Warto nadmienić, że przywrócenie prawi­dłowej glikemii występuje o wiele częściej u pacjentów, którzy przed operacją krócej chorowali na cukrzycę [33]. Dla operacji typu RYGB kształtuje się to następująco: dla cukrzycy trwającej 5 lub mniej lat remisja cukrzycy wy­stępuje w 95% przypadków, między 6 a 10 lat to 75%, na­tomiast gdy cukrzyca trwa powyżej 10 lat to remisja wystę­puje tylko u 54% pacjentów. Jednak nie wszystkie metody operacji bariatrycznych dają ten sam efekt, jeśli chodzi o spadek masy ciała i remisję cukrzycy typu 2 [33]. Po za­biegach bariatrycznych większość chorych traci powyżej 25% masy ciała, natomiast po leczeniu metodami trady­cyjnymi (leczenie farmakologiczne i/lub zmiana stylu ży­cia) chorzy tracą tylko 5-10% masy ciała [12]. Oprócz zna­czącego spadku masy ciała pacjenta zabiegi bariatryczne powodują zmiany w stężeniu hormonów jelitowych, któ­re - jak ostatnio wykazano - przyczyniają się do utrzy­mania prawidłowego stężenia glukozy we krwi [68]. Jak donoszą najnowsze badania, prawidłowe stężenie gluko­zy osiąga prawie 57% pacjentów po operacji bariatrycznej typu LGB, 80% po VBG, 80% po RYGB oraz aż 95% po BPD-DS [13]. Efektywniejsze zatem w walce ze współ­występującą otyłością i cukrzycą typu 2 są zabiegi wyko­nywane metodami skojarzonymi, ponieważ powodują one jednocześnie ograniczenie ilości przyjmowanego pokar­mu oraz redukcję liczby wchłanianych kalorii [23]. Wśród osób, które zostały poddane operacji bariatrycznej, nastą­pił 92% spadek umieralności z powodu powikłań cukrzy­cy typu 2 w porównaniu z grupą kontrolną [1]. W tabeli 2 przedstawiono wpływ operacji bariatrycznych na remisję cukrzycy typu 2. Mimo że już od kilku lat trwają badania nad wyjaśnieniem mechanizmu remisji cukrzycy typu 2 po zabiegach bariatrycznych, nadal dokładnie nie pozna­no przyczyn tego zjawiska. Zaproponowano trzy główne teorie mające wyjaśnić to zjawisko.
Tabela 2. Przeciwcukrzycowe działanie operacji bariatrycznych

Pierwsza z nich zakłada, że na skutek spadku masy cia­ła po operacji bariatrycznej dochodzi do zwiększenia insulinowrażliwości, w wyniku czego komórki b trzustki nie muszą wytwarzać nadmiernych ilości insuliny. Poprawia się ich funkcjonowanie oraz przeżywalność. Efekt ten za­obserwowano głównie po zastosowaniu metod restrykcyj­nych [33], a największa poprawa występowała u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 ujawniła się na krótko przed ope­racją [20]. Jednak obserwacje, że redukcja stężenia insu­liny i glukozy na czczo występuje już kilka dni po opera­cji, zanim dojdzie do redukcji masy ciała, sugerują, że nie jest to główny mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko.
Druga teoria mówi, że zmniejszona oporność na insulinę po operacji bariatrycznej jest spowodowana - po pierw­sze niższym stężeniem kwasów tłuszczowych oraz produk­tów metabolizmu lipidów w tkankach (i wynikającą z tego zmniejszoną toksycznością lipidów), a po drugie zmianami stężeń adipokin wywołanymi spadkiem masy ciała. Obie te zmiany mają pośredni lub bezpośredni wpływ na remisję cukrzycy typu 2 [33]. Wraz ze spadkiem masy ciała nastę­puje spadek stężenia leptyny, co zapobiega insulinoopor­ności, ponieważ leptyna powoduje zwiększenie wrażliwo­ści hepatocytów na działanie insuliny [10]. Z kolei wzrost stężenia innego hormonu wydzielanego przez adipocyty, którego sekrecja wzrasta wraz ze spadkiem masy ciała - adiponektyny, przyczynia się do wzrostu wykorzystania glukozy przez mięśnie szkieletowe, zwiększenia wrażli­wości tkanek na insulinę [59] oraz zmniejszenia ekspresji enzymów ze szlaku glukoneogenezy, co w konsekwencji powoduje zahamowanie wytwarzania glukozy [42]. Jeśli chodzi o spadek stężenia rezystyny, w wyniku znacznego obniżenia masy ciała, to korzystny wpływ na remisję cu­krzycy typu 2 zanotowano tylko podczas doświadczeń na modelach zwierzęcych, w czasie których wykazano związek między hiperrezystynemią, a insulinoopornością. Jednak u ludzi te doniesienia jak dotąd nie potwierdziły się [36]. Po operacji metodą skojarzoną typu RYGB zauważono więk­szy wzrost wrażliwości na insulinę, niż po utracie masy ciała metodami tradycyjnymi. Najnowsze badania wyka­zały, że u pacjentów po operacjach bariatrycznych, u któ­rych po roku od operacji indeks masy ciała pozostawał nadal wysoki (BMI >30 kg/m2), wrażliwość na insulinę była taka sama jak u osób szczupłych (BMI <25 kg/m2), czyli znacznie się poprawiła, mimo braku spektakularnej redukcji masy ciała [9]. Dowodzi to, że redukcja tkanki tłuszczowej i zmiany w wydzielaniu adipokin również do końca nie wyjaśniają obserwowanych zmian.
Trzecia teoria odnosi się do opisanych wcześniej hormo­nów żołądkowo-jelitowych, wydzielanych w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Największe zmiany stężenia tych hormonów zachodzą po operacjach metodami ogra­niczającymi wchłanianie i metodami skojarzonymi, po­nieważ w wyniku tych operacji następuje zmiana długości drogi wchłaniania składników odżywczych. Istnieją dwie hipotezy wyjaśniające rolę hormonów jelitowych w remi­sji cukrzycy typu 2. Pierwsza nazywana jest teorią dalsze­go odcinka jelita (angielska nazwa „hindgut") i dotyczy procesów zachodzących w tej części jelita [33]. Sugeruje ona, że przyspieszony transport składników odżywczych, a zwłaszcza glukozy, do dalszej części jelita (w wyniku wy­łączenia dwunastnicy i jelita cienkiego) powoduje wzrost wydzielania substancji insulinotropowych (GIP i GLP-1). Anatomiczne zmiany i skrócenie układu pokarmowego po­wodują także zwiększone wydzielanie PYY. To wszystko przez zmniejszanie apetytu i poprawę wydzielania insuliny przyczynia się do odwrócenia stanu hiperglikemii i otyło­ści [31]. Anatomiczne zmiany i skrócenie układu pokarmo­wego powodują zwiększone dostawy składników odżyw­czych do komórek L jelita, które wydzielają GLP-1 i PYY. Hormony te stymulują wydzielanie insuliny w sposób za­leżny od glukozy, a dodatkowo hamują działanie gluka­gonu [3]. Druga hipoteza, odnosząca się do procesów za­chodzących w początkowej części jelita, została nazwana teorią początkowego odcinka jelita (angielska nazwa „fo­regut") [33]. W myśl tej hipotezy interakcje składników odżywczych w dwunastnicy są diabetogenne, czyli powo­dują rozwój cukrzycy typu 2, a więc jeśli w wyniku ope­racji bariatrycznych nastąpi pominięcie dwunastnicy, pro­ces przyczyniający się do powstania cukrzycy typu 2 nie rozpocznie się [31,58].
U osób z cukrzycą typu 2 oraz u tych z tzw. stanem przed­cukrzycowym zaobserwowano obniżone wydzielanie in­kretyn i zaburzone ich działanie. Przyjmuje się, że jest to jeden z głównych czynników w rozwoju cukrzycy, dlate­go przywrócenie fizjologicznych stężeń inkretyn może nie tylko zatrzymać rozwój cukrzycy, ale także w niektórych sytuacjach cofnąć ją. Już od wielu lat stosuje się w terapii cukrzycy analogi GLP-1 (eksenatyd, liraglutyd) czy inhi­bitory enzymu rozkładającego GLP-1 enzymu (gliptyny). Opracowano także dłużej działające i odporne na pepty­dazy analogi OXM i PYY, które pozytywnie wpływają na leczenie otyłości i zapobiegają endogennemu wytwarzaniu glukozy [21]. Nie dziwi więc, że przywrócenie prawidło­wego stężenia i działania inkretyn w inny sposób (wsku­tek operacji bariatrycznej) jest rozpatrywane jako nowe podejście w leczeniu cukrzycy typu 2.
Spośród wszystkich operacji bariatrycznych większość badań wskazuje na RYGB jako najefektywniejszy spo­sób leczenia współwystępującej cukrzycy typu 2 i oty­łości [67]. Po operacjach RYGB obserwuje się wszystkie wcześniej opisane mechanizmy, wpływające na remisję cu­krzycy typu 2, która następuje w ciągu kilku dni lub tygo­dni od operacji, czyli jeszcze przed spadkiem masy ciała. Z tego powodu RYGB jest wykonywana najczęściej i sta­nowi prawie 75% wszystkich wykonywanych zabiegów [7]. Przypuszcza się, że głównym powodem remisji cukrzycy jest szybka zmiana stężenia hormonów jelitowych, które wpływają na homeostazę glukozy. Według najnowszych badań zmiany stężeń greliny są widoczne już po dwóch tygodniach od operacji RYGB. Do remisji cukrzycy typu 2 przyczynia się również zmiana stężenia leptyny, która jest wydzielana nie tylko przez adipocyty, ale jest także wytwarzana w żołądku. Po operacji RYGB do większej części żołądka nie dociera pokarm, co powoduje zmia­nę stężenia leptyny już w dwa tygodnie po operacji (po­dobnie jak w przypadku greliny). Ponadto wykazano, że zmiany stężenia wyżej wymienionych hormonów, a tak­że GLP-1 i PYY są długoterminowe i utrzymują się co najmniej rok po operacji [8], co w połączeniu ze zmniej­szoną objętością żołądka i skróceniem drogi przechodze­nia pokarmu przez jelito zmniejsza ryzyko ponownego wzrostu masy ciała.
Uwagi końcowe
Najskuteczniejszą jak dotąd wspólną metodą leczenia za­równo otyłości jak i cukrzycy typu 2 jest chirurgia baria­tryczna. Metoda ta pozwala na szybki spadek masy ciała i całkowitą remisję cukrzycy typu 2, wydaje się więc ide­alnym lekarstwem na obydwa schorzenia. Jednak operacje bariatryczne zawsze niosą ze sobą ryzyko, w tym również ryzyko zgonu czy komplikacji pooperacyjnych. Po opera­cji może bowiem dojść do zatoru płucnego, niewydolno­ści oddechowej, zakażenia ran, może wystąpić krwotok oraz nieszczelność zespolenia spowodowana m.in. błę­dem w trakcie operacji lub zaburzeniem ukrwienia w li­nii szwów. Co ważne, komplikacje związane z operacją mogą wystąpić nagle nawet wiele lat po zabiegu, w niektó­rych przypadkach zagrażając nawet życiu. Ryzyko zgonu w ciągu 1 miesiąca na skutek operacji bariatrycznej sza­cuje się na nie więcej niż 1,1% [33]. Skumulowane wie­loletnie ryzyko obejmujące późne powikłania jest wyższe, ale i tak ryzyko śmierci w wyniku wywołanych otyłością schorzeń (głównie cukrzycą) przewyższa je [77]. W ba­daniu, które objęło grupę prawie 20 tys. chorych, obser­wowanych przez ponad 7 lat, wykazano, że w tym okresie śmiertelność w grupie osób poddanych RYGB była o 40% mniejsza niż w grupie osób niepoddanych operacji baria­trycznej. Podobne badania, choć na mniejszych próbach, były wykonywane już wcześniej i wynikały z nich zbliżo­ne wnioski [43]. W badaniu prowadzonym w Polsce wy­kazano ustąpienie zespołu metabolicznego wśród 70,4% chorych poddanych operacji bariatrycznej [77].
Pacjenci po operacji muszą zupełnie zmienić swój styl ży­cia, zażywać suplementy diety oraz stosować się do wska­zówek chirurgów. Operacje bariatryczne w znaczący sposób zmieniają funkcjonowanie całego układu pokarmowego, co może prowadzić do przewlekłej biegunki, zaburzenia wchłaniania i niedożywienia ze względu na zmniejszoną zdolność organizmu do przetwarzania i przyswajania sub­stancji odżywczych. Po operacjach restrykcyjnych, ogra­niczających objętość żołądka, pacjenci muszą cały czas dokładnie gryźć pokarm i powoli go spożywać oraz nie popijać go zbyt dużą ilością płynów. Mimo to stosunko­wo często dochodzi do wymiotów. Operacje ograniczają­ce wchłanianie wiążą się z zaburzeniem wchłaniania wi­tamin, makro- i mikroelementów, co może doprowadzić m.in. do niedokrwistości i osteoporozy. Dlatego po tego typu operacjach konieczne jest nie tylko przyjmowanie su­plementów diety, ale i dokładne monitorowanie zawartości witamin i pierwiastków w swoim organizmie. Inną wadą występującą po operacjach bariatrycznych jest wspomnia­ny już wcześniej „dumping". Z powodu wyżej wymienio­nych zagrożeń i niedogodności, operacje bariatryczne sto­suje się w grupie z otyłością mniejszą niż 40 kg/m2 jak na razie tylko u osób spełniających ścisłe kryteria (dodatko­wa choroba zagrażająca życiu, brak sukcesu w „konwen­cjonalnej" walce z otyłością) [77].
Operacje bariatryczne, mimo tak świetnych efektów w le­czeniu cukrzycy typu 2, nadal nie są standardową ani na­wet zalecaną formą terapii tej choroby. Wiąże się to głów­nie z tym, że brak jeszcze szczegółowych badań i analiz porównujących leczenie operacyjne z leczeniem farmako­logicznym. Choć operacje bariatryczne wykonuje się sto­sunkowo często u osób z otyłością II i III stopnia, to za­biegi takie u osób z nadwagą lub z otyłością I stopnia są rzadkie. Istnieją zatem analizy porównujące ryzyko lecze­nia chirurgicznego nie w odniesieniu do samej cukrzycy typu 2, a do otyłości II lub III stopnia, której często towa­rzyszy cukrzyca i inne choroby [33]. Warto również nad­mienić, iż do danych dotyczących remisji cukrzycy, mimo iż tak optymistycznych, należy podejść z pewną dozą po­wściągliwości. Pacjenci poddający się leczeniu chirur­gicznemu (i wykorzystywani w modelach badawczych) to z przyczyn społecznych, behawioralnych, etnicznych i go­spodarczych głównie białe kobiety. Jak wspomniano wy­żej osoby te cechują się najczęściej BMI >40 kg/m2. Nie można zatem wyników uzyskanych dla tej grupy rozcią­gnąć na inne grupy lub całe społeczeństwo. Co więcej, nie wszyscy pacjenci poddajacy się operacjom bariatrycznym cierpią na cukrzycę lub mają insulinooporność, co znacz­nie zawęża przedmiot porównań [64].
Mimo licznych zagrożeń, wad i niedogodności (przedsta­wionych wyżej) chirurgiczne leczenie otyłości staje się coraz bardziej popularne, ze względu na to, iż daje lep­sze i szybsze efekty niż tradycyjne metody oparte przede wszystkim na przestrzeganiu diety i aktywności fizycznej. Dla wielu pacjentów jest to jedyny sposób na powrót do zdrowia i normalnego życia. Przy okazji operacji baria­trycznych zaobserwowano bardzo szybką i częstą remisję cukrzycy typu 2. Następuje ona często jeszcze przed od­zyskaniem prawidłowej masy ciała i (co wykazano) wiąże się głównie ze zmianą stężenia hormonów żołądkowo-je­litowych. Należy podkreślić, że w odkryciu funkcji po­szczególnych hormonów jelitowych ważną rolę odegrały operacje bariatryczne, które pozwoliły sprawdzić, w jaki sposób stężenie danego hormonu wpływa na stan zdro­wia pacjentów [68].
Ciągle jednak trwają badania nad ostatecznym ustaleniem roli przedstawionych hormonów układu pokarmowego w utrzymaniu prawidłowej glikemii. Wcześniej spadek lub wzrost stężenia tych substancji traktowany był jako skutek uboczny chirurgii bariatrycznej; dziś wiadomo, że zmiany te odgrywają główną rolę w remisji cukrzycy typu 2. Operacje bariatryczne zaczynają być rozważane jako terapia przyszłości nie tylko osób otyłych, ale tak­że diabetyków.
PIŚMIENNICTWO
[1] Adams T.D., Gress R.E., Smith S.C., Halverson R.C., Simper S.C., Rosamond W.D., Lamonte M.J., Stroup A.M., Hunt S.C.: Long-term mortality after gastric bypass surgery. N. Engl. J. Med., 2007; 357: 753-761
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Astrup A., Finer N.: Redefining type 2 diabetes: 'diabesity' or 'obesity dependent diabetes mellitus'? Obes. Rev., 2000; 1: 57-59
[PubMed]  
[3] Baggio L.L., Drucker D.J.: Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology, 2007; 132: 2131-2157
[PubMed]  
[4] Balistreri C.R., Caruso C., Candore G.: The role of adipose tissue and adipokines in obesity-related inflammatory diseases. Mediators Inflamm., 2010; 2010: 802078
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Baranowska B., Bik W.: Fizjologiczna rola adiponektyny. Postępy Nauk Med., 2010; 6: 503-508
[Abstract]  [Full Text HTML]  
[6] Batty G.D., Shipley M.J., Kivimaki M., Barzi F., Smith G.D., Mitchell R., Marmot M.G., Huxley R.: Obesity and overweight in relation to liver disease mortality in men: 38 year follow-up of the original Whitehall study. Int. J. Obes., 2008; 32: 1741-1744
[PubMed]  
[7] Beckman L.M., Beckman T.R., Earthman C.P.: Changes in gastrointestinal hormones and leptin after Roux-en-Y gastric bypass procedure: a review. J. Am. Diet. Assoc., 2010; 110: 571-584
[PubMed]  
[8] Beckman L.M., Beckman T.R., Sibley S.D., Thomas W., Ikramuddin S., Kellogg T.A., Ghatei M.A., Bloom S.R., le Roux C.W., Earthman C.P.: Changes in gastrointestinal hormones and leptin after Roux-en-Y gastric bypass surgery. J. Parenter. Enteral Nutr., 2011; 35: 169-180
[PubMed]  
[9] Bikman B.T., Zheng D., Pories W.J., Chapman W., Pender J.R., Bowden R.C., Reed M.A., Cortright R.N., Tapscott E.B., Houmard J.A., Tanner C.J., Lee J., Dohm G.L.: Mechanism for improved insulin sensitivity after gastric bypass surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: 4656-4663
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Bjorbaek C., Kahn B.B.: Leptin signaling in the central nervous system and the periphery. Recent Prog. Horm. Res., 2004; 59: 305-331
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Bloomgarden Z.T.: Adiposity and diabetes. Diabetes Care, 2002; 25: 2342-2349
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] Buchwald H., Avidor Y., Braunwald E., Jensen M.D., Pories W., Fahrbach K., Schoelles K.: Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2004; 292: 1724-1737
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Buchwald H., Estok R., Fahrbach K., Banel D., Jensen M.D., Pories W.J., Bantle J.P., Sledge I.: Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am. J. Med., 2009; 122: 248-256.e5
[PubMed]  
[14] Buksińska-Lisik M., Lisik W., Zaleska T.: Otyłość - choroba interdyscyplinarna. Przew. Lek., 2006; 1: 72-77
[Abstract]  
[15] Chakrabarti P., Kandror K.V.: Adipose triglyceride lipase: a new target in the regulation of lipolysis by insulin. Curr. Diabetes Rev., 2011; 7: 270-277
[PubMed]  
[16] Chan R.S., Woo J.: Prevention of overweight and obesity: how effective is the current public health approach. Int. J. Environ. Res. Public Health, 2010; 7: 765-783
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[17] Chandarana K., Drew M.E., Emmanuel J., Karra E., Gelegen C., Chan P., Cron N.J., Batterham R.L.: Subject standardization, acclimatization, and sample processing affect gut hormone levels and appetite in humans. Gastroenterology, 2009; 136: 2115-2126
[PubMed]  
[18] Colagiuri S.: Diabesity: therapeutic options. Diabetes Obes. Metab., 2010; 12: 463-473
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] DeFronzo R.A.: Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med. Clin. North Am., 2004; 88: 787-835
[PubMed]  
[20] Dixon J.B., O'Brien P.E., Playfair J., Chapman L., Schachter L.M., Skinner S., Proietto J., Bailey M., Anderson M.: Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes. A randomized controlled trial. JAMA, 2008; 299: 316-323
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Druce M.R., Minnion J.S., Field B.C., Patel S.R., Shillito J.C., Tilby M., Beale K.E., Murphy K.G., Ghatei M.A., Bloom S.R.: Investigation of structure-activity relationships of Oxyntomodulin (Oxm) using Oxm analogs. Endocrinology, 2009; 150: 1712-1722
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Frühbeck G., Caballero A.D., Gil M.J.: Fundus functionality and ghrelin concentrations after bariatric surgery. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 308-309
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Gill R.S., Sharma A.M., Gill S.S., Birch D.W., Karmali S.: The impact of obesity on diabetes mellitus and the role of bariatric surgery. Maturitas, 2011; 69: 137-140
[PubMed]  
[24] Gogga P., Karbowska J., Meissner W., Kochan Z.: Rola leptyny w regulacji metabolizmu lipidów i węglowodanów. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 255-262
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[25] Holdstock C., Engström B.E., Ohrvall M., Lind L., Sundbom M., Karlsson F.A.: Ghrelin and adipose tissue regulatory peptides: effect of gastric bypass surgery in obese humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 3177-3183
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[26] Holst J.J., Gromada J.: Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004; 287: E199-E206
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Hukshorn C.J., Saris W.H.: Leptin and energy expenditure. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2004; 7: 629-633
[PubMed]  
[28] Irwin N., Flatt P.R.: Therapeutic potential for GIP receptor agonists and antagonists. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 23: 499-512
[PubMed]  
[29] Karamanakos S.N., Vagenas K., Kalfarentzos F., Alexandrides T.K.: Weight loss, appetite suppression, and changes in fasting and postprandial ghrelin and peptide-YY levels after Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy: a prospective, double blind study. Ann. Surg., 2008; 247: 401-407
[PubMed]  
[30] Karra E., Batterham R.L.: The role of gut hormones in the regulation of body weight and energy homeostasis. Mol. Cell. Endocrinol., 2010; 316: 120-128
[PubMed]  
[31] Karra E., Yousseif A., Batterham R.L.: Mechanisms facilitating weight loss and resolution of type 2 diabetes following bariatric surgery. Trends Endocrinol. Metab., 2010; 21: 337-344
[PubMed]  
[32] Kashyap S.R., Defronzo R.A.: The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diab. Vasc. Dis. Res., 2007; 4: 13-19
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[33] Kashyap S.R., Gatmaitan P., Brethauer S., Schauer P.: Bariatric surgery for type 2 diabetes: weighing the impact for obese patients. Cleve. Clin. J. Med., 2010; 77: 468-476
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[34] Kershaw E.E., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 2548-2556
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Kishida K., Kim K.K., Funahashi T., Matsuzawa Y., Kang H.C., Shimomura I.: Relationships between circulating adiponectin levels and fat distribution in obese subjects. J. Atheroscler. Thromb., 2011; 18: 592-595
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[36] Kochan Z., Karbowska J.: Wydzielnicza funkcja tkanki tłuszczowej. Postępy Biochem., 2004; 50: 256-271
[PubMed]  
[37] Korner J., Bessler M., Cirilo L.J., Conwell I.M., Daud A., Restuccia N.L., Wardlaw S.L.: Effects of Roux-en-Y gastric bypass surgery on fasting and postprandial concentrations of plasma ghrelin, peptide YY, and insulin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 359-365
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Langer F.B., Reza Hoda M.A., Bohdjalian A., Felberbauer F.X., Zacherl J., Wenzl E., Schindler K., Luger A., Ludvik B., Prager G.: Sleeve gastrectomy and gastric banding: effects on plasma ghrelin levels. Obes. Surg., 2005; 15: 1024-1029
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[39] Leonetti F., Silecchia G., Iacobellis G., Ribaudo M.C., Zappaterreno A., Tiberti C., Iannucci C.V., Perrotta N., Bacci V., Basso M.S., Basso N., Di Mario U.: Different plasma ghrelin levels after laparoscopic gastric bypass and adjustable gastric banding in morbid obese subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 4227-4231
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[40] le Roux C.W., Aylwin S.J., Batterham R.L., Borg C.M., Coyle F., Prasad V., Shurey S., Ghatei M.A., Patel A.G., Bloom S.R.: Gut hormone profiles following bariatric surgery favor an anorectic state, facilitate weight loss, and improve metabolic parameters. Ann. Surg., 2006; 243: 108-114
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[41] Li M.D.: Leptin and beyond: an odyssey to the central control of body weight. Yale J. Biol. Med., 2011; 84: 1-7
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[42] Lihn A.S., Pedersen S.B., Richelsen B.: Adiponectin: action, regulation and association to insulin sensitivity. Obes. Rev., 2005; 6: 13-21
[PubMed]  
[43] MacDonald K.G.Jr., Long S.D., Swanson M.S., Brown B.M., Morris P., Dohm G.L., Pories W.J.: The gastric bypass operation reduces the progression and mortality of non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Gastrointest. Surg., 1997; 1: 213-220
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[44] Meier U., Gressner A.M.: Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin. Chem., 2004; 50: 1511-1525
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Mingrone G.: Role of the incretin system in the remission of type 2 diabetes following bariatric surgery. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2008; 18: 574-579
[PubMed]  
[46] Murugan A.T., Sharma G.: Obesity and respiratory diseases. Chron. Respir. Dis., 2008; 5: 233-242
[PubMed]  
[47] Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Ferrannini E., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2008; 31: 173-175
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] Ozkan Y., Aydin S., Donder E., Koca S.S., Aydin S., Ozkan B., Sahin I.: Effect of orlistat on the total ghrelin and leptin levels in obese patients. J. Physiol. Biochem., 2009; 65: 215-223
[PubMed]  
[49] Paśnik K., Kostewicz W.: Laparoskopowe leczenie otyłości. W: Chirurgia laparoskopowa, red.: W. Kostewicz. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002, 313-318
[50] Paśnik K., Stanowski E.: Laparoskopowe leczenie otyłości. Postępy Nauk Med., 2006; 18: 27-35
[51] Peterli R., Wölnerhanssen B., Peters T., Devaux N., Kern B., Christoffel-Courtin C., Drewe J., von Flüe M., Beglinger C.: Improvement in glucose metabolism after bariatric surgery: comparison of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and laparoscopic sleeve gastrectomy: a prospective randomized trial. Ann. Surg., 2009; 250: 234-241
[PubMed]  
[52] Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S., Rifai N., Hu F.B., Rimm E.B.: Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA, 2004; 291: 1730-1737
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[53] Polińska B., Matowicka-Karna J., Kemona H.: Rola greliny w organizmie. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 1-7
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[54] Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Polskie Towarzystwo Diabetologiczne - Oficjalny serwis. ABC cukrzycy (26.07.2011)
http://www.cukrzyca.info.pl/pacjent/abc_cukrzycy/article/339/chapter_2.html
[55] Pournaras D.J., le Roux C.W.: Obesity, gut hormones, and bariatric surgery. World J. Surg., 2009; 33: 1983-1988
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M., Patel H.R., Berg A.H., Pajvani U.B., Scherer P.E., Ahima R.S.: Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat. Med., 2004; 10: 524-529
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Romero A., Kirchner H., Heppner K., Pfluger P.T., Tschöp M.H., Nogueiras R.: GOAT: the master switch for the ghrelin system? Eur. J. Endocrinol., 2010; 163: 1-8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[58] Rubino F., Forgione A., Cummings D.E., Vix M., Gnuli D., Mingrone G., Castagneto M., Marescaux J.: The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes. Ann. Surg., 2006; 244: 741-749
[PubMed]  
[59] Savino F., Petrucci E., Nanni G.: Adiponectin: an intriguing hormone for paediatricians. Acta Paediatr., 2008; 97: 701-705
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Scherer T., Buettner C.: Yin and Yang of hypothalamic insulin and leptin signaling in regulating white adipose tissue metabolism. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2011; 12: 235-243
[PubMed]  
[61] Scopinaro N., Marinari G.M., Camerini G.B., Papadia F.S., Adami G.F.: Specific effects of biliopancreatic diversion on the major components of metabolic syndrome. A long-term follow-up study. Diabetes Care, 2005; 28: 2406-2411
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Seckl J.R., Walker B.R.: 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 - a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action. Endocrinology, 2001; 142: 1371-1376
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Sinha M.K., Ohannesian J.P., Heiman M.L., Kriauciunas A., Stephens T.W., Magosin S., Marco C., Caro J.F.: Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects. J. Clin. Invest., 1996; 97: 1344-1347
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[64] Skowrońska B., Fichna M., Fichna P.: Rola tkanki tłuszczowej w układzie dokrewnym. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 2005; 1: 21-29
[65] Spann S.J., Nutting P.A., Galliher J.M., Peterson K.A., Pavlik V.N., Dickinson L.M., Volk R.J.: Management of type 2 diabetes in the primary care setting: a practice-based research network study. Ann. Fam. Med., 2006; 4: 23-31
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[66] Stoeckli R., Chanda R., Langer I., Keller U.: Changes of body weight and plasma ghrelin levels after gastric banding and gastric bypass. Obes. Res., 2004; 12: 346-350
[PubMed]  
[67] Thaler J.P., Cummings D.E.: Minireview: Hormonal and metabolic mechanisms of diabetes remission after gastrointestinal surgery. Endocrinology, 2009; 150: 2518-2525
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Tharakan G., Tan T., Bloom S.: Emerging therapies in the treatment of 'diabesity': beyond GLP-1. Trends Pharmacol. Sci., 2011; 32: 8-15
[PubMed]  
[69] The Look AHEAD Research Group; Pi-Sunyer X., Blackburn G., Brancati F.L., Bray G.A., Bright R., Clark J.M., Curtis J.M., Espeland M.A., Foreyt J.P., Graves K., Haffner S.M., Harrison B., Hill J.O., Horton E.S., Jakicic J., Jeffery R.W., Johnson K.C., Kahn S., Kelley D.E., Kitabchi A.E., Knowler W.C., Lewis C.E., Maschak-Carey B.J., Montgomery B., Nathan D.M., Patricio J., Peters A., Redmon J.B., Reeves R.S., Ryan D.H., Safford M., Van Dorsten B., Wadden T.A., Wagenknecht L., Wesche-Thobaben J., Wing R.R., Yanovski S.Z.: Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes - one-year results of the Look AHEAD trial. Diabetes Care, 2007; 30: 1374-1383
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[70] Ting S.M., Nair H., Ching I., Taheri S., Dasgupta I.: Overweight, obesity and chronic kidney disease. Nephron Clin. Pract., 2009; 112: c121-c127
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[71] Vella A., Rizza R.A.: Extrapancreatic effects of GIP and GLP-1. Horm. Metab. Res., 2004; 36: 830-836
[PubMed]  
[72] Wearing S.C., Hennig E.M., Byrne N.M., Steele J.R., Hills A.P.: Musculoskeletal disorders associated with obesity: a biomechanical perspective. Obes. Rev., 2006; 7: 239-250
[PubMed]  
[73] Welborn T.A., Dhaliwal S.S.: Preferred clinical measures of central obesity for predicting mortality. Eur. J. Clin. Nutr., 2007; 61: 1373-1379
[PubMed]  
[74] WHO: Obesity: preventing and managing the global epidemic. Technical Report Series Number 894. World Health Organization, Genewa 2000
[PubMed]  
[75] WHO expert consultation: Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet, 2004: 363: 157-163
[PubMed]  
[76] World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research: Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. AICR, Waszyngton, D.C. 2007
[77] Wylężoł M., Paśnik K., Dąbrowiecki S., Głuszek S., Michalik M., Strzelczyk J., Wierzbicki Z., Kwiatkowski A., Stanowski E.: Polskie rekomendacje w zakresie chirurgii bariatrycznej. Videosurgery and Other Miniinvasive Techiques, 2009; 4 (supl. 1): S31-S34
[78] Wynne K., Park A.J., Small C.J., Meeran K., Ghatei M.A., Frost G.S., Bloom S.R.: Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. Int. J. Obes., 2006; 30: 1729-1736
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[79] Wyrzykowski B., Zdrojewski T., Sygnowska E., Biela U., Drygas W., Tykarski A., Tendera M., Broda G.: Epidemiologia zespołu metabolicznego w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. Kardiol. Pol., 2005; 63 (supl. 4): S641-S644
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.