Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 683-703
Review
Full Text PDF  

Współczesne poglądy na etiopatogenezę układowego tocznia rumieniowatego
Current views on etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus
Agnieszka Klonowska-Szymczyk1  , Ewa Robak2  
1Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
2Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Adres do korespondencji
prof. dr hab. med. Ewa Robak, Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii UM w Łodzi, ul. Krzemieniecka 5, 94-017 Łódź; e-mail: ewarobak@onet.eu

Źródło finansowania
Praca finansowana z funduszu prac statutowych UM w Łodzi nr 503-101-91

Otrzymano:  2011.06.07
Zaakceptowano:  2011.09.05
Opublikowano:  2011.11.08

Streszczenie
Praca jest przeglądem informacji literaturowych dotyczących etiopatogenezy układowego tocz­nia rumieniowatego. Postępy nauki w zakresie poznania mechanizmów obserwowanych zaburzeń oraz wdrażanie odpowiedniego postępowania terapeutycznego przyczyniło się do większej wy­krywalności układowego tocznia rumieniowatego, łagodniejszego jej przebiegu i zmniejszenia śmiertelności. Wciąż jednak istnieje wiele wątpliwości, które uzasadniają potrzebę prowadzenia dalszych badań. Duże znaczenie w rozwoju choroby i stymulowaniu kolejnych zaostrzeń odgry­wają czynniki środowiskowe. Stąd też zmniejszenie narażenia na promieniowanie ultrafioletowe, ograniczenie suplementacji żeńskimi hormonami płciowymi oraz narażenia na antygeny różnych mikroorganizmów wiąże się z łagodniejszym przebiegiem i rzadszym występowaniem kolejnych zaostrzeń. Natomiast mniej wiadomo na temat udziału czynników genetycznych. Wynika to z wie­logenowego tła SLE i złożonych mechanizmów dziedziczenia. Ocenia się, że przyczyną rozwoju choroby może być prawie 100 genów. Funkcje części z nich udało się już określić. Rola większo­ści jest wciąż nieznana. Prowadzone obecnie badania zmierzają do wykrywania polimorfizmów określonych genów w dużych, zróżnicowanych genetycznie populacjach. Pozwoli to ocenić udział określonego genu w syntezie białek, odpowiedzialnych za rozwój zakłóceń procesów regulacyj­nych w komórkach układu immunologicznego obserwowanych w tej chorobie.
Słowa kluczowe: receptory TLR • układowy toczeń rumieniowaty • polimorfizm


Summary
The article is a review of information concerning etiopathogenesis of systemic lupus erythema­tosus (SLE). Due to the risk of serious complications, including death, the clarification of etio­logy could result in substantial improvement or even complete cure of the disease. Progress in scientific research of observed disorder mechanisms together with implementation of appropria­te therapies contributed to a higher detection rate, improved course and decreased mortality in SLE. However, there are still many doubts, which legitimate the need of further research. A si­gnificant role in development of the disease and further exacerbations is played by environmen­tal factors. Therefore, decreased exposure to UV light, female sex hormone and microbial anti­gens is associated with improved course and decreased frequency of exacerbations. Less is known about the genetic basis of SLE, which results from a multigene disease background and complex hereditary mechanisms. It is estimated that the disease may be conditioned by around 100 genes, that only in part are functionally determined. Only part of them is already functionally characte­rized. The role played by most of them is still unknown. Research currently being conducted is aimed at detecting genetic polymorphism in large and genetically diverse populations. It will al­low evaluation of the role of a particular gene in protein biosynthesis, which is responsible for development of regulatory process disturbances, commonly observed in the course of SLE. The article presents current directions of research and the latest advances in epidemiology as well as environmental and genetic risk factors of SLE.
Key words: TLR receptors • systemic lupus erythematosus • polymorphism




Wykaz skrótów:
BANK1 - białko szkieletu komórek B, z powtórzeniami ankiryny 1 (B cell scaffold protein with ankyrin repeats 1); BLK - kinaza tyrozynowa limfocyta B (B lymphocyte tyrosine kinase); CD - cząsteczki występujące na powierzchni komórek świadczące o ich zróżnicowaniu i funkcjach (numerowane cyframi arabskimi; cluster of differentiation); CD40L - ligand CD40 (CD40 ligand); CRP - białko C reaktywne (C reactive protein); Csk - kinaza tyrozynowa c-src (c-src tyrosine kinase); D - kwas asparaginowy (aspartic acid); DC - komórka dendrytyczna (dendritic cell); DHEA - dihydroepiandrosteron (dihydroepiandrosterone); DIL - toczeń indukowany lekami (drug induced lupus); DNA - kwas deoksyrybonukleinowy (deoxyribonucleic acid); DNMT - 5-metylotransferaza cytozyny w cząsteczce DNA (DNA (cytosine-5)-methyltransferase)); dsDNA - dwuniciowy DNA (double stranded deoxyribonucleic acid); E - kwas glutaminowy (glutamic acid); GWAS - skanowanie obszaru całego genomu (genomewide association scan); HLA - antygeny leukocytów człowieka (human leucocyte antigens); IFN - interferon typu I (interferon I); IgM - immunoglobulina M (immunoglobulin M); IL - interleukina (interleukin); IRAK1 - kinaza związana z receptorem interleukiny 1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1); IRF - czynnik regulujący transkrypcję genu interferonu (interferon regulatory factor); ITGAM - integryna alfa M (integrin alpha M); ITIM - zachowana ewolucyjnie sekwencja aminokwasowa w części cytoplazmatycznej receptorów hamujących aktywność układu immunologicznego (immunoreceptor tyrosine based inhibition motif); K - lizyna (lysine); kb - jednostka długości DNA lub RNA, oznaczająca tysiąc zasad (kilo base); LFA-1 - antygen 1 związany z funkcjami limfocytu (lymphocyte function-associated antigen 1); Lyp - fosfataza tyrozyny komórek limfoidalnych (lymphoid protein tyrosine phosphatase); MAMDC1 - białko błonowe zawierające domenę MAM (MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 1); MBL - lektyna wiążąca mannan (mannan binding lectin); MECP2 - białko 2 wiążące metylowane CpG (methyl-CpG-binding protein 2); MRL - linia myszy laboratoryjnych o zwiększonej zdolności regeneracyjnej (murphy roths large); mRNA - informacyjny RNA (messenger RNA); N - asparagina (aspargine); NFB - czynnik transkrypcji jądrowej (nuclear factor kappa-light chain enhancer of activated B cells); OR - iloraz szans (odds ratio); PBMC - jednojądrowe komórki krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cell); PCV - polichlorek winylu (polyvinyl chloride); PDCD1 - białko powierzchniowe komórek pre-B, uczestniczące w ich różnicowaniu (programmed cell death 1); PTPN22 - fosfataza tyrozynowa typu N22 (protein tyrosine phosphatase type N22); R - arginina (arginine); r - współczynnik korelacji (correlation coeficient); RIP1 - kinaza serynowo/treoninowa związana z indukcją apoptozy i nekrozy (receptor interacting protein 1); RNA - kwas rybonukleinowy (ribonucleic acid); RR - ryzyko względne (relative risk); RUNX1 - czynnik transkrypcyjny zawierający konserwatywną domenę Runt, wiążącą DNA (Runt DNA binding domain 1); SH2 - domena 2 homologii src (src homology 2 domain); SLE - układowy toczeń rumieniowaty (systemic lupus erythematosus); SLEDAI - skala aktywności układowego tocznia rumieniowatego (systemic lupus erythematosus activity index); SLEDAI-2K - skala aktywności 2000 układowego tocznia rumieniowatego (systemic lupus erythematosus activity index 2000); SLICC/ACR DI - skala aktywności układowego tocznia rumieniowatego opracowana przez Amerykańskie Stowarzyszenie Reumatologów i i współpracujące kliniki zagraniczne (systemic lupus international collaborating clinics/american college of rheumatology damage index); SNP - polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism); ssDNA - jednoniciowy DNA (single stranded deoxyribonucleic acid); STAT 1 i 4 - przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji 1 i 4 (signal transducers and activators of transcription); TAP1 i TAP2 - przenośnik 1 i 2 związany z obróbką antygenu (transporter associated with antigen processing); Th1 - T helper 1; Th2 - T helper 2; TLR - receptory Toll podobne (Toll like receptor); TNF - czynnik nekrozy nowotworów (tumor necrosis factor); TNFAIP3 - białko 3 indukowane przez czynnik nekrozy nowotworów alfa (tumor necrosis factor alpha induced protein 3); TNFSF7 - nadrodzina 7 ligandów czynnika nekrozy nowotworów (tumor necrosis factor (ligand) superfamily 7); TRAF6 - czynnik 6 związany z receptorem TNF (TNF receptor-associated factor 6); TREX1 - egzonukleaza 1 aktywna wobec zakończenia 3' DNA (three prime repair exonuclease 1); W - tryptofan (tryptophan).
Wprowadzenie
Układowy toczeń rumieniowaty (systemic lupus erythema­tosus - SLE) jest wielonarządową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunizacyjnym. Charakteryzuje się prze­wlekłym i nawrotowym przebiegiem oraz różnorodnymi objawami klinicznymi. Patogeneza SLE nie jest do końca wyjaśniona, a prowadzone liczne badania eksperymentalne przyczyniają się do głębszego poznania i lepszego zrozumie­nia wielu nieprawidłowości obserwowanych w tej chorobie. Wiadomo, iż złożone zaburzenia immunologiczne, które odgrywają najważniejszą rolę w rozwoju SLE kształtowane są przez czynniki środowiskowe, hormonalne, genetyczne i epigenetyczne. Wykazano również, że ekspozycja na nie­które leki, związki chemiczne, takie jak rtęć, krzemionka, czy chlorowcopochodne węglowodorów powodują zwięk­szone ryzyko wystąpienia SLE [27,28,38,42,44,61,164]. W patogenezie choroby podkreśla się także udział elemen­tów genetycznych. Zwiększenie ryzyka wystąpienia SLE wśród członków rodzin pacjentów, podobnie jak częstsze występowanie u nich przeciwciał przeciwjądrowych ANA (antinuclear antibody) było podstawą podjęcia badań ge­netycznych. Problem jednak, na który napotykają badacze jest związany z wielogenową naturą i złożonym sposobem dziedziczenia. Geny stwierdzane u chorych na SLE dzie­dziczą się często razem, w postaci większych zespołów ge­nowych co utrudnia ustalenie, który z nich jest odpowie­dzialny za wystąpienie określonych objawów klinicznych. Wciąż jednak trwają intensywne badania, w tym ocena po­limorfizmów genowych, stwarzające możliwość znaczne­go poszerzenia wiedzy oraz przybliżenia się do ustalenia przyczyny choroby [15,20,46,47,55,87,102,112,123,129,130].
1. Epidemiologia
Układowy toczeń rumieniowaty występuje dość rzadko. Zapadalność na tę chorobę w USA i Europie ocenia się na 2-12 przypadków/100 tys. osób rocznie. Całkowita licz­ba chorych wynosi 20-60/100 tys. mieszkańców. Prawie 90% chorych stanowią kobiety, z których większość to osoby w wieku przedmenopauzalnym zwłaszcza w okre­sie szczytu dojrzałości płciowej. Choroba występuje tak­że u osób w wieku powyżej 50 lat oraz u dzieci, u których ma przebieg bardziej burzliwy niż u osób dorosłych. U pa­cjentek powyżej 50 roku życia obserwuje się natomiast zła­godzenie przebiegu SLE w porównaniu do osób w wieku przedmenopauzalnym [112,142].
W populacji Afroamerykanów częstość występowania SLE jest około 3-krotnie wyższa niż u rasy białych obywateli USA [11]. Podobnie większa zapadalność jest stwierdzana w populacji kolorowych imigrantów w Wielkiej Brytanii, jednak nie wiadomo, czy jest to skutek osobniczej podat­ności na SLE, czy też wynik sytuacji socjalnej i gorszej dostępności do opieki medycznej. Wśród osób rasy czar­nej, częściej spotyka się skórną postać tocznia, a spośród wielu przeciwciał wykrywa się zwykle immunoglobuliny skierowane przeciw RNA i antygenowi Sm. W grupie tych pacjentów również przebieg kliniczny jest cięższy, czę­sto powikłany występowaniem tocznia nerkowego [33]. Zdaniem specjalistów, zwiększona podatność i umieralność osób rasy czarnej, są pochodną schorzeń towarzyszących, np. nadciśnienia tętniczego lub niższego statusu socjo­ekonomicznego. Rzadziej występuje SLE u Amerykanów rasy kaukaskiej, Kanadyjczyków i Hiszpanów, z często­ścią odpowiednio 1,4; 1,6 i 2,2 na 100 tys. mieszkańców. W Europie najwięcej zachorowań na SLE notuje się we Francji (95,0/100 tys.). Duża zapadalność występuje rów­nież wśród Azjatów (10/100tys.) i ludności Afrokaraibskiej (21,9/100 tys.) mieszkającej w USA. Nie stwierdzono jednak wyraźnej zależności od miejsca geograficznego [5,11,142].
Częstsze występowanie SLE u kobiet, większa dynamika procesu chorobowego w okresie zwiększonej aktywności hormonalnej i jego wygaszanie w wieku pomenopauzal­nym oraz rzadsze ujawnianie przed okresem dojrzewania płciowego wskazuje na udział żeńskich hormonów płcio­wych w patogenezie choroby. U mężczyzn SLE występuje rzadziej, a częstość zachorowań wzrasta w niedoczynności gruczołów płciowych, co jest związane ze zmniejszonym wytwarzaniem androgenów, np. w zespole Klinefeltera. Stężenie androgenów koreluje w tych przypadkach od­wrotnie proporcjonalnie ze stężeniem estrogenów, a także ryzykiem SLE i nasileniem jego objawów [22,27,40,45].
2. Czynniki hormonalne
W grupie chorych na SLE obojga płci stwierdzono zaburze­nia w metabolizmie estrogenów. Prowadzą one do wzrostu stężenia 16 a hydroksyestronu, związku o znacznie więk­szej aktywności od estronu. Bezpośrednią przyczyną tej reakcji jest wzrost aktywności enzymów uczestniczących w a hydroksylacji estronu. Ponadto u kobiet z rozpozna­nym SLE stwierdza się mniejsze stężenie androgenów (te­stosteronu, dihydrotestosteronu i dihydroepiandrosteronu (DHEA)) w porównaniu z populacją kobiet zdrowych [31].
Nasilanie objawów choroby u pacjentek z rozpoznanym SLE wzrasta w środkowej fazie cyklu miesiączkowego czy też w okresie ciąży, co wiąże się ze zwiększonym stę­żeniem estrogenu. Do zaostrzenia choroby prowadzi rów­nież hormonalna stymulacja owulacji i terapia zastępcza. Zmniejsza się natomiast aktywność SLE po operacyjnym usunięciu jajników i w okresie menopauzy [27]. U kobiet z SLE częściej niż u zdrowych osób obserwuje się niere­gularności cyklu miesiączkowego [39].
Działanie estrogenów stosowanych w dawkach fizjolo­gicznych i ponadfizjologicznych wiąże się ze stymulacją odpowiedzi humoralnej oraz hamowaniem apoptozy ko­mórek jednojądrowych krwi obwodowej (peripheral blo­od mononuclear cel - PBMC). Przez zmniejszenie akty­wacji limfocytów Th1 i jednoczesnym wzroście ekspresji CD40L (ligand CD40) dochodzi do wzrostu odpowie­dzi Th2 zależnej, a w efekcie do zwiększenia aktywacji i proliferacji komórek B oraz do wytwarzania przeciwciał [1,31,49,62,63,75,124].
Również limfocyty T chorych na SLE wykazują większą wrażliwość na stymulujące działanie estrogenów niż ko­mórki T osób zdrowych. W badaniach eksperymentalnych oceniających ekspresję białka CD40L i mRNA kalcyneu­ryny w hodowlach in vitro stwierdzono, że zastosowanie dużych stężeń estrogenów hamuje proliferacyjną odpo­wiedź komórek T na mitogeny i antygeny oraz ekspresję IL-2 [31,75,133].
Zaobserwowano ponadto, że estrogeny stymulują różnico­wanie komórek dendrytycznych CD11b(+) z mieloidalnych komórek progenitorowych. Mechanizm ich działania po­lega na indukcji ekspresji białka IRF5 (interferon regula­tory factor 5). Aktywowane komórki dendrytyczne nasi­lają procesy autoimmunologiczne [18].
Udział androgenów w rozwoju SLE jest mniej zbadany. Wykazano, że testosteron przyczynia się do zmniejszenia wytwarzania immunoglobulin poprzez hamujący wpływ na PBMC zarówno u osób zdrowych jak i chorych na SLE. W badaniach eksperymentalnych u zwierząt laboratoryj­nych i ludzi stwierdzono ponadto, że DHEA wpływa sty­mulująco na odpowiedź immunologiczną zależną od Th1, a zwrotnie zmniejsza odpowiedź zależną od Th2 [1,21,45].
Ujawnianie się SLE wykazuje też zwiazek z podwyższo­nym stężeniem prolaktyny (PRL), hormonu o umiarkowa­nym działaniu immunostymulującym. Jego zwiększone stę­żenie koreluje dodatnio z nasileniem choroby, obecnością antykoagulantu toczniowego i trudnościami w utrzymaniu ciąży. Ponadto preparaty hamujące wydzielanie PRL, ta­kie jak bromokryptyna, działają korzystnie terapeutycznie i są wykorzystywane w leczeniu SLE [124].
3. Czynniki środowiskowe
3.1. Leki
Wiele leków może indukować objawy kliniczne i niepra­widłowości laboratoryjne określane jako toczeń polekowy (drug induced lapus - DIL). Mimo wielu podobieństw do SLE w DIL bardzo rzadko dochodzi do zajęcia ośrodko­wego układu nerwowego lub nerek. Nie występują rów­nież przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA (double stranded deoxyribonucleic acid - dsDNA), natomiast często (90-100% przypadków) są obecne przeciwciała przeciw­ko jednoniciowemu DNA (single stranded deoxyribonuc­leic acid - ssDNA). Na ogół stwierdza się bóle lub zapa­lenie drobnych stawów palców kończyn. Objawy ustępują zwykle po odstawieniu leku. Zdarzyć się jednak może, że rozwój DIL u osób predysponowanych zapoczątkowu­je pełnoobjawowe SLE. Do preparatów najczęściej indu­kujących polekową postać tocznia należą: hydralazyna, minocyklina, prokainamid, izoniazyd, chloropromazyna, metylodopa, penicylamina, chinina, sulfonamidy oraz kap­topryl [50,84,116].
Szczególną grupą leków, które mogą indukować SLE są interferon alfa (IFN-α) i niektóre przeciwciała monoklo­nalne [3,146,160].
IFN-α odgrywa ważną rolę w rozwoju wielu zaburzeń au­toimmunizacyjnych obserwowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) czy miastenii. Stąd też jego te­rapeutyczne wykorzystanie wiąże się z ryzykiem induk­cji bądź zaostrzenia SLE [58]. Obecność autoprzeciwciał skierowanych przeciw dsDNA stwierdzono u 30% cho­rych otrzymujących preparaty IFN-α. W badaniach do­świadczalnych stwierdzono pozytywną korelację między stężeniem interferonu typu I (IFN typu I), mianem prze­ciwciał skierowanych przeciw dsDNA (r=0,509) i aktyw­nością procesu chorobowego ocenianego skalą SLEDAI (r=0,451) oraz negatywną ze stężeniem składowej komple­mentu C3 (r=20,591). Dodatkowe analizy wielowarianto­we z użyciem modeli regresji wykazały, że wzrost stężenia IFN typu I w surowicy krwi o 0,033 jednostki względnej, powodował zwiększenie stężenia przeciwciał typu dsDNA o 1 jednostkę względną [7,13,32].
Do grupy preparatów znajdujących zastosowanie tera­peutyczne, które mogą się przyczynić do rozwoju zespo­łów autoimmunologicznych należą również szczepionki. Istnieje wiele doniesień na temat ich stymulującego dzia­łania w rozwoju objawów choroby autoimmunologicz­nej w tym SLE. Niekorzystne działanie przypisuje się nie tylko zawartym w tych preparatach antygenom indukują­cym odpowiedź immunologiczną, ale również składnikom szczepionek o działaniu antyseptycznym i pomocniczym, takim jak organiczna pochodna rtęci - thimerosal i adiu­wanty. Szczepienia ochronne u pacjentów z SLE dopusz­czane są w uzasadnionych przypadkach ze względu na brak wystarczających dowodów, że przyczyniają się do rozwo­ju tej choroby [138].
3.2. Inne czynniki chemiczne
Czynnikami chemicznymi, które zwiększają ryzyko roz­woju SLE są krzemionka i rozpuszczalne krzemiany, chlorowcopochodne węglowodorów, rozpuszczalniki or­ganiczne, sole metali ciężkich (srebro, złoto, rtęć) i ami­ny aromatyczne [4,42,93].
Ekspozycja na pył krzemionki wywołuje krzemicę - choro­bę zawodową górników, hutników i pracowników zakładów obróbki minerałów. Wykazano, że w tych grupach zawo­dowych znamiennie częściej w surowicy krwi wykrywa­ne są przeciwciała skierowane przeciw jądrowemu DNA oraz inne autoprzeciwciała.
Wyższe ryzyko SLE wykazano u pracowników przemy­słu budowlanego (prace montażowe), osób zajmujących się obróbką minerałów i uczestniczących w produkcji wypeł­nień amalgamatowych (OR-4,3) [42].
Obserwacje innych autorów oceniających górników ko­palń uranu narażonych na pył krzemionki wykazały, że częstość występowania SLE w tej grupie zawodowej wy­nosiła 93/100 tys. i była prawie 10 razy wyższa niż w po­pulacji ogólnej [27,42,117,142].
Mechanizm, w którym krzemionka pobudza odpowiedź au­toimmunologiczną jest związany z aktywacją makrofagów oskrzelików dróg oddechowych, które pochłaniają depozy­ty zaaspirowanych cząsteczek krzemionki. Ze względu na działanie cytotoksyczne krzemionki na komórkę makro­faga dochodzi do jej rozpadu i uwolnienia autoantygenów, które stymulują wytwarzanie przeciwciał. W procesie tym dochodzi również do wzrostu wytwarzania wielu cytokin prozapalnych, np. interleukiny 1 (IL1) i czynnika martwi­cy nowotworów alfa (tumor necrosis factor alfa - TNF-α), nasilających odpowiedź autoimmunizacyjną [27,42,142].
Przewlekła ekspozycja na fenylenodiaminę obecną w far­bach do włosów oraz heksachlorobenzen występujący w środkach ochrony roślin odgrywają istotną rolę w rozwoju SLE. Działanie immunostymulujące heksachlorobenzenu potwierdzono w badaniach eksperymentalnych i populacyj­nych. Podobne reakcje wywołują inne chlorowcopochodne węglowodorów. W badaniach na myszach linii podatnej na rozwój chorób autoimmunologicznych (MRL+/+) potwier­dzono, że rozpuszczalniki organiczne, będące mieszani­ną aromatycznych i alifatycznych chlorowcopochodnych węglowodorów, mogą indukować lub też nasilać przebieg chorób autoimmunologicznych [27,42,92,142].
Badania epidemiologiczne wskazują, że rozwój SLE wią­że się z narażeniem na sole rtęci, srebra i złota. Związki te są stosowane w lecznictwie jako środki bakteriobójcze (srebro, rtęć) lub przeciwzapalne (sole złota). Badania do­świadczalne na zwierzętach laboratoryjnych zarówno zdro­wych jak i podatnych na rozwój SLE potwierdzają sty­mulujący wpływ powyższych związków na wytwarzanie autoprzeciwciał [27,142].
3.3. Światło ultrafioletowe
Duże znaczenie w wywoływaniu pierwszych objawów SLE oraz kolejnych zaostrzeń choroby odgrywają czynniki śro­dowiskowe, zwłaszcza promieniowanie ultrafioletowe [19]. W miejscach eksponowanych na światło słoneczne tworzą się na skórze typowe dla tocznia zmiany chorobowe (ru­mień w kształcie motyla, rumień krążkowy). Szkodliwe działanie promieniowania ultrafioletowego dotyczy jed­nak nie tylko skóry, lecz także narządów wewnętrznych. Ekspozycja na światło, a szczególnie na UVB może nasi­lać aktywność tocznia układowego [125].
Promieniowanie UV powoduje też powstawanie nieprawi­dłowych i niewystępujących naturalnie połączeń (adduktów) między DNA i białkami, które są silnie immunogenne [83].
4. Czynniki genetyczne
Wieloletnie obserwacje kliniczne chorych na SLE i ich ro­dzin wskazują na istotne znaczenie podłoża genetycznego w rozwoju choroby.
Ocenia się, że u 10-12% pacjentów choroba ta występu­je wśród członków najbliższej rodziny. Za genetycznym podłożem SLE przemawia także częstość występowania u 25-69% bliźniąt jednojajowych i jedynie u 2-9% bliź­niąt dwujajowych. Obserwacje powyższe skłoniły badaczy do poszukiwania defektów genetycznych, jednak nie udało się jeszcze znaleźć jednoznacznej odpowiedzi. Uzyskane wyniki wskazują, że są to złożone zaburzenia wielogeno­we [17,108,123].
Cechy charakterystyczne chorób genetycznych o podło­żu wielogenowym to niezgodność sposobu pokoleniowe­go przekazywania cech z klasycznymi modelami dziedzi­czenia. Mutacje genowe, które warunkują złożoną chorobę genetyczną np. SLE, różnią się zdolnością do powodowa­nia określonych zmian fenotypowych, charakterystycz­nych dla choroby. Przy niewielkiej zdolności do penetra­cji określonych genów, fenotyp SLE nie ujawnia się, mimo stwierdzenia konfiguracji genetycznych, które są związane z jego podwyższonym ryzykiem. Rodzaj mutacji i innych zaburzeń genetycznych stymulujących rozwój SLE nie jest wciąż poznany lub też nieznany jest ich wzajemny wpływ na penetrację, gdy dziedziczą się razem [108,123,156].
Badania genetyczne wskazują, że w grupie chorych na SLE zaburzenia dotyczą regionu występowania genów HLA (hu­man leukocyte antigen; HLA), umiejscowionego na krót­kim ramieniu chromosomu 6 (6p.21.3). Znajdują się tu nie tylko geny HLA klasy I, II i III, lecz również geny m.in. składników dopełniacza C2 i C4, TNF i jego receptora, TAP1 i TAP2 (transporter associated with antigen proces­sing; TAP), białka podobnego do butyrofiliny 2 i licznych białek szoku cieplnego, związanych z procesami immu­nologicznymi [150].
Prowadzone dotychczas badania genetyczne najczęściej dotyczyły poszukiwania związku między polimorfizmem genu, a występowaniem objawów chorobowych w bada­nej populacji. Trudności polegały na ocenie zbyt małych liczebnie grup chorych, co powodowało, że polimorfizmy występujące rzadziej nie ujawniały się fenotypowo, pro­wadząc do uzyskiwania wyników fałszywie ujemnych, mimo faktycznie istniejącej zależności między odmien­nością genu, a występowaniem SLE. Inne niedokładności wynikały z błędnego doboru grup badanych, które często nie były jednorodne. Do badań włączano np. osoby z grup etnicznych różniących się podatnością lub częstością wy­stępowania SLE, co prowadziło do uzyskiwania wyników pozytywnych, mimo braku zależności między określonym polimorfizmem genu, a fenotypem chorobowym. Wad tych nie mają współczesne metody bioinformatyczne, pozwa­lające analizować ekspresję i polimorfizm, związany np. z występowaniem mutacji wielu tysięcy genów. Metody te określane jako skanowanie całego genomu (metoda geno­mewide association scan; GWAS) prowadzone są na du­żych populacjach liczących kilka tysięcy osób, a następ­nie potwierdzane na innych, odległych genetycznie czy też odmiennych rasowo. Umożliwia to identyfikację znacz­nej liczby genów uczestniczących w rozwoju danej choro­by przy istotnie zmniejszonym ryzyku popełnienia błędu. Dotychczas zidentyfikowano około 100 genów, które mogą warunkować ujawnienie SLE wpływając na:
1. Tworzenie i przekształcanie kompleksów immunolo­gicznych (KI).
2. Aktywację receptorów Toll-podobnych (Toll like recep­tor-TLR) i wytwarzanie IFN typu I.
3. Przekaz sygnału w komórkach immunokompetentnych [30,150,171].
Wyniki badań wskazują, że w grupie chorych na SLE wy­stępuje zwiększona ekspozycja na antygeny własne uwal­niane w procesie apoptozy. Istotną rolę w tym zjawisku od­grywają niektóre związki chemiczne w tym leki, a także promieniowanie UV. Również tworzone KI odkładając się w tkankach przyczyniają się do ich uszkodzenia i wtórnego dostarczania własnych antygenów. Upośledzenie wychwy­tu i eliminacji zarówno autoantygenów, jak i KI może się przyczynić do aktywacji komórek układu immunologicz­nego i odpowiedzi autoimmunologicznej. Geny odpowie­dzialne za powyższe zaburzenia to geny kodujące składni­ki układu dopełniacza, receptor komplementu 3 (integrin alpha M), receptory FcγIIA i IIIA, białko C reaktywne (C reactive protein - CRP), a także antygeny HLA-DR 2 i 3 [43,48,70,140,152,157,163,165].
Barrat i wsp. w swych badaniach podkreślają, że KI za­wierające kwasy nukleinowe mogą odpowiadać za akty­wację receptorów TLR 3,7 i 9 na splenocytach myszy, limfocytach B i komórkach dendrytycznych człowieka. Uruchomione szlaki wywołują kaskadę zjawisk doprowa­dzających do wzrostu wytwarzania cytokin i chemokin pro­zapalnych, aktywacji komórek dendrytycznych, autoreak­tywnych limfocytów B i T oraz utraty tolerancji na własne antygeny [10,86]. Chociaż geny odpowiedzialne za rozwój zaburzeń immunologicznych w SLE nie zostały do koń­ca zidentyfikowane wiadomo, że należą do nich: IRAK1, IRF5, TNFAIP3, TREX1, STAT 1 i 4 [48,59,81,129,150,154].
Niektórzy autorzy wskazują, że w patogenezie SLE istotne znaczenie może ogrywać defekt przekazu sygnału w komór­kach B i T związany z mutacją następujących genów: BLK, BANK1, PCDCD1, PTPN22, MECP2 [22,41,59,139,171].
4.1.Geny związane z usuwaniem kompleksów immunologicznych
4.1.1. Składniki układu dopełniacza - C1q, C2, C4A, C4B
Układ dopełniacza jest systemem wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na czynniki infekcyjne. Może być ak­tywowany trzema różnymi drogami: klasyczną z udzia­łem C1q, alternatywną poprzez bezpośrednią aktywację C3 oraz pektynową, tj. z udziałem białka-lektyny wiążą­cej reszty mannozy (mannose binding lectin - MBL), na powierzchni bakterii i innych mikroorganizmów [157].
Niedobory C1q występują rzadko, a objawy kliniczne z nimi związane są zróżnicowane, od minimalnych - kli­nicznie nieistotnych, popoprzez umiarkowane, takie jak zmiany skórne rumieniowo-bliznowaciejące czy nawraca­jący obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka naczyniowa, aż do ciężkiego kłębuszkowego zapalenia nerek, zapale­nia naczyń mózgowych czy pneumokokowego zapalenia opon mózgowych. Niedobór C1q w osoczu w przypad­ku obecności typowych objawów klinicznych SLE osiąga zwykle wartość poniżej 10% normy, chociaż opisywane są także przypadki z bardzo niewielkim stężeniem C1q bez uchwytnych zmian chorobowych [71,157].
Badania eksperymentalne wskazują, że ryzyko rozwoju SLE jest najwyższe w przypadku mutacji dwóch lub większej liczby alleli kodujących składową C1q. Powstające w ten sposób homozygoty odpowiedzialne za brak C1q wystę­pują rzadko. Stanowią jednak jeden z najsilniejszych, po­jedynczych czynników ryzyka rozwoju SLE, przebiega­jącego z dużą nadwrażliwością na promieniowanie UV. Choroba w tych przypadkach rozwija się 10 razy częściej, a jej początek przypada u 90% chorych na okres dzieciń­stwa lub wczesnej młodości [2,51,70,104,151].
Wpływ niedoboru C1q na rozwój SLE jest tak duży, że za­ciera się wówczas przewaga zachorowalności kobiet w po­równaniu do mężczyzn [2,104,109,157].
Ochronne znaczenie C1q w rozwoju SLE wiąże się z wpły­wem tej składowej na obniżenie tworzenia i wzrost roz­puszczalności KI. Główną rolę w tym procesie odgrywa składnik C3b, uwalniany w klasycznej (zależnej od C1q) drodze aktywacji. Ponadto składowa C3b związana z KI rozpoznawana jest przez receptory znajdujące się m.in. na aktywowanych komórkach, odpowiedzialnych za sprawne ich usuwanie z krwiobiegu [118,145].
Aktywacja klasycznego szlaku dopełniacza wpływa także hamująco na aktywność autoreaktywnych komórek B, po­przez stymulację ich negatywnej selekcji [9].
Mutacje i/lub zmniejszenie ekspresji genów kodujących syntezę C1q, mogą się przyczyniać do syntezy nieczyn­nych biologicznie białek lub też wytwarzanie białek w stę­żeniach niewystarczających [24,106].
Wyniki badań genetycznych wskazują na związek polimor­fizmu SNP (single nucleotide polimorphism) z patogene­zą SLE. Stwierdzono, że obniżone stężenie C1q w grupie pacjentów z ciężkimi postaciami choroby istotnie częściej wiąże się z polimorfizmami SNP rs631090 oraz rs587585, a także rs292001 i rs294183 [107].
Są dwa doniesienia, w których opisano istotny związek pomiędzy niedoborem C2 i C4, a występowaniem SLE. Badanie pierwsze prowadzono w grupie 15 osób [108], natomiast drugie w grupie 45 osób [70]. Badanie przepro­wadzone w grupie drugiej wskazuje, że homozygotyczny niedobór C2 zwiększa ryzyko rozwoju ciężkich objawów SLE ocenianych za pomocą skali aktywności SLEDAI-2K i indeksu zniszczeń SLICC/ACR DI. Ponadto chorych z tym defektem genetycznym cechowała predyspozycja do wy­stępowania chorób układu krążenia w porównaniu do pa­cjentów bez tej mutacji. Autorzy wskazują na możliwość niedostatecznego usuwania KI, które odkładając się w ścia­nach naczyń doprowadzają do ich zapalenia i zwiększania ryzyka rozwoju zmian miażdżycowych [70,108,109,119].
Heterozygotyczny niedobór C4a i C4b występuje u około 20% chorych rasy kaukaskiej, nie powodując często uchwyt­nych objawów klinicznych. Homozygoty obserwowane są bardzo rzadko i przyjmuje się, że nie wpływają na cięż­kość przebiegu SLE. U trzech pacjentów spośród siedmiu, pochodzących z czterech niespokrewnionych rodzin z de­lecją fragmentu GT w 13 eksonie genu C4a, Yang i wsp. stwierdzili obecność białka skróconego, pozbawionego ak­tywności biologicznej. U pacjentów tych rozpoznano tocz­niowe zapalenie nerek i poważne objawy skórne. Autorzy wykazali również u czterech pacjentów spośród siedmiu, pochodzących z czterech niespokrewnionych rodzin homo­zygotyczne mutacje w intronach genu C4b. Zaobserwowali dziewięć identycznych mutacji, a wśród nich mutację 8127 g3a obecną w miejscu donorowym intronu 28, która może odpowiadać za zaburzenia syntezy mRNA. W grupie tej stwierdzono również występowanie zapalenia nerek, a tak­że chorobę Henocha-Schöenleina [166].
W przypadkach niedoboru C2 i C4, komplement może być aktywowany przez szlak lektynowy z udziałem MBL, działając bezpośrednio na C3. Zaobserwowano, że u osób z niedoborem C2 i zależnym od niego defektem usuwa­nia KI, proces ten może być kompensowany przez MBL. W badaniach eksperymentalnych u chorych na SLE stwier­dzono odwrotnie proporcjonalną zależność pomiędzy stę­żeniem KI a MBL, zwłaszcza w odniesieniu do KI złożo­nych z IgM [136,145].
W rozwoju tej choroby szczególnie istotna wydaje się licz­ba kopii genu dla składowych dopełniacza. Potwierdzają to obserwacje poczynione w grupach chorych w porów­naniu do zdrowych ochotników.
Wu i wsp. wykazali, że w populacji zdrowych Amerykanów pochodzenia europejskiego liczba kopii genu dla składowej C4 waha się 2-6. Aż u 60,8% osób tej populacji stwier­dzono występowanie 4 kopii, u 27,2% mniej niż 4, a u 12% więcej niż 4 kopie. Z kolei u osób chorych na SLE częściej spotyka się mniejszą liczbę kopii genu C4 niż u zdrowych. Badania porównawcze przeprowadzone w USA w grupie 216 chorych na SLE i u 389 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną wykazały, że aż u 42,2% chorych wystę­powało mniej niż 4 kopie, a jedynie u 6% było ich więcej niż 4. Stąd też autorzy sugerują, iż zmniejszona liczba ko­pii zwiększa ryzyko rozwoju SLE, podczas gdy większa ich liczba zabezpiecza przed jej rozwojem [163].
Istnieją także doniesienia, w których podkreśla się, że nie tylko mutacje określonych białek układu dopełniacza, ale również mutacje receptora komplementu 1 (comple­ment receptor 1 - CR1), który wiąże składniki C3b i C4b, mogą predysponować do rozwoju SLE. Zidentyfikowano polimorfizm genu CR1, polegający na podstawieniu za­sady azotowej tyminy (T) w pozycji 1597 przez cytozy­nę (C). Skutkiem tego jest obecność w białku CR1 reszty cysteiny zamiast argininy. Mutacja ta obniża powinowac­two składników komplementu C3b/C4b do receptora, co zostało potwierdzone badaniami in vitro na prawidłowym i zmutowanym białku CR1. Powyższa mutacja występuje znacznie częściej w populacji Afroamerykanów (6,3% ze 175) niż u ludzi rasy kaukaskiej (2,4% ze 153). Brak jest jednak dowodów, które potwierdzałyby możliwość udzia­łu wyłącznie pojedynczej mutacji w zwiększaniu ryzyka ujawnienia się SLE czy toczniowego zapalenia nerek [12].
W procesie usuwaniu KI, poza składowymi dopełniacza, uczestniczy także osoczowa nukleaza -DNA-za I, trawią­ca materiał jądrowy z komórek ulegających martwicy. Powstające mniejsze fragmenty DNA, wiążą się z przeciw­ciałami i następnie opłaszczane są przez składniki dopeł­niacza. Tak więc nie tylko defekty składowych dopełnia­cza, ale również niedobór DNA-zy I może być czynnikiem ryzyka wystąpienia SLE [43].
4.1.2. ITGAM
Mutacje receptorów wiążących KI mogą wpływać na ich kumulację, a tym samym nasilać proces ich odkładania w różnych narządach. Badania eksperymentalne wskazu­ją na udział mutacji receptora dla C3, dopełniacza okre­ślanego jako integryna alfa M (ITGAM) w ujawnianiu się SLE. Obserwację tę potwierdzono w grupie 1311 chorych na SLE i u 1783 zdrowych mieszkańców USA pochodze­nia europejskiego. Badania powtórzono w grupie 793 osób chorych na SLE i u 857 zdrowych mieszkańców Szwecji. Założeniem badania była konfrontacja uzyskanych wyników na innej, odrębnej populacji. W obu analizowanych grupach badawczych, szwedzkiej i amerykańskiej, stwierdzono po­limorfizmy w regionie chromosomu 16p11.22. Dotyczyły one występowania polimorfizmu rs11574637, a dokładniej obecności allelu C, który wiązał się ze zwiększonym ry­zykiem występowania SLE w tych populacjach (OR 1,30). Polimorfizm ten jest elementem większej grupy skorelo­wanych polimorfizmów, obejmujących region chromoso­mu 16p11.22 o długości około 150 tysięcy par zasad (150 kb), w skład którego wchodzą m.in. gen ITGAM i część 5' genu integryny alfa X (ITGAX). Zaobserwowano też, że w populacji kontrolnej z USA, polimorfizm rs11574637 był skorelowany z dwoma polimorfizmami genu ITGAM, rs1143678 (mutacja Pro1146Ser) i rs1143683 znanym, jako mutacja Ala858Val. Znaczenie polimorfizmów rs11574637 i rs1143678 w patogenezie tocznia nie jest jednak dotych­czas ostatecznie uznane [59].
Również w innym badaniu obejmującym przedstawicieli rasy kaukaskiej oraz afroamerykańskiej potwierdzono klu­czowe znaczenie polimorfizmu rs1143679, powodującego mutację Arg77His. Znaczenie tej mutacji wykazano tak­że w populacjach 278 chorych w odniesieniu do 383 zdro­wych Tajów oraz w grupie 910 chorych na SLE w porów­naniu do 2360 zdrowych Chińczyków z Hongkongu [165].
4.1.3. Receptory Fcγ IIA, IIIA i IIIB
Receptory dla fragmentów Fcg IgG IIA, IIIA i IIIB (Fcγ RIIA, RIIIA i RIIIB) umiejscowione na neutrofilach, mo­nocytach i makrofagach aktywnie uczestniczą w elimina­cji krążących KI. Dlatego też defekty struktury i funkcji tych receptorów mogą się przyczyniać do kumulacji KI i zwiększać ryzyko wystąpienia SLE [23,57,70,105,110,143, 149,167].
Spostrzeżenia te potwierdzono w badaniach eksperymen­talnych in vitro. Jako model KI wykorzystano znakowane fluorescencyjnie erytrocyty, które były fagocytowane przez makrofagi ludzkie. Zablokowanie receptorów Fcγ RIIA i Fcγ RIIIA oraz receptorów dla C3 i C4 dopełniacza za pomocą mysich przeciwciał monoklonalnych powodowało zmniej­szenie fagocytozy i kumulację KI [57]. Udział mutacji ge­nów Fcγ RIIA i RIIIA w patogenezie SLE potwierdzono u ludzi w licznych badaniach populacyjnych oraz w meta­analizie 17 badań klinicznych. Stwierdzono, że występo­wanie dwóch kopii (alleli) zmutowanego genu Fcγ RIIA, zawierającego w kodonie 131 argininę zamiast histydyny (R131H), jest związane ze zwiększonym ryzykiem roz­woju SLE (OR-1,3). Mutacja ta wiązała się także z częst­szym wystąpieniem zespołu antyfosfolipidowego (APS) (OR-1,65), a jej obecność potwierdzono analizując grupę 481 pacjentów ze współistniejącym SLE i APS, ale także u 1420 chorych tylko na APS w porównaniu do 1665 osób zdrowych. Uzasadnieniem znaczenia powyższej mutacji w rozwoju SLE jest jej wpływ na słabsze wiązanie IgG2 przez Fcg RIIA z resztą argininy w pozycji 131 w porów­naniu z mutantem, który zawiera w tym miejscu histydy­nę. Powoduje to mniej skuteczne oczyszczanie z KI i na­sila objawy tocznia [72,73].
Analiza genetyczna ujawniła również obecność innej mu­tacji V158F w genie Fcγ RIIIA, która wiązała się z więk­szym prawdopodobieństwem ujawnienia się toczniowego zapalenia nerek. Przeprowadzona metaanaliza 11 badań klinicznych z udziałem 1154 chorych na SLE i współist­niejącym toczniowym zapaleniem nerek w odniesieniu do grupy 1261 pacjentów, ale bez nefropatii potwierdziła, iż ryzyko ujawnienia toczniowego zapalenia nerek u no­sicieli mutacji w genie Fcγ RIIIA jest zwiekszone (OR-1,47). Wykazano także dodatkowy polimorfizm genu Fcγ RIIIA zależny od występowania fenyloalaniny w pozycji 176 (F176), który nie nasilał podatności na SLE, jednak zwiększał ryzyko rozwoju toczniowego zapalenia nerek (OR-1,47) [15].
Istnieją doniesienia analizujące częstość występowania alle­li: Fcγ RIIa-131H lub R, FcγRIIIa-176F lub V w populacji 124 japońskich pacjentów chorych na SLE w porównaniu do grupy kontrolnej 100 osób. Nie zaobserwowano w nich zależności między istnieniem określonych polimorfizmów, a wiekiem, stężeniem immunoglobulin i nasileniem obja­wów toczniowego zapalenia nerek. U pacjentów nosicieli allelu Fcγ RIIa-131R i homozygot Fcγ RIIIa-176V/V ob­serwowano jednak większe szanse progresji i pogłębienia nefropatii. Analiza wykazała, że w przypadku polimorfi­zmów Fcg RIIa-131R w postaci homo- (R/R) lub hetero­zygotycznej (H/R) bądź Fcg RIIIa-176V w postaci homo­zygotycznej (V/V) objawy zapalenia nerek były bardziej nasilone, a choroba miała cięższy przebieg niż w przypad­ku polimorfizmu FcγRIIa-131H (H/H) lub Fcγ RIIIa-176F (F/F lub F/V) [153].
Analizując grupę 2887 chorych na SLE i 3205 zdrowych koreańczyków wykryto kolejny polimorfizm genu Fcg RIIB typu T/1232. Wariant ten zwiększał ryzyko rozwoju SLE w populacji azjatyckiej (RR-1,2) [87].
Willcocks i wsp. donoszą, iż w przypadku genu Fcγ RIIIB w populacji kaukaskiej, istnieje zależność między liczbą jego kopii i stężeniem białka Fcγ RIIIB w osoczu, a wy­dajnością oczyszczania KI przez neutrofile zarówno u osób zdrowych jak i chorych na SLE [103,110,161]. Mniejsza licz­ba kopii genu sprzyjała wystąpieniu SLE. Zależności ta­kiej nie zaobserwowano w populacji azjatyckiej [101,161].
4.1.4. Białko C reaktywne
Przyczyn zaburzonego usuwania produktów apoptozy w SLE upatruje się nie tylko w defektach składowych do­pełniacza, ale również w nieprawidłowym stężeniu biał­ka CRP należącego do grupy białek ostrej fazy [26]. CRP wytwarzane jest głównie w wątrobie i komórkach tłusz­czowych. Białko to bierze udział w odpowiedzi immuno­logicznej, ułatwiając wiązanie dopełniacza, a tym samym opsonizację i fagocytozę czynnika infekcyjnego. Jednakże najważniejszą funkcją CRP jest wiązanie i unieczynnia­nie endogennych substancji powstałych w wyniku roz­padu własnych tkanek. Białko to moduluje także funkcję granulocytów i monocytów. [135] Podwyższone stężenie CRP we krwi występuje w stanach zapalnych, wykazując dużą dynamikę zmian stężenia. SLE to przewlekła cho­roba zapalna, w której obserwowane zaburzenia stężenia CRP mogą się przyczyniać do wzrostu liczby KI i nasilać objawy kliniczne. Ponadto wykazano że białko CRP od­grywa istotną rolę w powstawaniu zmian miażdżycowych i związanych z tym zaburzeń układu krążenia u chorych na SLE [34,135]. Prowadzone badania genetyczne wskazują na możliwość udziału defektów genetycznych w zaburze­niach syntezy CRP w przebiegu SLE. Stwierdzono, że sto­pień ekspresji genu CRP uzależniony jest od polimorfizmu GT (G - nukleotyd guanylowy, T-nukleotyd tymidylowy) w I intronie genu CRP. Dwa najczęściej spotykane alle­le w populacji ogólnej GT16 i GT21 współistnieją zwykle z niskim stężeniem CRP w osoczu. Stwierdzono, że cho­rzy na SLE, u których występują zaburzenia sercowo-na­czyniowe, mają wyższe stężenie CRP w osoczu. W grupie tych pacjentów również częściej występował allel GT20. Jego obecność wykazano u 26,0% chorych i u 15,6% osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną [152]. Obserwację tę potwierdzono zarówno w populacji Afroamerykanów - allel ten wykryto u 29,2% chorych oraz u 21,0% zdrowych [152], jak i w populacji Hiszpanów, u których allel GT20 stwierdzono u 33,0% chorych i jego brak u zdrowych [152]. Wyników takich nie uzyskano wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej [152]. Jednakże badanie genotypu polegające na ilościowej ocenie alleli GT20, występujących również w układach GT20/GT20, GT20/GTx lub GTx/GTx, po­twierdziło, że zarówno u Afroamerykanów jak i Hiszpanów prawdopodobieństwo schorzeń serca jest zależne od licz­by alleli GT20 [152].
Gen kodujący CRP predysponujący do zachorowania na SLE zidentyfikowano w regionie chromosomu 1q23.2. Tu również stwierdzono dwa polimorfizmy SNP w pozycjach +838 i + 2043, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju SLE, ale także towarzyszyć wzrostowi stężenia CRP w popula­cji brytyjskiej [134]. Późniejsze badania genetyczne 337 chorych na SLE kobiet rasy białej w porównaniu do grupy 448 zdrowych kobiet potwierdziły znaczenie powyższych polimorfizmów w rozwoju SLE. Ujawniły również zna­czenie dodatkowych SNP w pozycjach: -861, -390 i +90 nie tylko jako czynnika ryzyka rozwoju SLE, ale również wzrostu stężenia CRP w osoczu. Genotypowanie w grupie badawczej przeprowadzono metodą polimerazowej reak­cji łańcuchowej, a także polimorfizmu długości fragmen­tów restrykcyjnych (PCR-RFLP) oraz sekwencjonowania. Stężenie CRP w osoczu oznaczano immunoenzymatycz­ną metodą ELISA. Wykazano, że jedynie współistnienie 5 SNP w pozycjach -861, -390, +90, +838, +2043 jest czynnikiem ryzyka rozwoju SLE. Stwierdzono ponad­to, iż trzy z powyższych SNP, tj. -861, -390, +90 wyka­zują związek ze zwiększonym stężeniem CRP u chorych na SLE [78,140].
4.1.5. Antygeny HLA-DR 2 i 3
Region HLA (human leucocyte antigens) to odcinek 3,6 Mpz (milion par zasad) umiejscowiony na chromosomie 6p.21.3. Zawiera ponad 200 genów, z których wiele odgry­wa znaczącą rolę w procesach odpowiedzi immunologicz­nej. Telomerowy region HLA zawiera geny klasy I, które podlegają szeroko rozpowszechnionej ekspresji HLA- A, B i C. Odpowiadają za prezentację antygenów komórkom T typu CD8. W centromerowej klasie II umiejscowione są geny HLA-DR, DQ i DP, które podlegają w znacznym stopniu ekspresji na komórkach prezentujących antygen, pomocniczym limfocytom T CD4, takim jak komórki den­drytyczne czy limfocyty B. Klasa III znajduje się między tymi regionami i zawiera wiele genów związanych z pro­cesami immunologicznymi, np. TNF-α, limfotoksynę A i składniki dopełniacza C2 i C4 [60].
Allele DR i DQ regionu HLA klasy II, a zwłaszcza DR2 i DR3 wykryto u niemal 33% (2/3) chorych na SLE, a ich obecność wiązała się prawie z dwukrotnym wzro­stem ryzyka rozwoju SLE. Stwierdzono, że haplotypy za­wierające DR3 stwarzały wyższe ryzyko ujawnienia się choroby niż DR2. Największe zaś prawdopodobieństwo rozwoju SLE występowało u homozygot DR3 i hetero­zygot DR3/DR2. Ponadto wykazano, że haplotypy DR2 znamiennie częściej wiązały się z obecnością autoprze­ciwciał Sm, natomiast DR3 z występowaniem autoprze­ciwciał Ro i La [20,48].
4.1.6. MAMDC1
Badania genetyczne rodzin chorych na SLE zamieszkują­cych Finlandię wykazały związek przyczynowy między wy­stępowaniem mutacji w regionie 14q21-q23, a rozwojem SLE [56]. Przeprowadzona analiza genetyczna w grupie pochodzącej z Wielkiej Brytanii ujawniła w powyższym regionie obecność genu MAMDC1 (MAM domain conta­ining glycosylphosphatidylinositol anchor 2 - MAMDC1), który wpływał na wzrost ryzyka rozwoju SLE. W ekspe­rymencie tym ujawniono występowanie dwóch polimorfi­zmów tego genu rs961616 (OR-1,29) oraz SNP - rs2297926 (OR 1,34). Gen MAMDC1 jest wytwarzany w wielu tkan­kach i różnych typach komórek. Wiadomo, że ekspresja mRNA genu podlega regulacji przez prozapalne cytoki­ny, takie jak TNF-α i IFN-γ. Białko MAMDC1 należy do rodziny białek adhezyjnych w nadrodzinie immunoglobu­lin (immunoglobulin cell adhesion molecules - IgCAM) uczestniczących w procesie przylegania i migracji komó­rek do miejsc stanu zapalnego [56].
4.2. Geny związane ze szlakiem sygnałowym receptorów TLR
4.2.1. IRF5
Wielu autorów wskazuje, iż receptory Toll-like, a zwłasz­cza TLR7, TLR8 oraz TLR9, mogą być zaangażowane w etiopatogenezę SLE [25]. Wydaje się, iż zasadniczą rolę odgrywa aktywacja TLR7, prowadząca do zwiększonego wytwarzania IFN-α [79].
Białko IRF5 (interferon regulatory factor 5 - IRF), zwłasz­cza jego postać zmodyfikowana w procesie fosforylacji, jest czynnikiem transkrypcyjnym, zwiększającym eks­presję genu dla IFN typu I oraz innych cytokin i chemo­kin prozapalnych uczestniczących w rozwoju SLE [35].
Badania eksperymentalne polimorfizmów SNP i polimor­fizmów długości genu IRF5 przeprowadzone w grupie 485 chorych na SLE i u 563 osób zdrowych stanowiących gru­pę kontrolną pochodzących ze Szwecji wykazały obecność 16 polimorfizmów SNP i 2 polimorfizmy długości. Jednak istotny statystycznie wpływ na rozwój SLE odgrywały tyl­ko dwa. Pierwszy z nich - SNP (rs10488631) był umiej­scowiony w regionie 3' genu IRF5. Drugi - insercyjno­-delecyjny (indel) CGGGG, warunkował występowanie innych, wcześniej uznanych jako znamienne dla rozwoju SLE polimorfizmów w genie IRF5: rs2004640, rs10954213 i rs729302. Polimorfizm CGGGG zawierał 3-4 powtórze­nia tej sekwencji w allelu dłuższym, w którym występowa­ło dodatkowe miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego SP1. Przyłączanie SP1 do promotora genu IRF5 wpływało na wzrost jego ekspresji. Podwyższone powinowactwo SP1 do promotora genu IRF5 potwierdzono badaniem zmiany ruchliwości elektroforetycznej połączeń DNA regionu in­del i SP1. Wzrost stężenia IRF5 w komórce stymulował rozwój SLE za pośrednictwem IFN typu I. Pacjenci z roz­poznanym SLE, u których stwierdzono obecność 3-4 po­wtórzeń sekwencji CGGGG, wykazywali podwyższoną ekspresję IFN typu I [141].
Udział polimorfizmów genu IRF5 w patogenezie SLE po­twierdzono również w badaniach na populacjach pozaeu­ropejskich obejmujących mieszkańców USA [47]. W ana­lizowanych grupach stwierdzono obecność: rs2004640, rs2070197 i rs10954213. Występowanie allelu T rs2004640 wiązała się z utworzeniem nowego miejsca składania pier­wotnego transkryptu (pre mRNA). Umożliwiało to usuwa­nie odcinków intronowych z pre mRNA, scalanie eksonów i pojawianie się alternatywnego eksonu 1b w dojrzałym mRNA. Polimorfizm rs10954213 natomiast występował w obrębie sekwencji poliadenylacji AATAAA, wpływając na poziom ekspresji genu. Jednakże większość dostępnych w piśmiennictwie wyników dotyczy badań prowadzonych wśród osób rasy kaukaskiej [81].
Tylko w jednym doniesieniu oceniono polimorfizmy w grupie chińskich pacjentów chorych na SLE [144]. W badaniu uczest­niczyło 444 chorych i 410 zdrowych ochotników z Hongkongu. Stwierdzono, że polimorfizm SNP allelu T rs2004640 wystę­pował rzadziej niż w innych populacjach badanych dotych­czas. W grupie kontrolnej i badanej pochodzenia chińskiego, obecność allelu T wykazano odpowiednio u 26 i 31% w po­równaniu z częstością występowania w populacjach USA czy Europy gdzie występował odpowiednio u 44 i 56%. Mimo różnic w częstości występowania allelu T między populacją chińską, a populacjami Europy czy USA, stwierdzono że pre­dysponuje on do zachorowania na SLE. Obecnośc genoty­pu GT oraz mutacji w postaci homozygotycznej (TT) w pre­zentowanych populacjach zwiększała ryzyko ujawnienia się choroby (odpowiednio OR-1,23 i OR-1,83). Drugi polimor­fizm genu IRF5 związany z allelem A rs10954213 występo­wał w sygnale poliadenylacji AATAAA. Jego występowa­nie korelowało dodatnio z obecnością krótszego fragmentu mRNA i większą ilością mRNA, szczególnie po stymulacji IFN-α. Również w przypadku tego allelu, stwierdzono jego rzadsze występowanie w populacji chińskiej niż europejskiej. Co wiecej zaobserwowano, że odmiennie niż w populacjach europejskich, allel ten występował częściej w grupie kontro­lnej niż u osób chorych [144].
Dopiero stwierdzenie jednoczesnego występowania allelu A rs10954213 i alelu T lub G rs2004640 pozwoliło zaob­serwować korelację z rozwojem SLE w populacji chińskiej. Układ alleli TA dla dwóch powyższych polimorfizmów zaobserwowano u 21,9% chorych i u 16,0% zdrowych, podczas gdy GA u 25,8% chorych i 34,3% zdrowych wo­lontariuszy. Był to wynik odmienny niż w populacjach eu­ropejskich. Autorzy podkreślają, że to genetyczne zróżni­cowanie może mieć związek z rozdzieleniem się populacji pochodzenia kaukaskiego i chińskiego. Ponadto w popu­lacji chińskiej nie wykryto polimorfizmu rs 2070197, któ­ry był obecny u osób rasy kaukaskiej [144].
4.2.2. IRAK1
IRAK1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1) jest białkiem uczestniczącym w przekazie sygnału z recepto­rów TLR w sposób zależny od MyD88 (myeloid differen­tiatiaton primary response) [37].
W badaniach eksperymentalnych na myszach transgenicz­nych z usuniętym genem IRAK1 stwierdzono, że jego brak zmniejsza ryzyko rozwoju SLE. Wykazano, że u zwierząt tych dochodziło do istotnego hamowania aktywacji limfo­cytów i komórek dendrytycznych, a w efekcie do obniżenia wytwarzania przeciwciał odpornościowych IgG i IgM, ale również autoprzeciwciał oraz do rzadszego rozwoju stanu zapalnego nerek [66].
Przeprowadzone badania genetyczne wykazały, że w roz­woju SLE u zwierząt doświadczalnych znaczącą rolę od­grywały cztery polimorfizmy SNP wpływające na ekspresję IRAK1. Należały do nich rs2239673, rs763737, rs5945174, rs7061789 [66].
Uzyskane wyniki potwierdzono także u ludzi, u których stwierdzono, że cztery wyżej wyszczególnione polimor­fizmy zwiększały ryzyko zachorowania na SLE zarów­no u dorosłych jak i u dzieci w populacjach Amerykanów pochodzenia europejskiego, azjatyckiego, hiszpańskie­go i Afroamerykanów [66]. Częstość ujawniania się cho­roby wzrastała przy jednoczasowej obecności 4 haploty­pów G w każdym z powyższych polimorfizmów (postać GGGG) (OR-1,5).
Mutacje genu IRAK1 umiejscawiały się na stosunkowo nie­wielkim odcinku 3,3 kb między intronem 10 a 13 obejmując eksony 11 i 12. Istnieją przypuszczenia, że mutacje odpo­wiadają za brak wytwarzania naturalnie występującej po­staci białka IRAK1 oznaczonej jako 1c, która nie zawiera sekwencji aminokwasowych kodowanych przez ekson 11 i część eksonu 12. Występujące naturalnie w tym regio­nie sekwencje zwłaszcza reszty aminokwasowe 503-508 odpowiadają za przemieszczanie się białka IRAK1 z cy­toplazmy do jądra komórkowego. Dlatego też brak posta­ci 1c białka powoduje jego pozostawanie w cytoplazmie. Ponadto z powodu delecji części sekwencji, IRAK1 nie wiąże się z TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6), czego następstwem jest hamowanie syntezy fragmentu NF-κB (nuclear factor kappa-light chain enhancer of ac­tivated B cells) stymulującego aktywację limfocytów B oraz wtórnie rozwój typowej dla SLE przewlekłej reak­cji zapalnej [66].
4.2.3. TNFAIP3
Poszukiwanie defektów genetycznych uczestniczących w patogenezie SLE umożliwiło zidentyfikowanie genu TNAIFP3 (tumor necrosis factor alpha induced protein 3) określanego także jako A20 [14].
Badania przeprowadzone w grupie 431 pacjentów z roz­poznanym SLE i u 2155 osób zdrowych ujawniły, poza znanymi zmianami w regionie HLA oraz IRF5, nowy gen TNAIFP3, związany z negatywną regulacją szlaku sygna­łowego aktywacji NF-κB poprzez ubikwitynację białka adaptorowego RIP (receptor interacting protein) i TRAF6. Uczestniczy on w przekazie sygnału za pośrednictwem re­ceptorów TLR i TNF-α oraz IL1R3. Szlaki te prowadzą do syntezy cytokin prozapalnych, których duże stężenia stwierdza się u chorych na SLE szczególnie w aktywnym okresie choroby [36].
W celu dokładniejszego poznania zidentyfikowanego genu TNAIFP3 Graham i wsp. przeprowadzili analizę występo­wania polimorfizmów SNP i haplotypów z częstością wyż­szą niż 1% w grupie 991 chorych na SLE. Stwierdzono, że obecność polimorfizmu rs6920220 stwarza zwiększo­ne ryzyko rozwoju choroby. Oceniano także haplotypy następujących polimorfizmów rs6920220, rs10499197, rs5029939, rs2230926 i rs7749323. Wykazano, że w pa­togenezie SLE odgrywają rolę niektóre z nich, które oznaczono cyframi 2, 3 i 4. Haplotyp 2 charakteryzo­wał się mutacją tylko w SNP rs6920220 i był obecny w 19,3% badanych chromosomów. Haplotyp 3 znamio­nowało występowanie mutacji we wszystkich 5 SNP, na­tomiast haplotyp 4 ujawniono w 1,1% chromosomach. Obecne w nim były mutacje SNP rs10499197, rs5029939, rs2230926 i rs7749323, lecz nie stwierdzono rs6920220. W podsumowaniu autorzy podkreślają, że na wzrost ry­zyka SLE wpływają dwie niezależne mutacje - pierwsza w rs6920220, druga w następujących SNP: rs10499197, rs5029939, rs2230926 i rs7749323 [46].
4.2.4. TREX1
Mutacje genu TREX1 (three prime repair exonuclease 1) są wiązane z wieloma chorobami o podłożu autoimmuno­logicznym, takimi jak zespół Aicardiego-Goutiera (AG), Familial Chilblain Lupus (FCL), SLE, waskulopatia siat­kówki i leukodystrofia mózgowa [91,92,129,130].
TREX1 jest główną 3-5 egzonukleazą, która katalizu­je degradację jądrowego DNA. Białko występuje w re­tikulum endoplazmatycznym regionu okołojądrowego. Po uruchomieniu szlaku apoptozy w warunkach fizjolo­gicznych, enzym przemieszcza się do jądra komórkowe­go, gdzie rozpoczyna degradację DNA. Rozpad DNA na mniejsze fragmenty sprawia, że staje się on mniej immu­nogenny bądź traci właściwości immunogenne. Opisano kilka mutacji genu, które mogą się przyczyniać do zabu­rzeń prawidłowej budowy, a w efekcie i funkcji TREX1, co może zwiększać ryzyko rozwoju chorób autoimmuno­logicznych. Wytwarzanie enzymu o wolniejszej degradacji ss- i dsDNA sprzyja ich kumulacji i stwarza ryzyko więk­szej ekspozycji na własne antygeny i wytwarzanie auto­przeciwciał. Dotychczas zidentyfikowano dwie heterozygo­tyczne, dominujące mutacje genu TREX1; D200N i D18N. Badania kinetyczne procesu degradacji ss- lub dsDNA przez heterodimery TREX1 w postaci niezmutowanej i mutan­tów wykazały, że aktywność degradacji dsDNA ulega­ła niemal całkowitemu zniesieniu, a szybkość degradacji ssDNA dwukrotnemu zmniejszeniu w przypadku obecno­ści postaci zmutowanych D200N i D18N. Wskazuje to na dominujący wpływ zmutowanego białka na enzym nie­zmutowany [91,92].
W badaniach eksperymentalnych Rice i wsp. podkreślają znaczenie recesywnej mutacji R114H genu TREX1 w roz­woju zespołu AG. Mutację tę stwierdzono u 14 sposród 18 członków rodzin dotkniętych chorobą [130]. Tylko u jed­nego dziecka z zespołem AG mutacja miała charater he­terozygoty typu D200N i była cechą nabytą, nie wykryto jej obecności u rodziców [129].
Mutację genu TREX1 wywołaną podstawieniem fenyloalaniny przez serynę w pozycji 17 łańcucha polipeptydowego białka (F17S) wykryto u 3 członków rodziny z Bangladeszu. W przypadku tej mutacji nie zaobserwowano jej wpływu na zmianę charakteru aktywności enzymatycznej kodowa­nego przez ten gen białka TREX1 [129].
U chorych na FCL zidentyfikowano mutację D18N, która wpływała na zmianę struktury reszty aminokwasowej wa­runkującej aktywność katalityczną TREX1. W tym przy­padku powstanie heterodimerów warunkowało utratę ak­tywności enzymatycznej. Stwierdzono również, że komórki limfoblastyczne z mutacją D18N trudniej ulegały apoptozie zależnej od granzymu A. Wskazywać to może na udział mutacji w patogenezie FCL [91].
Zespół AG jest genetycznie uwarunkowaną encefalopa­tią, charakteryzującą się zwapnieniami zwojów podsta­wy i istoty białej mózgu, demielinizacją i zwiększonym stężeniem limfocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Objawy neurologiczne pojawiają się w dzieciństwie i ob­jawiają się progresywną mikrocefalią, spastycznością mię­śni, dystonią oraz zahamowaniem psychomotorycznym. Zaobserwowano, że u chorych na SLE występują niektó­re objawy kliniczne charakterystyczne dla zespołu AG, a także choroby FCL. Zapalne oraz naczyniowe zmiany skórne na odsłoniętych częściach ciała (twarz, małżowi­ny uszne, dekolt, grzbiety dłoni) u pacjentów z rozpozna­nym SLE mają taki sam charakter jak w przypadku FCL. Zespół FCL uznawany jest za postać SLE wykazując tak­że podobieństwo do AG. Charakteryzuje się początkiem we wczesnym dzieciństwie. U osób z rozpoznaniem FCL stwierdza się bolesne, sino-czerwone obrzęki na zajętych obszarach skóry, szczególnie na palcach rąk, stóp, powie­kach i nosie przypominające odmrożenia. Zmiany są in­dukowane przez niską temperaturę i mogą doprowadzić do martwicy skóry i wytworzenia owrzodzeń zwykle w okre­sie zimowym gojących się z pozostawieniem bliznowatych zaników [29,129,130].
FCL to jedyna skórna postać tocznia rumieniowatego, w której zidentyfikowano mutację tylko jednego genu [53,129,130].
W przeciwieństwie do receptora TLR 9, który uczestni­czy w rozpoznawaniu DNA zarówno własnego jak i wi­rusowego, wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że TREX1 bierze udział w odpowiedzi na DNA pochodzący wyłącznie z komórkek gospodarza. Wynikiem tych reak­cji jest wzrost syntezy IFN typu I, a odpowiedź oznaczo­no skrótem ISD (interferon stimulatory DNA response; ISD). Chociaż niewiele wiadomo o układzie przekaźników uczestniczących w ISD, stwierdzono, że następstwem reak­cji jest aktywacja czynnika transkrypcyjnego IRF3 i syn­teza IFN typu I [64,148].
U zwierząt z tą mutacją obserwowano ciężkie zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatię o przebiegu śmiertel­nym, których nie stwierdzano po eksperymentalnym usu­nięciu genu IRF3. Zdrowe pozostawały też myszy z usunię­tym receptorem dla IFN typu I (IFN alfa R1) [148]. TREX 1 jest zatem negatywnym regulatorem szlaku ISD i w ten sposób wpływa na rozwój odpowiedzi autoimmunologicz­nej. Wzrost wydzielania IFN typu I stymuluje rozwój za­palenia, uszkodzenie tkanek oraz uwalnianie DNA komór­kowego, co pogłębia objawy choroby [147].
4.2.5. STAT1 i 4
Gen STAT4 (signal transducer and activator of transcrip­tion-4; STAT4) koduje czynnik transkrypcyjny, który uczestniczy w przekazie sygnału z udziałem niektórych cytokin, w tym IL-12, IL-23 oraz w różnicowaniu limfo­cytów Th1 i Th17 [159].
Badania genetyczne regionu STAT1-STAT4 przeprowa­dzone w USA u 1620 pacjentów z rozpoznanym RZS i u 2635 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną wykazały istotnie częstsze występowanie allelu T w ob­rębie polimorfizmu rs7574865 [128]. Powyższą mutację oceniano również w grupie 1529 pacjentów we wcze­snej fazie RZS oraz u 881 osób zdrowych pochodzących ze Szwecji. Analizę taką przeprowadzono także u 1039 chorych na SLE i u 1248 osób zdrowych, pochodzących z Ameryki Północnej i Szwecji [128]. Allel T w obrębie rs7574865 występował na 27% chromosomów pacjen­tów z RZS i tylko na 22% chromosomów osób zdrowych w populacji północnoamerykańskiej (OR 1,32). Zbliżony wynik uzyskano w populacji szwedzkich pacjentów we wczesnej fazie RZS [128].
Występowanie allelu T w zakresie polimorfizmu rs7574865 ujawniono także na 31% chromosomów chorych na SLE i tylko na 22% chromosomów osób zdrowych pochodze­nia szwedzkiego (OR 1,55).
Metaanaliza uzykanych wyników potwierdziła wpływ zmu­towanego allelu T na wzrost ryzyka rozwoju SLE zarów­no w układzie heterozygotycznym (OR-1,56), jak i w ukła­dzie homozygotycznym (OR-2,41) [128].
Wyniki badań Kawasakiego i wsp. w populacji japońskiej 105 kobiet chorych na SLE w porównaniu do grupy 108 zdrowych ochotników, oceniające 53 polimorfizmy w re­gionie STAT1-4, wykazały istotną rolę polimorfizmów rs7574865, rs11889341 i rs10168266 genu STAT4 w roz­woju SLE. Nie zaobserwowano natomiast udziału poli­morfizmów w regionie STAT1 na ujawnianie się choroby. Weryfikacja genotypowa na większych liczebnie grupach osób chorych (308) i zdrowych (308) potwierdziła znacze­nie polimorfizmu rs7574865 w rozwoju SLE (OR-1,71) [77]. Istnieją doniesienia, w których podkreśla się także znacze­nie polimorfizmów rs10168266, rs11889341 i rs7574865 w patogenezie tocznia nerkowego z obecnością przeciw­ciał anty-dsDNA. Mutacje te były obserwowane częściej w populacji japońskiej (40,2%) niż amerykańskiej pocho­dzenia europejskiego (19,5%) [77].
Analiza 137 SNP w genie STAT4 u 1398 chorych i 2560 osób zdrowych ujawniła występowanie polimorfizmu SNP typu rs7574865 u 31,1% pacjentów i u 22,5% osób zdro­wych. Ten pojedynczy SNP znamiennie częściej stwierdza­no u młodych (przed 30 rokiem życia), u których rozwinę­ło się toczniowe zapalenie nerek z obecnością przeciwciał anty-dsDNA. Ryzyko względne rozwoju toczniowego za­palenia nerek w tych przypadkach oceniono odpowiednio na 1,80, 1,86 i 1,77. Polimorfizm ten natomiast wykrywa­no rzadziej u osób z obecnością owrzodzeń na śluzówkach jamy ustnej, co może wskazywać na jego związek z cięż­kimi postaciami SLE [154].
Chociaż polimorfizm genu STAT4 występuje częściej u cho­rych na SLE, dotychczas jednak nie wyjaśniono w jaki spo­sób wpływa na rozwój choroby
4.3. Geny związane z przekazem sygnału w komórkach immunokompetentnych
4.3.1. BANK1
Gen BANK1 (B cell scaffold protein with ankyrin repe­ats 1) koduje białko będące substratem kinaz tyrozyno­wych uczestniczących w aktywacji komórek B [169]. Dlatego też genetyczne odmienności genu mogą odgry­wać istotną rolę w patogenezie chorób autoimmunizacyj­nych. Przeprowadzone badania eksperymentalne w popu­lacji chorych na SLE i zdrowych ochotników z Hongkongu, wykazały udział polimorfizmu rs3733197, rs17266594 oraz rs4522865 tego genu w rozwoju choroby. Analizy regre­sji ujawniły, że polimorfizmy rs3733197 (mutacja A383T w DNA kodującym domenę ankiryny) i rs17266594 w miej­scu alternatywnego składania mają niezależny wpływ na rozwój SLE [22].
Również w populacji europejskiej zaobserwowano zwią­zek występowania polimorfizmów genu BANK1, ze wzro­stem ryzyka ujawnienia się SLE. Kozyrev i wsp. oceniając europejskie grupy 1892 osób chorych oraz 2652 zdrowych zaobserwowali istotnie częstszą obecność polimorfizmów SNP typu rs17266594 (OR-1,22) i rs10516487 (OR-1,22) u pacjentów z rozpoznanym SLE [54,79]. Pogłębione ana­lizy ujawniły występowanie trzeciego polimorfizmu typu rs3733197 w populacji europejskiej, który także znamien­nie częściej był obecny u chorych na SLE [80].
Białko BANK1 występuje w postaci kilku wariantów, o odmiennej strukturze domen regulacyjnych, wpływają­cych na jego zmienną aktywność. Stąd też niektóre posta­ci BANK1 mogą doprowadzać do nadmiernej aktywacji komórek B, typowej dla SLE, inne z kolei mogą hamować rozwój tocznia. Analiza cDNA BANK1 ujawniła występo­wanie dwóch izoform. Jedna koduje białko o pełnej dłu­gości, druga natomiast białko pozbawione domeny wią­żącej IP3R (inositol 1,4,5-triphosphate receptor - IP3R), kodowanej przez ekson 2. Proporcja ilościowa między obu postaciami zależy od przebiegu procesu składania pier­wotnego transkryptu genu. W toku procesu składania pre-mRNA białka BANK1 powstaje albo mRNA zawierający informacje dla pełnej sekwencji białka lub wariant pozba­wiony eksonu 2. Podstawowe znaczenie dla powstawania transkryptu pełnego bądź pozbawionego eksonu 2, odgry­wa polimorfizm rs17266594. U osób, które były homozy­gotami T w obrębie polimorfizmu rs17266594, stwierdza­no większą zawartość mRNA dla pełnego białka BANK1. W przypadku homozygot C rs17266594, zawartość peł­nego transkryptu była obniżona prawie o 40% na korzyść postaci pozbawionej sekwencji zakodownej w eksonie 2. Znaczenie kliniczne polimorfizmu C rs1726659 wiąże się z syntezą białka o mniejszej aktywności biologicznej spo­wodowaną brakiem domen odpowiedzialnych za interakcje z IP3R i domen homologicznych do plekstryny, kodowa­nych przez ekson 2. Występowanie allelu C rs17266594, zwłaszcza w postaci homozygotycznej, warunkuje syn­tezę mniej aktywnego białka BANK1 i stanowi czynnik ochronny dla rozwoju SLE (OR-0,70). Allel T rs17266594, szczególnie w postaci homozygotycznej, zwiększa nato­miast ryzyko wystąpienia SLE, poprzez stymulację syn­tezy w pełni aktywnego białka BANK1 [80].
Drugi z opisanych przez Kozyreva i wsp. polimorfizmów, który częściej wykrywany jest u chorych na SLE typu rs10516487 wywołany jest mutacją R61H. Autorzy suge­rują, że podstawienie cząsteczki argininy, która jest silnie naładowana dodatnio w pH fizjologicznym, przez histy­dynę, sprzyja silniejszemu wiązaniu, bądź skuteczniejszej aktywacji IP3R przez zmutowany BANK1 [80].
Trzeci z opisanych polimorfizmów rs3733197 (A383T) spo­wodowany podstawieniem alaniny w pozycji 383 przez tre­oninę (A383T), nie został jeszcze dokładnie poznany i jak dotąd nie wiadomo w jaki sposób takie podstawienie wpły­wa na strukturę i funkcje BANK1 [54,80].
4.3.2. BLK
Niejednokrotnie celem badań genetycznych w epidemiolo­gii chorób jest porównanie częstości występowania okre­ślonych polimorfizmów genów osób zdrowych i chorych. Jedną z częściej wykorzystywanych metod badawczych jest skanowanie całego genomu GWAS (genome-wide as­sociation scan) [82].
Hom i wsp. w swych badaniach z zastosowaniem tech­niki GWAS opisali polimorfizm rs13277113 w regionie promotorowym genu BLK (B lymphoid tyrosine kinase), któ­ry wpływał na obniżenie ekspresji genu. Występujące homo­zygoty A cechowały się niższym o 50% poziomem ekspre­sji w odniesieniu do homozygot G, natomiast w przypadku heterozygot A/G ekspresja kształtowała się pośrednio mię­dzy nimi. Ocenę występowania powyższego polimorfizmu przeprowadzono w grupie 1311 chorych na SLE i u 3340 zdrowych Amerykanów pochodzenia europejskiego, a tak­że u 793 chorych na SLE i u 857 zdrowych ochotników ze Szwecji. Stwierdzono, że allel A rs13277113 był obecny zna­miennie częściej w grupie chorych na SLE zarówno w po­pulacji USA (OR-1,39), jak i szwedzkiej (OR-1,33) [59].
Han i wsp. stosując metodę GWAS przeprowadzili anali­zę w chińskiej populacji obejmującej grupę 1047 chorych na SLE i 1205 osób zdrowych. Autorzy zidentyfikowali 78 polimorfizmów SNP. Uzyskane wyniki zweryfikowa­no następnie na liczebnie większych grupach u 3152 cho­rych oraz u 7050 osób zdrowych. Zidentyfikowano 9 no­wych miejsc istotnie częściej występujących u chorych na SLE: ETS1, IKZF1, RASGRP3, SLC15A4, TNIP1, 7q11.23, 10q11.22, 11q23.3 i 16p11.2. Potwierdzono rów­nież udział wcześniej wykrytych miejsc: BLK, IRF5, STAT4, TNFAIP3, TNFSF4, 6q21 i 22q11.21 w patoge­nezie tej choroby. Uzyskane wyniki ujawniły szerszy za­kres genów występujących w chińskiej populacji chorych na SLE niż w populacji europejskiej [55].
Technika GWAS przyczyniła się także do ujawnienia związ­ku między obecnością polimorfizmu w regionie genu BLK z występowaniem SLE w populacji kaukaskiej. W celu uwiarygodnienia uzyskanych wyników badania przepro­wadzono również w odległej genetycznie populacji ja­pońskiej 327 chorych na SLE oraz u 322 zdrowych ochot­ników. Podobnie jak w populacji kaukaskiej wykazano, że polimorfizm rs13277113A, zwiększał ryzyko rozwoju tocznia (OR-2,44). W przeciwieństwie do populacji kau­kaskiej allel A dominował w populacji japońskiej, podczas gdy w kaukaskiej stwierdzano go rzadziej. W populacji ja­pońskiej rs13277113A występował u 35,4% chorych, pod­czas gdy w populacji kaukaskiej u 16,2% [65].
4.3.3. PDCD1
Białko PDCD1 należy do rodziny receptorów CD28 (clu­ster of differentiation 28), będących białkami błonowymi typu I, występującymi na powierzchni różnych komórek, ale także limfocytów. Aktywacja receptora PDCD1 zwią­zana jest z przyłączeniem do niego odpowiedniego ligan­da, np. PD-L1 i PD-L2. W wyniku tej reakcji dochodzi do zahamowania aktywacji komórek, zawierających receptor PDCD1 w tym także limfocytów. Ta funkcja PDCD1 ma ważne znaczenie w utrzymaniu tolerancji immunologicz­nej na własne antygeny [6].
Znaczenie genu PDCD1 (programmed death cell domain 1) w patogenezie SLE potwierdzają wyniki badań popu­lacyjnych przeprowadzone w Europie i Meksyku oraz ob­serwacje poczynione na modelach zwierzęcych charakte­ryzujących się występowaniem mutacji typu nokaut tego genu [69,89,114,121].
Szczególnie istotną częścią białka PDCD1 jest motyw do­meny cytoplazmatycznej ITIM (immunoreceptor tyrosine based inhibition motif - ITIM) hamujący aktywność im­munologiczną. W wyniku fosforylacji reszty tyrozyny w obrębie ITIM, motyw ten wiąże fosfatazy zawierające domenę SH2 (Src homology 2) i w ten sposób hamuje od­powiedź komórkową, ale również autoimmunologiczną [6].
U zwierząt doświadczalnych po usunięciu dwóch kopii genu PDCD1 metodą rekombinacji homologicznej dochodziło do rozwoju autoimmunologicznej kardiomiopatii, spowo­dowanej wytwarzaniem autoprzeciwciał wiążących tropo­ninę I. Ponadto tworzące się kompleksy immunologiczne (antygen, IgG3 i C3) odkładając się w narządach doprowa­dzały do ich uszkodzenia wywołując objawy zapalenia sta­wów, zapalenia nerek i powiększenie śledziony [113,114].
Wyniki wcześniejszych badań u ludzi, w populacji szwedz­kiej i islandzkiej, wykazały związek pomiędzy obecnością fragmentu regionu genomu, w którym znajduje się gen PDCD1 (2q37) a rozwojem SLE [95,102].
Pogłębione analizy dotyczące polimorfizmu genu PDCD1, u chorych na SLE ujawniły polimorfizm w 4 intronie genu, który określono jako allel A PD1.3. Występował on zna­miennie częściej w populacjach meksykańskiej, szwedz­kiej i europejskiej pochodzenia amerykańskiego sponta­nicznie rozwijających objawy choroby oraz u członków ich rodzin. Autorzy podkreślają możliwy hamujący wpływ alle­lu PD1.3A na wiązanie wzmacniacza transkrypcji w intro­nie 4 z czynnikiem transkrypcyjnym RUNX1 (RUNX1 runt DNA binding domain 1), co przyczyniało się do zmniej­szenia ekspresji PDCD1 i nasilenia objawów SLE [121].
Związek między występowaniem polimorfizmu PD1.3A, a zachorowaniem na toczeń rumieniowaty układowy po­twierdzają także metaanalizy. W badaniu obejmującym 2909 chorych i 3995 osób zdrowych pochodzenia euro­pejskiego zaobserwowano, że polimorfizm PD1.3A wią­zał się ze wzrostem ryzyka występowania SLE (OR-1,29). Autorzy sugerują, że czynnikiem ryzyka ujawnienia się choroby mógł być polimorfizm PD1.3G (OR-1,41) [96].
Inna metaanaliza, obejmująca 15 badań wykazała również, że polimorfizm PD1.3A jest czynnikiem ryzyka rozwo­ju SLE w populacji Ameryki Łacińskiej (OR-3,073) oraz toczniowego zapalenia nerek w populacji pochodzenia eu­ropejskiego (OR-2,207) [90].
Lee i wsp. podkreślają natomiast, że polimorfizm PD1.3C (OR-1,297) stwarza większe zagrożenie zachorowania na SLE w populacji europejskiej (OR-1,297) [90].
Dostępne są także badania dotyczące wpływu allelu PD1.3 A na ujawnianie się SLE w populacjach hiszpańskiej i meksykańskiej.
Ferreiros-Vidal i wsp. w badaniach przeprowadzonych wśród kobiet zamieszkujących Hiszpanię donoszą o rzad­szym występowaniu allelu PD1.3A u kobiet chorych na SLE niż u zdrowych, z częstością występowania odpo­wiednio 9 i 12,9%. Uzyskane wyniki różnią się od otrzy­manych w innych populacjach pochodzenia europejskie­go, gdzie w grupach kobiet zdrowych występowania allelu PD1.3A nie przekraczało 5% [41]. Odmienne wyniki uzy­skano także wcześniej, porównując wykrywalność allelu wśród zdrowych i chorych Hiszpanów w zależności od płci. Stwierdzono, że u mężczyzn chorych na SLE w Hiszpanii częstość wystepowania PD1.3A była podobna do często­ści u zdrowych, wynosząc odpowiednio 11,8 i 12,6%. Zidentyfikowano również haplotypy ujawniające się częściej u chorych na SLE Hiszpanek, wśród których dominowały trzy następujace polimorfizmy: PD1.3A, PD1.5C i PD1.6G, najczęściej w układzie: PD1.3G, PD1.5C i PD1.6G [41].
Badania w populacji meksykańskiej przeprowadzone przez Velazqueza i wsp. wskazują na znaczenie mutacji PD1.3A w rozwoju SLE u dzieci. Analizując trzy poli­morfizmy PD1.3G/A, PD1.5C/T, PD1.6G/A, w grupie 250 dzieci chorych na SLE i u 355 zdrowych osobników, au­torzy stwierdzili, że występowanie allelu PD1.3A zwięk­sza 2,73-krotnie ryzyko ujawnienia się choroby w dzie­ciństwie. Pozostałe polimorfizmy nie wykazywały takiej zależności. Nie zaobserwowano związku między obec­nością mutacji PD1.3A oraz toczniowym zapaleniem ne­rek. Haplotyp zawierający wszystkie powyższe mutacje - PD1.3A, PD1.5C, PD1.6G stwierdzono u 5,5% chorych i tylko u 2,1% osób zdrowych [158].
Istnieją także inne doniesienia, w których potwierdzo­no wpływ mutacji PD1.3A na rozwój SLE i toczniowego kłębuszkowego zapalenia nerek w populacji europejskiej [155]. Jedno z badań prowadzono na grupie 255 szwedz­kich pacjentów chorych na SLE. Mutacja PD1.3A w tej grupie zwiększała ryzyko wystąpienia zapalenia nerek (OR-2,6) [122]. W drugim badaniu analizie poddano 224 chore kobiety z populacji amerykańskiej pochodzenia eu­ropejskiego. Mutację PD1.3A wykazano u 11% chorych i u 7% zdrowych, ponadto stwierdzono zwiększone ryzy­ko rozwoju SLE u nosicieli tej mutacji w obu badanych populacjach (OR-1,7) [122].
4.3.4. Białkowa fosfataza tyrozynowa typu Lyp
W patogenezie SLE podkreśla się także udział białkowej fosfatazy tyrozynowej Lyp (lymphoid-specific protein ty­rosine phosphatase), której syntezę koduje gen PTPN22 (protein tyrosine phosphatase type N22-PTPN22). Białko Lyp to umiejscowiona w cytoplazmie limfocytów T fos­fataza swoista dla komórek limfoidalnych, która uczestni­czy w hamowaniu ich aktywacji. Ten wewnątrzkomórko­wy enzym o m.cz. 110 kDa zawiera N-końcową domenę katalityczną i niekatalityczną domenę C-końcową z 4 do­menami wzbogaconymi w prolinę. Lyp przyłącza się do kinazy tyrozynowej z rodziny Src określanej jako Csk po­przez jedną z domen bogatych w prolinę powodując jej de­aktywację oraz hamowanie przekazu sygnału z receptorów limfocytów T [74,76,115, 171].
Badania populacyjne u ludzi wskazują, że istotne znacznie w patogenezie SLE ma mutacja R620W, w której argini­na (R) podstawiona jest przez tryptofan (W). Modyfikacja ta sprawia, że region bogaty w prolinę fosfatazy Lyp nie wiąże się z regionem SH3 (Src homology 3 domain; SH3) białka Csk, co blokuje przekaz sygnału i hamuje aktywa­cję limfocytów T [111].
Badania genetyczne wskazują, że mutacja R620W fosfata­zy Lyp, szczególnie w przypadku zmiany obu kopii genu, zwiększa 3-4-krotnie ryzyko rozwoju SLE. Nie wykazano natomiast związku obecności tej mutacji z twardziną ukła­dową i innymi chorobami autoimmunologicznymi [85,162].
Wyniki badań ostatnich lat potwierdzają, że polimorfizm R620W określany także jako SNP rs2476601 lub 1858C3T zlokalizowany w motywie P1 fosfatazy Lyp hamuje inte­rakcję z Csk i blokuje powstanie kompleksu, odpowiada­jącego za aktywację komórek T. Autorzy podkreślają, że powyższy polimorfizm zwiększa nie tylko ryzyko rozwo­ju SLE, ale również innych chorób autoimmunologicznych np. RZS. Przeprowadzone badania kliniczne w grupie 826 chorych na RZS, 338 chorych na SLE i 1036 zdrowych ochotników wskazują, że allel PTPN22 1558T występował statystycznie częściej u osób z rozpoznanym RZS (10,4%) niż u zdrowych (7,4%) i powodował wzrost ryzyka wystą­pienia RZS u nosiciela allelu (OR-1,45). Podobnie wystę­powanie genotypów PTPN22 1558 C/T i T/T stwierdzo­no istotnie częściej u chorych na SLE (OR-1,55) [115].
Porównano także częstość występowania polimorfizmu R620W (C1858T) u ludzi z rozpoznanym SLE, członków ich rodzin oraz wśród zdrowych ochotników (grupa kon­trolna). Grupa badawcza liczyła 1680 pacjentów z rozpo­znanym SLE, 1834 członków rodzin chorych i 1467 zdro­wych ochotników spośród Amerykanów pochodzenia europejskiego. Allel 1858T znamiennie częściej wystę­pował u chorych z rodzinnym SLE w porównaniu z kon­trolą (OR-1,46). Również heterozygotyczny układ 1858 C/T u tych pacjentów obserwowano częściej w porówna­niu z kontrolą (OR-1,63). Autorzy wskazują na znaczenie obecności allelu 1858T w patogenezie SLE uwarunkowa­nego genetycznie [76].
Kariuki i wsp. donoszą ponadto, iż obecność allelu C1858T wiąże się ze wzrostem wytwarzania IFN-g i obniżonym stę­żeniem TNF-a co może potwierdzać jego udział w proce­sie autoimmunologicznym [74].
Częstość występowania polimorfizmu C1858T oceniano także w populacji polskiej. Badania przeprowadzono w gru­pie 150 osób chorych na SLE i u 300 zdrowych ochotni­ków. Stwierdzono, że u pacjentów będących homozygota­mi typu TT i heterozygotami CT ryzyko wystąpienia SLE wzrastało 2,016 razy. Wyniki te były zgodne z obserwa­cjami innych autorów [120].
Znaczenie polimorfizmu C1858T w rozwoju chorób autoim­munizacyjnych potwierdzono także w metaanalizie sześciu badań przeprowadzonych u chorych na SLE. Wykazano, że ryzyko zachorowania na SLE w przypadku obecności ana­lizowanego polimorfizmu wzrasta (OR-1,49). Dodatkowo wykryto związek tej mutacji z innymi chorobami autoim­munologicznymi, takimi jak RZS, choroba Gravesa i dys­trofia mięśniowa typu 1 (OR: 1,58, 1,85 i 1,61) [88,115].
Rolę mutacji R620W bądź delecji genu PTPN22 oceniano również w mysim modelu SLE. Zaobserwowano, że dele­cja genu PTPN22 w wyniku mutacji typu nokaut nie ak­tywuje procesów autoimmunologicznych, a jedynie nad­mierną reaktywność komórek pamięci immunologicznej T. Rozwój pełnoobjawowego SLE w modelu mysim wa­runkowało występowanie delecji PTPN22 łącznie z za­blokowaniem receptora CD45, czyli białka regulatorowe­go występującego na powierzchni wszystkich jądrzastych komórek hematopoetycznych. Autorzy wskazują, że zaha­mowanie aktywności CD45 mogło być spowodowane mu­tacją E613R (E613R; podstawienie kwasu glutaminowego w pozycji 613 przez argininę), która blokowała aktywność fosfatazową CD45. W następstwie tej reakcji hamowana była defosforylacja reszty tyrozyny w kinazie tyrozyno­wej z rodziny Src, a w końcu był blokowany zarówno prze­kaz sygnału w komórkach T, jak i ich aktywacja. Dopiero wystąpienie dwóch mutacji pod postacią delecji PTPN22 i mutacji E613R hamując aktywność CD45, powodowa­ło u myszy rozwój objawów klinicznych SLE. U zwierząt stwierdzano powiększenie węzłów chłonnych, poliklonal­ną aktywację limfocytów oraz zwiększenie liczby komó­rek pamięci T [171].
5. Czynniki epigenetyczne
Czynniki epigenetyczne to czynniki, które wpływają na ekspresję genu bez zmiany jego sekwencji nukleotydo­wej. Przykładem jest enzymatyczna metylacja reszt cy­tozyny łańcucha DNA do 5 metylocytozyny w regionach promotorowych genów lub modyfikacja potranslacyjnych histonów, przyłączonych do DNA. Reakcja ta wpływa na poziom ekspresji genów poprzez regulację procesu przy­łączania określonych czynników transkrypcyjnych w re­gionie promotorowym.
Nukleotydy cytydylowe w odcinku promotorowym genu są rozpoznawane przez białka MECP1 i 2 (methyl-CpG­-binding protein). Białka te wiążą się swoiście z metylo­waną cytozyną i ułatwiają przyłączanie innych czynników transkrypcyjnych, regulując ekspresję genów zmodyfiko­wanych przez metylację [67].
MECP2 odgrywa istotną rolę w regulacji ekspresji ge­nów zależnej od stopnia metylacji ich regionu promoto­rowego. Białko to wiąże się z metylowanymi resztami cy­tozyny, a także przyłącza deacetylazę histonową. Enzym ten powoduje odłączanie reszt acetylowych od reszt lizy­ny histonów rdzeniowych (H3 i H4). Wolne grupy amino­we cząsteczek lizyny są naładowane dodatnio, co zwiększa oddziaływanie elektrostatyczne histonów z ujemnie nała­dowanym DNA. Struktura chromatyny staje się bardziej zwarta, co utrudnia dodatkowo ekspresję genów [8,67].
Badania eksperymentalne przeprowadzone zarówno w po­pulacji koreańskiej jak i europejskiej umożliwiły zidenty­fikowanie wielu polimorfizmów genu MECP2, które czę­ściej występowały u chorych na SLE. Należały do nich: rs2075596 A (OR-1,38), rs3027933 C (OR-1,38), rs17435 T (OR-1,39), rs1624766 G (OR-1,36), rs1734787 (OR-1,42), rs1734791 (OR-1,39), rs1734792 (OR-1,40), rs2239464 (OR-1,34) [139].
Wydawać się może, że metylacja DNA nie wpływa na eks­presję genów, ponieważ część czynników transkrypcyjnych jest niewrażliwa na stopień metylacji DNA, inne zaś re­agują pozytywnie bądź negatywnie na zmiany tych reak­cji. Bliższe badania nie potwierdziły powyższych sugestii zwłaszcza w niektórych chorobach, takich jak np. SLE. U chorych stwierdzono jednoznacznie obniżony poziom metylacji DNA w regionie promotorowym wybranych ge­nów, np. CD70, CD40L [97,98]. Mniejszą ilość reszt mety­lowych w DNA spotykano stosunkowo często u pacjentów z rozpoznanym SLE i wiązano ją z patogenezą rozwoju tej choroby. W praktyce klinicznej zaburzenia metylacji mogą być wtórnie indukowane wieloma czynnikami, takimi jak leki np. azacytydyna, decytabina lub pochodne deoksy­cytozyny, prokainamid, hydralazyna, ale także przez pro­mieniowanie UV. Prokainamid jest kompetycyjnym inhi­bitorem metylotransferazy DNA, natomiast hydralazyna obniża poziom metylacji DNA pośrednio, poprzez hamo­wanie szlaku sygnałowego ERK (extracellular signal re­gulated kinase 1) i w efekcie zmniejsza ekspresję DNA metylotransferaz DNMT1 i DNMT3 (DNA (cytosine-5)­-methyltransferase 1 i 3) [8,67].
Znaczenie obniżonej metylacji DNA w etiopatogenezie SLE polega na istotnym zwiększeniu ekspresji wielu ge­nów, związanych z rozwojem odpowiedzi autoimmunolo­gicznej [68,94,99,100,168,170].
Zmniejszona metylacja DNA indukowana przez azacy­tydynę przyczynia się do wzrostu ekspresji genu LFA-1; CD11a/CD18 (lymphocyte function-associated antigen 1 - LFA-1), odpowiadającego za aktywację komórek im­munokompetentnych i rozwój odpowiedzi autoimmuno­logicznej [131,132].
Zmniejszony poziom metylacji regionu promotorowego nasila ekspresję genu CD70 na limfocytach CD4(+), co powoduje nadmierną stymulację limfocytów B oraz po­budzenie odpowiedzi immunologicznej, w tym również autoimmunologicznej. Demetylacja genu związana z roz­wojem SLE zachodząca w warukach in vivo, a także in­dukowana czynnikami endogennymi np. prokainamidem czy hydralazyną dotyczy tego samego fragmentu promoto­ra genu CD70, co potwierdza znaczenie procesu metylacji regionów promotorowych genów w rozwoju choroby [97].
Częstsze występowanie SLE u kobiet niż u mężczyzn może być związane z udziałem czynników epigenetycznych [16].
U kobiet występują dwa chromosomy X, z których je­den jest nieaktywny transkrypcyjnie m.in. z powodu de­metylacji DNA. Potencjalna demetylacja DNA drugiego chromosomu X może nasilić ekspresję genów podatnych na metylację, co może tłumaczyć częstsze występowanie SLE wśród kobiet. Analiza porównawcza ekspresji i me­tylacji CD40L na chromosomach X limfocytów B u ko­biet i u mężczyzn z ekspresją genu CD70 wrażliwego na metylację, ale obecnego na autosomie wykazała, że kopia genu CD40L u mężczyzn jest niemetylowana. U kobiet na­tomiast występują dwie kopie genu, z których jedna jest metylowana, a druga niemetylowaną [98]. Pod wpływem inhibitora DNA metylotransferazy 5-azacytydyny, docho­dzi do demetylacji jednej kopii genu u kobiet, co dwukrot­nie zwiększa ekspresję CD40L, bez istotnego wpływu na CD70. U mężczyzn nie stwierdzono obniżenia poziomu metylacji genu CD40L, ponieważ był on już wcześniej nie­metylowany. Z tego powodu nie obserwowano wzrostu eks­presji CD40L [98]. Na limfocytach Th pacjentów z roz­poznanym SLE wykazano wzrost ekspresji CD40L, który korelował ze zwiększonym wytwarzaniem IL-10 i obniżo­nym stężeniem IFN-γ.
Terapeutyczne zastosowanie inhibitora deacetylazy histono­wej - trichostatyny A u chorych zwierząt doświadczalnych powodowało odwrócenie niekorzystnych proporcji przez zmniejszenie ekspresji genu CD40L i przyczyniało się do hamowania objawów SLE [126,127].
Modyfikacje potranslacyjne histonów, takie jak fosfory­lacja, acetylacja i metylacja, zmieniają powinowactwo hi­stonów do DNA. Silne wiązanie histonów z DNA ozna­cza bardziej kompaktową strukturę chromatyny i mniejszą zdolność ekspresji genów, natomiast słabsze wiązania hi­stonów z DNA rozluźnia strukturę chromatyny i ułatwia ekspresję genów. Modyfikacja reszt aminokwasów zasa­dowych, takich jak lizyna, w wyniku acetylacji, zmniejsza ładunek dodatni histonu, co upośledza jego oddziaływa­nie z ujemnie naładowanym DNA. Największe znaczenie praktyczne i możliwe implikacje terapeutyczne SLE doty­czą właśnie procesu acetylacji histonów. Zwiększenie stop­nia ich acetylacji powoduje wzrost transkrypcyjnej aktyw­ności wielu genów.
Trichostatyna została dodana do hodowli komórek Th od osób z toczniem, które charakteryzowały się zwiększoną ekspresją antygenów CD40 oraz IL-10, natomiast obni­żonym wytwarzaniem IFN-γ. Zakładano, że ten znany in­hibitor deacetylazy histonowej spowoduje w komórkach ludzkich, analogicznie jak u zwierząt doświadczalnych, zmniejszenie ekspresji białka CD40, wiązanego z pro­gresją choroby. Zgodnie z przypuszczeniami, dodawanie trichostatyny spowodowało odwracanie powyższych za­kłóceń, które w warunkach in vivo istotnie wpływają na rozwój SLE [127].
Trichostatyna hamuje też wytwarzanie interferonu typu I przez aktywowane komórki dendrytyczne [137].
Podobne obserwacje poczyniono z innym inhibitorem de­acetylazy histonowej - pochodną kwasu hydroksyamowego. Substancja hamowała progresję objawów twardziny układo­wej czy SLE u myszy doświadczalnych MRL/lpr [8,126]. Prowadzone są badania oceniające skuteczność i bezpie­czeństwo ww. związków w leczeniu SLE. Podejmowane są też próby stosowania tych preparatów w leczeniu innych chorób autoimmunologicznych [52].
6. Podsumowanie
Badania nad etiopatogenezą SLE pozwoliły wyodrębnić grupę czynników ryzyka o charakterze fizycznym, biolo­gicznym i chemicznym, które są obecne w środowisku natu­ralnym człowieka. Bliższe poznanie ich rozpowszechnienia i działania może się przyczynić do podjęcia odpowiednie­go postępowania profilaktycznego lub też wdrożenia le­czenia w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju choroby.
Znacznie mniej wiadomo na temat genetycznego uwarun­kowania SLE. Postęp w dziedzinie technik molekularnych i inżynierii genetycznej umożliwił prowadzenie wielokie­runkowych badań mutacji w dużych, zróżnicowanych środo­wiskowo i genetycznie populacjach ludzkich. Wyodrębniono i scharaktryzowano ponad 20 genów wykazujących zwią­zek przyczynowy z wystąpieniem SLE. Zidentyfikowano wiele polimorfizmów genów, które modyfikują strukturę i funkcję białek lub poziom ich ekspresji. Dokładniejsze poznanie mechanizmów wpływu tych nieprawidłowości na komórki uczestniczące w odpowiedzi immunologicz­nej może ułatwić próby ich eliminowania oraz umożliwić projektowanie odpowiednich leków. Mimo intensywnych badań dotychczas dokładnie scharakteryzowano niewielką część spośród około 100 genów, które są prawdopodobnie związane z rozwojem choroby. Dlatego też istnieje potrze­ba prowadzenia dalszych wielokierunkowych analiz, któ­re mogą w przyszłości wyjaśnić patogenezę choroby aby jej zapobiec czy też zwalczyć.
PIŚMIENNICTWO
[1] Ackerman S.L.: Sex hormones and the genesis of autoimmunity. Arch. Dermatol., 2006; 142: 371-376
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Aggarwal R., Sestak A.L., D'Sousa A., Dillon S.P., Namjou B., Scofield R.H.: Complete complement deficiency in a large cohort of familial systemic lupus erythematosus. Lupus, 2010; 19: 52-57
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[3] Agmon-Levin N., Zafrir Y., Paz Z., Shilton T., Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y.: Ten cases of systemic lupus erythematosus related to hepatitis B vaccine. Lupus, 2009; 18: 1192-1197
[PubMed]  
[4] Al-Mogairen S.M., Al-Arfaj A.S., Meo S.A., Adam M., Al-Hammad A., Gad El Rab M.O.: Induction of autoimmunity in Brown Norway rats by oral and parenteral administration of sodium silicate. Lupus, 2009; 18: 413-417
[PubMed]  
[5] Alarcón G.S., Rodriguez J.L., Benavides G.Jr., Brooks K., Kurusz H., Reveille J.D.: Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. V. Acculturation, health-related attitudes and behaviors, and disease activity in Hispanic patients from the LUMINA cohort. LUMINA Study Group. Lupus in Minority Populations, Nature versus Nurture. Arthritis Care Res., 1999; 12: 267-276
[PubMed]  
[6] Alarcón-Riquelme M.E.: A RUNX trio with a taste for autoimmunity. Nat. Genet., 2003; 35: 299-300
[PubMed]  
[7] Arrue I., Saiz A., Ortiz-Romero P.L., Rodríguez-Peralto J.L.: Lupus-like reaction to interferon at the injection site: report of five cases. J. Cutan. Pathol., 2007; 34 (Suppl. 1): 18-21
[PubMed]  
[8] Ballestar E., Esteller M., Richardson B.C.: The epigenetic face of systemic lupus erythematosus. J. Immunol., 2006; 176: 7143-7147
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Barilla-LaBarca M.L., Atkinson J.P.: Rheumatic syndromes associated with complement deficiency. Curr. Opin. Rheumatol., 2003; 15: 55-60
[PubMed]  
[10] Barrat F.J., Meeker T., Gregorio J., Chan J.H., Uematsu S., Akira S., Chang B., Duramad O., Coffman R.L.: Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus. J. Exp. Med., 2005; 202: 1131-1139
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Bertoli A.M., Vilá L.M., Reveille J.D., Alarcón G.S., LUMINA study group: Systemic lupus erythaematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA) LIII: disease expression and outcome in acute onset lupus. Ann. Rheum. Dis., 2008; 67: 500-504
[PubMed]  
[12] Birmingham D.J., Irshaid F., Gavit K.F., Nagaraja H.N., Yu C.Y., Rovin B.H., Hebert L.A.: A polymorphism in the type one complement receptor (CR1) involves an additional cysteine within the C3b/C4b binding domain that inhibits ligand binding. Mol. Immunol., 2007; 44: 3510-3516
[PubMed]  
[13] Bombardier C., Gladman D.D., Urowitz M.B., Caron D., Chang C.H.: Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum., 2005; 35: 630-640
[PubMed]  
[14] Boone D.L., Turer E.E., Lee E.G., Ahmad R.C., Wheeler M.T., Tsui C., Hurley P., Chien M., Chai S., Hitotsumatsu O., McNally E., Pickart C., Ma A.: The ubiquitin-modifying enzyme A20 is required for termination of Toll-like receptor responses. Nat. Immunol., 2004; 5: 1052-1060
[PubMed]  
[15] Brambila-Tapia A.J., Dávalos-Rodriques I.P.: Fcγ receptor polymorphisms and systemic lupus erythematosus. Rev. Invest. Clin., 2009; 61: 66-72
[PubMed]  
[16] Brooks W.H.: X chromosome inactivation and autoimmunity. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2010; 39: 20-29
[PubMed]  
[17] Budarf M.L., Goyette P., Boucher G., Lian J., Graham R.R., Claudio J.O., Hudson T., Gladman D., Clarke A.E., Pope J.E., Peschken C., Smith C.D., Hanly J., Rich E., Boire G., Barr S.G., Zummer M., GenES Investigators, Fortin P.R., Wither J., Rioux J.D.: A targeted association study in systemic lupus erythematosus identifies multiple susceptibility alleles. Genes Immun., 2011; 12: 51-58
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Carreras E., Turner S., Frank M.B., Knowlton N., Osban J., Centola M., Park C.G., Simmons A., Alberola-Ila J., Kovats S.: Estrogen receptor signaling promotes dendritic cell differentiation by increasing expression of the transcription factor IRF4. Blood, 2010; 115: 238-246
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Casciola-Rosen L, Rosen A.: Ultrafiolet light-induced keratinocite apoptosis: a potential mechanizm for the induction of skin lesion and autoantibody production in LE. Lupus, 1997; 6: 175-180
[PubMed]  
[20] Castano-Rodríguez N., Diaz-Gallo L.M., Pineda-Tamayo R., Rojas-Villarraga A., Anaya J.M.: Meta-analysis of HLA-DRB1 and HLA-DQB1 polymorphisms in Latin American patients with systemic lupus erythematosus. Autoimmun. Rev., 2008; 7: 322-330
[PubMed]  
[21] Chang D.M., Chu S.J., Chen H.C., Kuo S.Y., Lai J.H.: Dehydroepiandrosterone suppresses interleukin 10 synthesis in women with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 2004; 63: 1623-1626
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[22] Chang Y.K., Yang W., Zhao M., Mok C.C., Chan T.M., Wong R.W., Lee K.W., Mok M.Y., Wong S.N., Ng I.O., Lee T.L., Ho M.H., Lee P.P., Wong W.H., Lau C.S., Sham P.C., Lau Y.L.: Association of BANK1 and TNFSF4 with systemic lupus erythematosus in Hong Kong Chinese. Genes Immun., 2009; 10: 414-420
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Chen J.Y., Wang C.M., Ma C.C., Luo S.F., Edberg J.C., Kimberly R.P., Wu J.: Association of a transmembrane polymorphism of Fcγ receptor IIb (FCGR2B) with systemic lupus erythematosus in Taiwanese patients. Arthritis Rheum., 2006; 54: 3908-3917
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Chew C.H., Chua K.H., Lian L.H., Puah S.M., Tan S.Y.: PCR-RFLP genotyping of C1q mutations and single nucleotide polymorphisms in Malaysian patients with systemic lupus erythematosus. Hum. Biol., 2008; 80: 83-93
[PubMed]  
[25] Christensen S.R., Shlomchik M.J.: Regulation of lupus-related autoantibody production and clinical disease by Toll-like receptors. Semin. Immunol., 2007; 19: 11-23
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[26] Cieślak D., Hrycaj P.: Od apoptozy do autoimmunizacji - nowe spojrzenie na patogenezę tocznia rumieniowatego układowego. Reumatologia, 2007; 45: 382-385
[Abstract]  
[27] Cooper G.S., Gilbert K.M., Greidinger E.L., James J.A., Pfau J.C., Reinlib L., Richardson B.C., Rose N.R.: Recent advances and opportunities in research on lupus: environmental influences and mechanisms of disease. Environ. Health Perspect., 2008; 116: 695-702
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[28] Cooper G.S., Makris S.L., Nietert P.J., Jinot J.: Evidence of autoimmune-related effects of trichloroethylene exposure from studies in mice and humans. Environ. Health Perspect., 2009; 117: 696-702
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Crow Y.J., Rehwinkel J.: Aicardi-Goutieres syndrome and related phenotypes: linking nucleic acid metabolism with autoimmunity. Hum. Mol. Genet., 2009; 15: R130-R136
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Cunninghame Graham D.S.: Genome-wide association studies in systemic lupus erythematosus: a perspective. Arthritis Res. Ther., 2009; 11: 119
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Cutolo M., Sulli A., Capellino S., Villaggio B., Montagna P., Seriolo B., Straub R.H.: Sex hormones influence on the immune system: basic and clinical aspects in autoimmunity. Lupus, 2004, 13: 635-638
[PubMed]  
[32] Dall'era M.C., Cardarelli P.M., Preston B.T., Witte A., Davis J.C.Jr.: Type I interferon correlates with serological and clinical manifestations of SLE. Ann. Rheum. Dis., 2005; 64: 1692-1697
[PubMed]  
[33] Danila M.I., Pons-Estel G.J., Zhang J., Vilá L.M., Reveille J.D., Alarcón G.S.: Renal damage is the most important predictor of mortality within the damage index: data from LUMINA LXIV, a multiethnic US cohort. Rheumatology, 2009; 48: 542-545
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[34] de Leeuw K., Smit A.J., de Groot E., van Roon A.M., Kallenberg C.G., Bijl M.: Longitudinal study on premature atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus. Atherosclerosis, 2009; 206: 546-550
[PubMed]  
[35] Demirci F.Y., Manzi S., Ramsey-Goldman R., Minster R.L., Kenney M., Shaw P.S., Dunlop-Thomas C.M., Kao A.H., Rhew E., Bontempo F., Kammerer C., Kamboh M.I.: Association of a common interferon regulatory factor 5 (IRF5) variant with increased risk of systemic lupus erythematosus (SLE). Ann. Hum. Genet., 2007; 71: 308-311
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Dieguez-Gonzalez R., Calaza M., Perez-Pampin E., Balsa A., Blanco F.J., Canete J.D., Caliz R., Carreno L., de la Serna A.R., Fernandez-Gutierrez B., Ortiz A.M., Herrero-Beaumont G., Pablos J.L., Narvaez J., Navarro F., Marenco J.L., Gomez-Reino J.J., Gonzalez A.: Analysis of TNFAIP3, a feedback inhibitor of nuclear factor-κB and the neighbor intergenic 6q23 region in rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Res. Ther., 2009; 11: R42
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Dong W., Liu Y., Peng J., Chen L., Zou T., Xiao H., Liu Z., Li W., Bu Y., Qi Y.: The IRAK-1-BCL10-MALT1-TRAF6-TAK1 cascade mediates signaling to NF-κB from Toll-like receptor 4. J. Biol. Chem., 2006; 281: 26029-26040
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Donnelly A.M., Halbert A.R., Rohr J.B.: Discoid lupus erythematosus. Australas. J. Dermatol., 1995; 36: 3-10
[PubMed]  
[39] Fatnoon N.N., Azarisman S.M., Zainal D.: Prevalence and risk factors for menstrual disorders among systemic lupus erythematosus patients. Singapore Med. J., 2008; 49: 413-418
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[40] Feng F., Nyland J., Banyai M., Tatum A., Silverstone A.E., Gavalchin J.: The induction of the lupus phenotype by estrogen is via an estrogen receptor-α-dependent pathway. Clin. Immunol., 2010; 134: 226-236
[PubMed]  
[41] Ferreiros-Vidal I., Gomez-Reino J.J., Barros F., Carracedo A., Carreira P., Gonzalez-Escribano F., Liz M., Martin J., Ordi J., Vicario J.L., Gonzalez A.: Association of PDCD1 with susceptibility to systemic lupus erythematosus: evidence of population-specific effects. Arthritis Rheum., 2004; 50: 2590-2597
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Finckh A., Cooper G.S., Chibnik L.B., Costenbader K.H., Watts J., Pankey H., Fraser P.A., Karlson E.W.: Occupational silica and solvent exposures and risk of systemic lupus erythematosus in urban women. Arthritis Rheum., 2006; 54: 3648-3654
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[43] Gaipl U.S., Beyer T.D., Heyder P., Kuenkele S., Böttcher A., Voll R.E., Kalden J.R., Herrmann M.: Cooperation between C1q and DNase I in the clearance of necrotic cell-derived chromatin. Arthritis Rheum., 2004; 50: 640-649
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Gold L.S., Ward M.H., Dosemeci M., De Roos A.J.: Systemic autoimmune disease mortality and occupational exposures. Arthritis Rheum., 2007; 56: 3189-3201
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Gordon C., Wallace D.J., Shinada S., Kalunian K.C., Forbess L., Braunstein G.D., Weisman M.H.: Testosterone patches in the management of patients with mild/moderate systemic lupus erythematosus. Rheumatology, 2008; 47: 334-338
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Graham R.R., Cotsapas C., Davies L., Hackett R., Lessard C.J., Leon J.M., Burtt N.P., Guiducci C., Parkin M., Gates C., Plenge R.M., Behrens T.W., Wither J.E., Rioux J.D., Fortin P.R., Graham D.C., Wong A.K., Vyse T.J., Daly M.J., Altshuler D., Moser K.L., Gaffney P.M.: Genetic variants near TNFAIP3 on 6q23 are associated with systemic lupus erythematosus (SLE). Nat Genet., 2008; 40: 1059-1061
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[47] Graham R.R., Kyogoku C., Sigurdsson S., Vlasova I.A., Davies L.R., Baechler E.C., Plenge R.M., Koeuth T., Ortmann W.A., Hom G., Bauer J.W., Gillett C., Burtt N., Cunninghame Graham D.S., Onofrio R., Petri M., Gunnarsson I., Svenungsson E., Rönnblom L., Nordmark G., Gregersen P.K., Moser K., Gaffney P.M., Criswell L.A., Vyse T.J., Syvänen A.C., Bohjanen P.R., Daly M.J., Behrens T.W., Altshuler D.: Three functional variants of IFN regulatory factor 5 (IRF5) define risk and protective haplotypes for human lupus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 6758-6763
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] Graham R.R., Ortmann W., Rodine P., Espe K., Langefeld C., Lange E., Williams A., Beck S., Kyogoku C., Moser K., Gaffney P., Gregersen P.K., Criswell L.A., Harley J.B., Behrens T.W.: Specific combinations of HLA-DR2 and DR3 class II haplotypes contribute graded risk for disease susceptibility and autoantibodies in human SLE. Eur. J. Hum. Genet., 2007; 15, 823-830
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[49] Grimaldi C.M., Jeganathan V., Diamond B.: Hormonal regulation of B cell development: 17 β-estradiol impairs negative selection of high-affinity DNA-reactive B cells at more than one developmental checkpoint. J. Immunol., 2006; 176: 2703-2710
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[50] Guhl G., Diaz-Ley B., García-García C., Fraga J., Garcia-Diez A.: Chemotherapy-induced subacute lupus erythematosus. Lupus, 2009; 18: 859-860
[PubMed]  
[51] Gulez N., Genel F., Atlihan F., Gullstrand B., Skattum L., Schejbel L., Garred P., Truedsson L.: Homozygosity for a novel mutation in the C1q C chain gene in a Turkish family with hereditary C1q deficiency. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2010; 20: 255-258
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[52] Gray S.G., Dangond F.: Rationale for the use of histone deacetylase inhibitors as a dual therapeutic modality in multiple sclerosis. Epigenetics, 2006; 1: 67-75
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[53] Gunther C., Meurer M., Stein A., Viehweg A., Lee-Kirsch M.A.: Familial chilblain lupus - a monogenic form of cutaneous lupus erythematosus due to a heterozygous mutation in TREX1. Dermatology, 2009; 219: 162-166
[PubMed]  
[54] Guo L., Deshmukh H., Lu R., Vidal G.S., Kelly J.A., Kaufmann K.M., Dominguez N., Klein W., Kim-Howard X., Bruner G.R., Scofield R.H., Moser K.L., Gaffney P.M., Dozmorov I.M., Gilkeson G.S., Wakeland E.K., Li Q.Z., Langefeld C.D., Marion M.C., Williams A.H., Divers J., Alarcón G.S., Brown E.E., Kimberly R.P., Edberg J.C., Ramsey-Goldman R., Reveille J.D., McGwin G.Jr., Vilá L.M., Petri M.A., Vyse T.J., Merrill J.T., James J.A., Nath S.K., Harley J.B., Guthridge J.M.: Replication of the BANK1 genetic association with systemic lupus erythematosus in a European-derived population. Genes Immun., 2009; 10: 531-538
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[55] Han J.W., Zheng H.F., Cui Y., Sun L.D., Ye D.Q., Hu Z., Xu J.H., Cai Z.M., Huang W., Zhao G.P., Xie H.F., Fang H., Lu Q.J., Xu J.H., Li X.P., Pan Y.F., Deng D.Q., Zeng F.Q., Ye Z.Z., Zhang X.Y., Wang Q.W., Hao F., Ma L., Zuo X.B., Zhou F.S., Du W.H., Cheng Y.L., Yang J.Q., Shen S.K., Li J., Sheng Y.J., Zuo X.X., Zhu W.F., Gao F., Zhang P.L., Guo Q., Li B., Gao M., Xiao F.L., Quan C., Zhang C., Zhang Z., Zhu K.J., Li Y., Hu D.Y., Lu W.S., Huang J.L., Liu S.X., Li H., Ren Y.Q., Wang Z.X., Yang C.J., Wang P.G., Zhou W.M., Lv Y.M., Zhang A.P., Zhang S.Q., Lin D., Li Y., Low H.Q., Shen M., Zhai Z.F., Wang Y., Zhang F.Y., Yang S., Liu J.J., Zhang X.J.: Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus. Nat. Genet., 2009; 41: 1234-1237
[PubMed]  
[56] Hellquist A., Zucchelli M., Lindgren C.M., Saarialho-Kere U., Järvinen T.M., Koskenmies S., Julkunen H., Onkamo P., Skoog T., Panelius J., Räisänen-Sokolowski A., Hasan T., Widen E., Gunnarson I., Svenungsson E., Padyukov L., Assadi G., Berglind L., Mäkelä V.V., Kivinen K., Wong A., Cunningham Graham D.S., Vyse T.J., D'Amato M., Kere J.: Identification of MAMDC1 as a candidate susceptibility gene for systemic lupus erythematosus (SLE). PLoS One, 2009; 4: e8037
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Hepburn A.L., Mason J.C., Wang S., Shepherd C.J., Florey O., Haskard D.O., Davies K.A.: Both Fcγ and complement receptors mediate transfer of immune complexes from erythrocytes to human macrophages under physiological flow conditions in vitro. Clin. Exp. Immunol., 2006; 146: 133-145
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[58] Ho V., Mclean A., Terry S.: Severe systemic lupus erythematosus induced by antiviral treatment for hepatitis C. J. Clin. Rheumatol., 2008; 14: 166-168
[PubMed]  
[59] Hom G., Graham R.R., Modrek B., Taylor K.E., Ortmann W., Garnier S., Lee A.T., Chung S.A., Ferreira R.C., Pant P.V., Ballinger D.G., Kosoy R., Demirci F.Y., Kamboh M.I., Kao A.H., Tian C., Gunnarsson I., Bengtsson A.A., Rantapää-Dahlqvist S., Petri M., Manzi S., Seldin M.F., Rönnblom L., Syvänen A.C., Criswell L.A., Gregersen P.K., Behrens T.W.: Association of systemic lupus erythematosus with C8orf13-BLK and ITGAM-ITGAX. N. Engl. J. Med., 2008; 358: 900-909
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Horton R., Wilming L., Ran V., Lovering R.C., Bruford E.A., Khodiyar V.K., Lush M.J., Povey S., Talbot C.C. Jr., Wright M.W., Wain H.M., Trowsdale J., Ziegler A., Beck S.: Gene map of the extended human MHC. Nat. Rev. Genet., 2004; 5: 889-899
[PubMed]  
[61] Hrycek A., Olszanecka-Glinianowicz M.: Silicosis and systemic lupus erythematosus - case report. Pol. Merkur. Lekarski, 2008; 24: 18-19
[PubMed]  
[62] Hughes G.C., Martin D., Zhang K., Hudkins K.L., Alpers C.E., Clark E.A., Elkon K.B.: Decrease in glomerulonephritis and Th1-associated autoantibody production after progesterone treatment in NZB/NZW mice. Arthritis Rheum., 2009; 60: 1775-1784
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Inui A., Ogasawara H., Naito T., Sekigawa I., Takasaki Y., Hayashida Y., Takamori K., Ogawa H.: Estrogen receptor expression by peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus. Clin. Rheumatol., 2007; 26: 1675-1678
[PubMed]  
[64] Ishii K.J., Coban C., Kato H., Takahashi K., Torii Y., Takeshita F., Ludwig H., Sutter G., Suzuki K., Hemmi H., Sato S., Yamamoto M., Uematsu S., Kawai T., Takeuchi O., Akira S.: A Toll-like receptor-independent antiviral response induced by double-stranded B-form DNA. Nat. Immunol., 2006; 7: 40-48
[PubMed]  
[65] Ito I., Kawasaki A., Ito S., Hayashi T., Goto D., Matsumoto I., Tsutsumi A., Hom G., Graham R.R., Takasaki Y., Hashimoto H., Ohashi J., Behrens T.W., Sumida T., Tsuchiya N.: Replication of the association between the C8orf13-BLK region and systemic lupus erythematosus in a Japanese population. Arthritis Rheum., 2009; 60: 553-558
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[66] Jacob C.O., Zhu J., Armstrong D.L., Yan M., Han J., Zhou X.J., Thomas J.A., Reiff A., Myones B.L., Ojwang J.O., Kaufman K.M., Klein-Gitelman M., McCurdy D., Wagner-Weiner L., Silverman E., Ziegler J., Kelly J.A., Merrill J.T., Harley J.B., Ramsey-Goldman R., Vila L.M., Bae S.C., Vyse T.J., Gilkeson G.S., Gaffney P.M., Moser K.L., Langefeld C.D., Zidovetzki R., Mohan C.: Identification of IRAK1 as a risk gene with critical role in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 6256-6261
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[67] Januchowski R., Prokop J., Jagodziński P.P.: Role of epigenetic DNA alterations in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J. Appl. Genet., 2004; 45: 237-248
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[68] Javierre B.M., Fernandez A.F., Richter J., Al-Shahrour F., Martin-Subero J.I., Rodriguez-Ubreva J., Berdasco M., Fraga M.F., O'Hanlon T.P., Rider L.G., Jacinto F.V., Lopez-Longo F.J., Dopazo J., Forn M., Peinado M.A., Carreno L., Sawalha A.H., Harley J.B., Siebert R., Esteller M., Miller F.W., Ballestar E.: Changes in the pattern of DNA methylation associate with twin discordance in systemic lupus erythematosus. Genome Res., 2010; 20: 170-179
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[69] Johansson M., Arlestig L., Möller B., Rantapää-Dahlqvist S.: Association of a PDCD1 polymorphism with renal manifestations in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2005; 52: 1665-1669
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[70] Jönsson G., Sjöholm A.G., Truedsson L., Bengtsson A.A., Braconier J.H., Sturfelt G.: Rheumatological manifestations, organ damage and autoimmunity in hereditary C2 deficiency. Rheumatology, 2007; 46: 1133-1139
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[71] Karamehic J., Subasic D., Kasumovic M., Hodzic H., Prljaca-Zecevici L., Tufekcic M., Aganovic-Musinovic I.: Clinical management of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) with different C1q-CIC and C3 concentrations. Med. Arh., 2010; 64: 75-79
[PubMed]  
[72] Karassa F.B., Bijl M., Davies K.A., Kallenberg C.G., Khamashta M.A., Manger K., Michel M., Piette J.C., Salmon J.E., Song Y.W., Tsuchiya N., Yoo D.H., Ioannidis J.P.: Role of the Fcγ receptor IIA polymorphism in the antiphospholipid syndrome: an international meta-analysis. Arthritis Rheum., 2003; 48: 1930-1938
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[73] Karassa F.B., Trikalinos T.A., Ioannidis J.P., FcγRIIa-SLE Meta-Analysis Investigators: Role of the Fcγ receptor IIa polymorphism in susceptibility to systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: a meta-analysis. Arthritis Rheum., 2002; 46: 1563-1571
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[74] Kariuki S.N., Crow M.K., Niewold T.B.: The PTPN22 C1858T polymorphism is associated with skewing of cytokine profiles toward high interferon-α activity and low tumor necrosis factor α levels in patients with lupus. Arthritis Rheum., 2008; 58: 2818-2823
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[75] Katsiari C.G., Liossis S.N., Dimopoulos A.M., Charalambopoulo D.V., Mavrikakis M., Sfikakis P.P.: CD40L overexpression on T cells and monocytes from patients with systemic lupus erythematosus is resistant to calcineurin inhibition. Lupus, 2002; 11: 370-378
[PubMed]  
[76] Kaufman K.M., Kelly J.A., Herring B.J., Adler A.J., Glenn S.B., Namjou B., Frank S.G., Dawson S.L., Bruner G.R., James J.A., Harley J.B.: Evaluation of the genetic association of the PTPN22 R620W polymorphism in familial and sporadic systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2006; 54: 2533-2540
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[77] Kawasaki A., Ito I., Hikami K., Ohashi J., Hayashi T., Goto D., Matsumoto I., Ito S., Tsutsumi A., Koga M., Arinami T., Graham R.R., Hom G., Takasaki Y., Hashimoto H., Behrens T.W., Sumida T., Tsuchiya N.: Role of STAT4 polymorphisms in systemic lupus erythematosus in a Japanese population: a case-control association study of the STAT1-STAT4 region. Arthritis Res. Ther., 2008; 10: R113
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[78] Kim H.A., Chun H.Y., Kim S.H., Park H.S., Suh C.H.: C-reactive protein gene polymorphisms in disease susceptibility and clinical manifestations of Korean systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2009; 36: 2238-2243
[PubMed]  
[79] Klonowska-Szymczyk A., Wolska A., Robak E.: Udział receptorów TLR w procesach autoimmunologicznych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 331-339
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Kozyrev S.V., Abelson A.K., Wojcik J., Zaghlool A., Linga Reddy M.V., Sanchez E., Gunnarsson I., Svenungsson E., Sturfelt G., Jönsen A., Truedsson L., Pons-Estel B.A., Witte T., D'Alfonso S., Barizzone N., Danieli M.G., Gutierrez C., Suarez A., Junker P., Laustrup H., González-Escribano M.F., Martin J., Abderrahim H., Alarcón-Riquelme M.E.: Functional variants in the B-cell gene BANK1 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat. Genet., 2008; 40: 211-216
[PubMed]  
[81] Kozyrev S.V., Lewén S., Linga Reddy P.M., Pons-Estel B., Witte T., Junker P., Laustrup H., Gutiérrez C., Suárez A., González-Escribano M., Martin J., Alarcón-Riquelme M.E.: Structural insertion/deletion variation in IRF5 is associated with a risk haplotype and defines the precise IRF5 isoforms expressed in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2007; 56: 1234-1241
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[82] Ku C.S., Loy E.Y., Pawitan Y., Chia K.S.: The pursuit of genome-wide association studies: where are we now? J. Hum. Genet., 2010; 55: 195-206
[PubMed]  
[83] Kuhn A., Bijl M.: Pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus. Lupus, 2008; 17: 389-393
[PubMed]  
[84] Kulczycka L., Kierstan M.K., Sysa-Jedrzejowska A., Robak E.: Drug-induced lupus erythematosus and systemic lupus erythematosus - differences and similarities. Przegl. Lek., 2007; 64: 509-514
[PubMed]  
[85] Kyogoku C., Langefeld C.D., Ortmann W.A., Lee A., Selby S., Carlton V.E., Chang M., Ramos P., Baechler E.C., Batliwalla F.M., Novitzke J., Williams A.H., Gillett C., Rodine P., Graham R.R., Ardlie K.G., Gaffney P.M., Moser K.L., Petri M., Begovich A.B., Gregersen P.K., Behrens T.W.: Genetic association of the R620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase PTPN22 with human SLE. Am. J. Hum. Genet., 2004; 75: 504-507
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[86] Leadbetter E.A., Rifkin I.R., Hohlbaum A.M., Beaudette B.C., Shlomchik M.J., Marshak-Rothstein A.: Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors. Nature, 2002; 416: 603-607
[PubMed]  
[87] Lee Y.H., Ji J.D., Song G.G.: Fcγ receptor IIB and IIIB polymorphisms and susceptibility to systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: a meta-analysis. Lupus, 2009; 18: 727-734
[PubMed]  
[88] Lee Y.H., Rho Y.H., Choi S.J., Ji J.D., Song G.G., Nath S.K., Harley J.B.: The PTPN22 C1858T functional polymorphism and autoimmune diseases - a meta-analysis. Rheumatology, 2007; 46: 49-56
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[89] Lee Y.H., Woo J.H., Choi S.J., Ji J.D., Song G.G.: Association of programmed cell death 1 polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Lupus, 2009; 18: 9-15
[PubMed]  
[90] Lee-Kirsch M.A., Chowdhury D., Harvey S., Gong M., Senenko L., Engel K., Pfeiffer C., Hollis T., Gahr M., Perrino F.W., Lieberman J., Hubner N.: A mutation in TREX1 that impairs susceptibility to granzyme A-mediated cell death underlies familial chilblain lupus. J. Mol. Med., 2007; 85: 531-537
[PubMed]  
[91] Lee-Kirsch M.A., Gong M., Chowdhury D., Senenko L., Engel K., Lee Y.A., de Silva U., Bailey S.L., Witte T., Vyse T.J., Kere J., Pfeiffer C., Harvey S., Wong A., Koskenmies S., Hummel O., Rohde K., Schmidt R.E., Dominiczak A.F., Gahr M., Hollis T., Perrino F.W., Lieberman J., Hübner N.: Mutations in the gene encoding the 3'-5' DNA exonuclease TREX1 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat. Genet., 2007; 39: 1065-1067
[PubMed]  
[92] Lehtinen D.A., Harvey S., Mulcahy M.J., Hollis T., Perrino F.W.: The TREX1 double-stranded DNA degradation activity is defective in dominant mutations associated with autoimmune disease. J. Biol. Chem., 2008; 283: 31649-31656
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[93] Li J., McMurray R.W.: Effects of chronic exposure to DDT and TCDD on disease activity in murine systemic lupus erythematosus. Lupus, 2009; 18: 941-949
[PubMed]  
[94] Li Y., Zhao M., Yin H., Gao F., Wu X., Luo Y., Zhao S., Zhang X., Su Y., Hu N., Long H., Richardson B., Lu Q.: Overexpression of the growth arrest and DNA damage-induced 45α gene contributes to autoimmunity by promoting DNA demethylation in lupus T cells. Arthritis Rheum., 2010; 62: 1438-1447
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[95] Lindqvist A.K., Steinsson K., Johanneson B., Kristjánsdóttir H., Arnasson A., Gröndal G., Jonasson I., Magnusson V., Sturfelt G., Truedsson L., Svenungsson E., Lundberg I., Terwilliger J.D., Gyllensten U.B., Alarcón-Riquelme M.E.: A susceptibility locus for human systemic lupus erythematosus (hSLE1) on chromosome 2q. J. Autoimmun., 2000; 14: 169-178
[PubMed]  
[96] Liu J.L., Zhang F.Y., Liang Y.H., Xiao F.L., Zhang S.Q., Cheng Y.L., Yuan C.D., Chen Q.P., Yang S., Zhang X.J.: Association between the PD1.3A/G polymorphism of the PDCD1 gene and systemic lupus erythematosus in European populations: a meta-analysis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2009; 23: 425-432
[PubMed]  
[97] Lu Q., Wu A., Richardson B.C.: Demethylation of the same promoter sequence increases CD70 expression in lupus T cells and T cells treated with lupus-inducing drugs. J. Immunol., 2005; 174: 6212-6219
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[98] Lu Q., Wu A., Tesmer L., Ray D., Yousif N., Richardson B.: Demethylation of CD40LG on the inactive X in T cells from women with lupus. J. Immunol., 2007; 179: 6352-6358
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[99] Luo Y., Zhang X., Zhao M., Lu Q.: DNA demethylation of the perforin promoter in CD4+ T cells from patients with subacute cutaneous lupus erythematosus. J. Dermatol. Sci., 2009; 56: 33-36
[PubMed]  
[100] Luo Y., Zhao M., Lu Q.: Demethylation of promoter regulatory elements contributes to CD70 overexpression in CD4+ T cells from patients with subacute cutaneous lupus erythematosus. Clin. Exp. Dermatol., 2010; 35: 425-430
[PubMed]  
[101] Lv J., Yang Y., Zhou X., Yu L., Li R., Hou P., Zhang H.: FCGR3B copy number variation is not associated with lupus nephritis in a Chinese population. Lupus, 2010; 19: 158-161
[PubMed]  
[102] Magnusson V., Lindqvist A.K., Castillejo-López C., Kristjánsdottir H., Steinsson K., Grondal G., Sturfelt G., Truedsson L., Svenungsson E., Lundberg I., Gunnarsson I., Bolstad A.I., Haga H.J., Jonsson R., Klareskog L., Alcocer-Varela J., Alarcón-Segovia D., Terwilliger J.D., Gyllensten U.B., Alarcón-Riquelme M.E.: Fine mapping of the SLEB2 locus involved in susceptibility to systemic lupus erythematosus. Genomics, 2000; 70: 307-314
[PubMed]  
[103] Mamtani M., Anaya J.M., He W., Ahuja S.K. Association of copy number variation in the FCGR3B gene with risk of autoimmune diseases. Genes Immun., 2010; 11: 155-160
[PubMed]  
[104] Manderson A.P., Botto M., Walport M.J.: The role of complement in the development of systemic lupus erythematosus. Annu. Rev. Immunol., 2004; 22: 431-456
[PubMed]  
[105] Manger K., Repp R., Jansen M., Geisselbrecht M., Wassmuth R., Westerdaal N.A., Pfahlberg A., Manger B., Kalden J.R., van de Winkel J.G.: Fcγ receptor IIa, IIIa, and IIIb polymorphisms in German patients with systemic lupus erythematosus: association with clinical symptoms. Ann. Rheum. Dis., 2002; 61: 786-792
[PubMed]  
[106] Marquart H.V., Schejbel L., Sjoholm A., Martensson U., Nielsen S., Koch A., Svejgaard A., Garred P.: C1q deficiency in an Inuit family: identification of a new class of C1q disease-causing mutations. Clin. Immunol., 2007; 124: 33-40
[PubMed]  
[107] Martens H.A., Zuurman M.W., de Lange A.H., Nolte I.M., van der Steege G., Navis G.J., Kallenberg C.G., Seelen M.A., Bijl M.: Analysis of C1q polymorphisms suggests association with systemic lupus erythematosus, serum C1q and CH50 levels and disease severity. Ann. Rheum. Dis., 2009; 68: 715-720
[PubMed]  
[108] Mason JA., Bossingham D.: The clinical characterisation of systemic lupus erythematosus in a Far North Queensland indigenous kindred. Lupus, 2009; 18: 144-148
[PubMed]  
[109] Meyer O., Hauptmann G., Tappeiner G., Ochs H.D., Mascart-Lemone F.: Genetic deficiency of C4, C2 or C1q and lupus syndromes. Association with anti-Ro (SS-A) antibodies. Clin. Exp. Immunol., 1985; 62: 678-684
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[110] Morris D.L., Roberts A.L., Witherden A.S., Tarzi R., Barros P., Whittaker J.C., Cook T.H., Aitman T.J., Vyse T.J.: Evidence for both copy number and allelic (NA1/NA2) risk at the FCGR3B locus in systemic lupus erythematosus. Eur. J. Hum. Genet., 2010; 18: 1027-1031
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[111] Mustelin T., Alonso A., Bottini N., Huynh H., Rahmouni S., Nika K., Louis-dit-Sully C., Tautz L., Togo S.H., Bruckner S., Mena-Duran A.V., al-Khouri A.M.: Protein tyrosine phosphatases in T cell physiology. Mol. Immunol., 2004; 41: 687-700
[PubMed]  
[112] Muzaffer M.A., Al-Mayouf S.M.: Clinical and laboratory variables of childhood systemic lupus erythematosus in western province of Saudi Arabia. Rheumatol. Int., 2011; 31: 23-26
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[113] Nishimura H., Nose M., Hiai H., Minato N., Honjo T.: Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 1999; 11: 141-151
[PubMed]  
[114] Okazaki T., Tanaka Y., Nishio R., Mitsuiye T., Mizoguchi A., Wang J., Ishida M., Hiai H., Matsumori A., Minato N., Honjo T.: Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for dilated cardiomyopathy in PD-1-deficient mice. Nat. Med., 2003; 9: 1477-1483
[PubMed]  
[115] Orozco G., Sánchez E., González-Gay M.A., López-Nevot M.A., Torres B., Cáliz R., Ortego-Centeno N., Jiménez-Alonso J., Pascual-Salcedo D., Balsa A., de Pablo R., Nunez-Roldan A., González-Escribano M.F., Martin J.: Association of a functional single-nucleotide polymorphism of PTPN22, encoding lymphoid protein phosphatase, with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2005; 52: 219-224
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[116] Panting K.J., Pinto M., Ellison J.: Lansoprazole-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Clin. Exp. Dermatol., 2009; 34: 733-734
[PubMed]  
[117] Parks C.G., Cooper G.S.: Occupational exposures and risk of systemic lupus erythematosus: a review of the evidence and exposure assessment methods in population- and clinic-based studies. Lupus, 2006; 15: 728-736
[PubMed]  
[118] Patel P.C., Harrison R.E.: Membrane ruffles capture C3bi-opsonized particles in activated macrophages. Mol. Biol. Cell, 2008; 19: 4628-4639
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[119] Peralta-Ramirez M.I., Verdejo A., Munoz M.A., Sabio J.M., Jiménez-Alonso J.F., Pérez-Garcia M., Lupus Symptoms Inventory (LSI): Development and validation of a self-evaluation inventory of the subjective symptoms of systemic lupus erythematosus. J. Clin. Psychol. Med. Settings, 2007; 14: 344-350
[Abstract]  
[120] Piotrowski P., Lianeri M., Wudarski M., Lacki J.K., Jagodziński P.P.: Contribution of the R620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase non-receptor 22 to systemic lupus erythematosus in Poland. Clin. Exp. Rheumatol., 2008; 26: 1099-1102
[PubMed]  
[121] Prokunina L., Castillejo-López C., Oberg F., Gunnarsson I., Berg L., Magnusson V., Brookes A.J., Tentler D., Kristjansdóttir H., Gröndal G., Bolstad A.I., Svenungsson E., Lundberg I., Sturfelt G., Jönssen A., Truedsson L., Lima G., Alcocer-Varela J., Jonsson R., Gyllensten U.B., Harley J.B., Alarcón-Segovia D., Steinsson K., Alarcón-Riquelme M.E.: A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans. Nat. Genet., 2002; 32: 666-669
[PubMed]  
[122] Prokunina L., Gunnarsson I., Sturfelt G., Truedsson L., Seligman V.A., Olson J.L., Seldin M.F., Criswell L.A., Alarcón-Riquelme M.E.: The systemic lupus erythematosus-associated PDCD1 polymorphism PD1.3A in lupus nephritis. Arthritis Rheum., 2004; 50: 327-328
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[123] Qari A., Al-Mayouf S., Al-Owain M.: Mode of inheritance in systemic lupus erythematosus in Saudi multiplex families. Genet. Couns., 2009; 20: 215-223
[PubMed]  
[124] Rastin M., Hatef M.R., Tabasi N., Sheikh A., Morad Abbasi J., Mahmoudi M.: Sex hormones and peripheral white blood cell subsets in systemic lupus erythematosus patients. Iran. J. Immunol., 2007; 4: 110-115
[PubMed]  
[125] Reefman E., de Jong M.C., Kuiper H., Jonkman M.F., Limburg P.C., Kallenberg C.G., Bijl M.: Is disturbed clearance of apoptotic keratinocytes responsible for UVB-induced inflammatory skin lesions in systemic lupus erythematosus? Arthritis Res. Ther., 2006; 8: R156
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[126] Reilly C.M., Mishra N., Miller J.M., Joshi D., Ruiz P., Richon V.M., Marks P.A., Gilkeson G.S.: Modulation of renal disease in MRL/lpr mice by suberoylanilide hydroxamic acid. J. Immunol., 2004; 173: 4171-4178
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[127] Reilly C.M., Thomas M., Gogal R.Jr., Olgun S., Santo A., Sodhi R., Samy E.T., Peng S.L., Gilkeson G.S., Mishra N.: The histone deacetylase inhibitor trichostatin A upregulates regulatory T cells and modulates autoimmunity in NZB/W F1 mice. J. Autoimmun., 2008; 31: 123-130
[PubMed]  
[128] Remmers E.F., Plenge R.M., Lee A.T., Graham R.R., Hom G., Behrens T.W., de Bakker P.I., Le J.M., Lee H.S., Batliwalla F., Li W., Masters S.L., Booty M.G., Carulli J.P., Padyukov L., Alfredsson L., Klareskog L., Chen W.V., Amos C.I., Criswell L.A., Seldin M.F., Kastner D.L., Gregersen P.K.: STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med., 2007; 357: 977-986
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[129] Rice G., Newman W.G., Dean J., Patrick T., Parmar R., Flintoff K., Robins P., Harvey S., Hollis T., O'Hara A., Herrick A.L., Bowden A.P., Perrino W.F., Lindahl T., Barnes D.E., Crow Y.J.: Heterozygous mutations in TREX1 cause familial chilblain lupus and dominant Aicardi-Goutieres syndrome. Am. J. Hum. Genet., 2007; 80: 811-815
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[130] Rice G., Patrick T., Parmar R., Taylor C.F., Aeby A., Aicardi J., Artuch R., Montalto S.A., Bacino C.A., Barroso B., Baxter P., Benko W.S., Bergmann C., Bertini E., Biancheri R., Blair E.M., Blau N., Bonthron D.T., Briggs T., Brueton L.A., Brunner H.G., Burke C.J., Carr I.M., Carvalho D.R., Chandler K.E., Christen H.J., Corry P.C., Cowan F.M., Cox H., D'Arrigo S., Dean J., De Laet C., De Praeter C., Dery C., Ferrie C.D., Flintoff K., Frints S.G., Garcia-Cazorla A., Gener B., Goizet C., Goutieres F., Green A.J., Guet A., Hamel B.C., Hayward B.E., Heiberg A., Hennekam R.C., Husson M., Jackson A.P., Jayatunga R., Jiang Y.H., Kant S.G., Kao A., King M.D., Kingston H.M., Klepper J., van der Knaap M.S., Kornberg A.J., Kotzot D., Kratzer W., Lacombe D., Lagae L., Landrieu P.G., Lanzi G., Leitch A., Lim M.J., Livingston J.H., Lourenco C.M., Lyall E.G., Lynch S.A., Lyons M.J., Marom D., McClure J.P., McWilliam R., Melancon S.B., Mewasingh L.D., Moutard M.L., Nischal K.K., Ostergaard J.R., Prendiville J., Rasmussen M., Rogers R.C., Roland D., Rosser E.M., Rostasy K., Roubertie A., Sanchis A., Schiffmann R., Scholl-Burgi S., Seal S., Shalev S.A., Corcoles C.S., Sinha G.P., Soler D., Spiegel R., Stephenson J.B., Tacke U., Tan T.Y., Till M., Tolmie J.L., Tomlin P., Vagnarelli F., Valente E.M., Van Coster R.N., Van der Aa N., Vanderver A., Vles J.S., Voit T., Wassmer E., Weschke B., Whiteford M.L., Willemsen M.A., Zankl A., Zuberi S.M., Orcesi S., Fazzi E., Lebon P., Crow Y.J.: Clinical and molecular phenotype of Aicardi-Goutieres syndrome. Am. J. Hum. Genet., 2007; 81: 713-725
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[131] Richardson B., Powers D., Hooper F., Yung R.L., O`Rourke K.: Lymphocyte function-associated antigen 1 overexpression and T cell autoreactivity. Arthritis Rheum., 1994; 37: 1363-1372
[PubMed]  
[132] Richardson B.C., Strahler J.R., Pivirotto T.S., Quddus J., Bayliss G.E., Gross L.A., O`Rourke K.S., Powers D., Hanash S.M., Johnson M.A.: Phenotypic and functional similarities between 5-azacytidine-treated T cells and a T cell subset in patients with active systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 1992; 35: 647-662
[PubMed]  
[133] Rider V., Jones S., Evans M., Bassiri H., Afsar Z., Abdou N.I.: Estrogen increases CD40 ligand expression in T cells from women with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2001; 28: 2644-2649
[PubMed]  
[134] Russell A.I., Cunninghame Graham D.S., Shepherd C., Roberton C.A., Whittaker J., Meeks J., Powell R.J., Isenberg D.A., Walport M.J., Vyse T.J.: Polymorphism at the C-reactive protein locus influences gene expression and predisposes to systemic lupus erythematosus. Hum. Mol. Genet., 2004; 13: 137-147
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[135] Sabio J.M., Vargas-Hitos J., Zamora-Pasadas M., Mediavilla J.D., Navarrete N., Ramirez A., Hidalgo-Tenorio C., Jáimez L., Martín J., Jiménez-Alonso J., Grupo Lupus Virgen de las Nieves: Metabolic syndrome is associated with increased arterial stiffness and biomarkers of subclinical atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2009; 36: 2204-2211
[PubMed]  
[136] Saevarsdottir S., Steinsson K., Ludviksson B.R., Grondal G., Valdimarsson H.: Mannan-binding lectin may facilitate the clearance of circulating immune complexes - implications from a study on C2-deficient individuals. Clin. Exp. Immunol., 2007; 148: 248-253
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[137] Salvi V., Bosisio D., Mitola S., Andreoli L., Tincani A., Sozzani S.: Trichostatin A blocks type I interferon production by activated plasmacytoid dendritic cells. Immunobiology, 2010; 215: 756-761
[PubMed]  
[138] Satoh M., Kuroda Y., Yoshida H., Behney K.M., Mizutani A., Akaogi J., Nacionales D.C., Lorenson T.D., Rosenbauer R.J., Reeves W.H.: Induction of lupus autoantibodies by adjuvants. J. Autoimmun., 2003; 21: 1-9
[PubMed]  
[139] Sawalha A.H., Webb R., Han S., Kelly J.A., Kaufman K.M., Kimberly R.P., Alarcón-Riquelme M.E., James J.A., Vyse T.J., Gilkeson G.S., Choi C.B., Scofield R.H., Bae S.C., Nath S.K., Harley J.B.: Common variants within MECP2 confer risk of systemic lupus erythematosus. PLoS One, 2008; 3: e1727
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[140] Shih P.B., Manzi S., Shaw P., Kenney M., Kao A.H., Bontempo F., Barmada M.M., Kammerer C., Kamboh M.I.: Genetic variation in C-reactive protein (CRP) gene may be associated with risk of systemic lupus erythematosus and CRP concentrations. J. Rheumatol., 2008; 35: 2171-2178
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[141] Sigurdsson S., Göring H.H., Kristjansdottir G., Milani L., Nordmark G., Sandling J.K., Eloranta M.L., Feng D., Sangster-Guity N., Gunnarsson I., Svenungsson E., Sturfelt G., Jönsen A., Truedsson L., Barnes B.J., Alm G., Rönnblom L., Syvänen A.C.: Comprehensive evaluation of the genetic variants of interferon regulatory factor 5 (IRF5) reveals a novel 5 bp length polymorphism as strong risk factor for systemic lupus erythematosus. Hum. Mol. Genet., 2008; 17: 872-881
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[142] Simard J.F., Costenbader K.H.: What can epidemiology tell us about systemic lupus erythematosus? Int. J. Clin. Pract., 2007; 61: 1170-1180
[PubMed]  
[143] Siriboonrit U., Tsuchiya N., Sirikong M., Kyogoku C., Bejrachandra S., Suthipinittharm P., Luangtrakool K., Srinak D., Thongpradit R., Fujiwara K., Chandanayingyong D., Tokunaga K.: Association of Fcγ receptor IIb and IIIb polymorphisms with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Thais. Tissue Antigens, 2003; 61: 374-383
[PubMed]  
[144] Siu H.O., Yang W., Lau C.S., Chan T.M., Wong R.W., Wong W.H., Lau Y.L., Alarcon-Riquelme M.E.: Association of a haplotype of IRF5 gene with systemic lupus erythematosus in Chinese. J. Rheumatol., 2008; 35: 360-362
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[145] Sontheimer R.D., Racila E., Racila D.M.: C1q: its functions within the innate and adaptive immune responses and its role in lupus autoimmunity. J. Invest. Dermatol., 2005; 125: 14-23
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[146] Spillane A.P., Xia Y., Sniezek P.J.: Drug-induced lupus erythematosus in a patient treated with adalumimab. J. Am. Acad. Dermatol., 2007; 56 (Suppl. 5): S114-S116
[PubMed]  
[147] Stetson D.B., Ko J.S., Heidmann T., Medzhitov R.: Trex1 prevents cell-intrinsic initiation of autoimmunity. Cell, 2008; 134: 587-598
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[148] Stetson D.B., Medzhitov R.: Recognition of cytosolic DNA activates an IRF3-dependent innate immune response. Immunity, 2006; 24: 93-103
[PubMed]  
[149] Su K., Yang H., Li X., Li X., Gibson A.W., Cafardi J.M., Zhou T., Edberg J.C., Kimberly R.P.: Expression profile of FcγΡIIb on leukocytes and its dysregulation in systemic lupus erythematosus. J. Immunol., 2007; 178: 3272-3280
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[150] Suarez-Gestal M., Calaza M., Endreffy E., Pullmann R., Ordi-Ros J., Sebastiani G.D., Ruzickova S., Santos M.J., Papasteriades C., Marchini M., Skopouli F.N., Suarez A., Blanco F.J., D'Alfonso S., Bijl M., Carreira P., Witte T., Migliaresi S., Gomez-Reino J.J., Gonzalez A., European Consortium of SLE DNA Collections: Replication of recently identified systemic lupus erythematosus genetic associations: a case-control study. Arthritis Res. Ther., 2009; 11: R69
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[151] Sun-Tan C., Ozgür T.T., Kilinç G., Topaloglu R., Gököz O., Ersoy-Evans S., Sanal O.: Hereditary C1q deficiency: a new family with C1qA deficiency. Turk. J. Pediatr., 2010; 52: 184-186
[PubMed]  
[152] Szalai A.J., Alarcón G.S., Calvo-Alén J., Toloza S.M., McCrory M.A., Edberg J.C., McGwin G.Jr., Bastian H.M., Fessler B.J., Vilá L.M., Kimberly R.P., Reveille J.D.: Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US Cohort (LUMINA). XXX: association between C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms and vascular events. Rheumatology, 2005; 44: 864-868
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[153] Tanaka Y., Suzuki Y., Tsuge T., Kanamaru Y., Horikoshi S., Monteiro R.C., Tomino Y.: FcγRIIa-131R allele and FCγRIIIa-176V/V genotype are risk factors for progression of IgA nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant., 2005; 20: 2439-2445
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[154] Taylor K.E., Remmers E.F., Lee A.T., Ortmann W.A., Plenge R.M., Tian C., Chung S.A., Nititham J., Hom G., Kao A.H., Demirci F.Y., Kamboh M.I., Petri M., Manzi S., Kastner D.L., Seldin M.F., Gregersen P.K., Behrens T.W., Criswell L.A.: Specificity of the STAT4 genetic association for severe disease manifestations of systemic lupus erythematosus. PLoS Genet., 2008; 4: e1000084
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[155] Thorburn C.M., Prokunina-Olsson L., Sterba K.A., Lum R.F., Seldin M.F., Alarcon-Riquelme M.E., Criswell L.A.: Association of PDCD1 genetic variation with risk and clinical manifestations of systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort. Genes Immun., 2007; 8: 279-287
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[156] US National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms (18.09.2011)
http://www.cancer.gov/dictionary/?CdrID=618610 http://www.cancer.gov/dictionary/?CdrID=618613
[157] Vassallo G., Newton R.W., Chieng S.E., Haeney M.R., Shabani A., Arkwright P.D.: Clinical variability and characteristic autoantibody profile in primary C1q complement deficiency. Rheumatology, 2007; 46: 1612-1614
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[158] Velázquez-Cruz R., Orozco L., Espinosa-Rosales F., Carreno-Manjarrez R., Solis-Vallejo E., López-Lara N.D., Ruiz-López I.K., Rodriguez-Lozano A.L., Estrada-Gil J.K., Jiménez-Sánchez G., Baca V.: Association of PDCD1 polymorphisms with childhood-onset systemic lupus erythematosus. Eur. J. Hum. Genet., 2007; 15: 336-341
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[159] Watford W.T., Hissong B.D., Bream J.H., Kanno Y., Muul L., O'Shea J.J.: Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol. Rev., 2004; 202: 139-156
[PubMed]  
[160] Wetter D.A., Davis M.D.: Lupus-like syndrome attributable to anti-tumor necrosis factor α therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic. Mayo Clin. Proc., 2009; 84: 979-984
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[161] Willcocks L.C., Lyons P.A., Clatworthy M.R., Robinson J.I., Yang W., Newland S.A., Plagnol V., McGovern N.N., Condliffe A.M., Chilvers E.R., Adu D., Jolly E.C., Watts R., Lau Y.L., Morgan A.W., Nash G., Smith K.G.: Copy number of FCGR3B, which is associated with systemic lupus erythematosus, correlates with protein expression and immune complex uptake. J. Exp. Med., 2008; 205: 1573-1582
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[162] Wu H., Cantor R.M., Graham D.S., Lingren C.M., Farwell L., Jager P.L., Bottini N., Grossman J.M., Wallace D.J., Hahn B.H., Julkunen H., Hebert L.A., Rovin B.H., Birmingham D.J., Rioux J.D., Yu C.Y., Kere J., Vyse T.J., Tsao B.P.: Association analysis of the R620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase PTPN22 in systemic lupus erythematosus families: increased T allele frequency in systemic lupus erythematosus patients with autoimmune thyroid disease. Arthritis Rheum., 2005; 52: 2396-2402
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[163] Wu Y.L., Yang Y., Chung E.K., Zhou B., Kitzmiller K.J., Savelli S.L., Nagaraja H.N., Birmingham D.J., Tsao B.P., Rovin B.H., Hebert L.A., Yu C.Y.: Phenotypes, genotypes and disease susceptibility associated with gene copy number variations: complement C4 CNVs in European American healthy subjects and those with systemic lupus erythematosus. Cytogenet. Genome Res., 2008; 123: 131-141
[PubMed]  
[164] Yamazaki S., Yoshiike F., Hirai K., Kakegawa T., Ikeda M., Nagata A., Saito G, Nishimura H., Hosaka N., Ehara T.: Silica-associated systemic lupus erythematosus in an elderly man. Intern. Med., 2007; 46: 1867-1871
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[165] Yang W., Zhao M., Hirankarn N., Lau C.S., Mok C.C., Chan T.M., Wong R.W., Lee K.W., Mok M.Y., Wong S.N., Avihingsanon Y., Lin I.O., Lee T.L., Ho M.H., Lee P.P., Wong W.H., Sham P.C., Lau Y.L.: ITGAM is associated with disease susceptibility and renal nephritis of systemic lupus erythematosus in Hong Kong Chinese and Thai. Hum. Mol. Genet., 2009; 18: 2063-2070
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[166] Yang Y., Lhotta K., Chung E.K., Eder P., Neumair F., Yu C.Y.: Complete complement components C4A and C4B deficiencies in human kidney diseases and systemic lupus erythematosus. J. Immunol., 2004; 173: 2803-2814
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[167] Ye D., Pan F., Zhang K., Li X., Xu J., Hao J.: A novel single-nucleotide polymorphism of the Fcγ receptor IIIa gene is associated with genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in Chinese populations: a family-based association study. Clin. Exp. Dermatol., 2006; 31: 553-557
[PubMed]  
[168] Yin H., Zhao M., Wu X., Gao F., Luo Y., Ma L., Liu S., Zhang G., Chen J., Li F., Zuo X., Lu Q.: Hypomethylation and overexpression of CD70 (TNFSF7) in CD4+ T cells of patients with primary Sjögren's syndrome. J. Dermatol. Sci., 2010; 59: 198-203
[PubMed]  
[169] Yokoyama K., Su I.H., Tezuka T., Yasuda T., Mikoshiba K., Tarakhovsky A., Yamamoto T.: BANK regulates BCR-induced calcium mobilization by promoting tyrosine phosphorylation of IP3 receptor. EMBO J., 2002; 21: 83-92
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[170] Zhao M., Tang J., Gao F., Wu X., Liang Y., Yin H., Lu Q.: Hypomethylation of IL10 and IL13 promoters in CD4+ T cells of patients with systemic lupus erythematosus. J. Biomed. Biotechnol., 2010; 2010: 931018
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[171] Zikherman J., Hermiston M., Steiner D., Hasegawa K., Chan A., Weiss A.: PTPN22 deficiency cooperates with the CD45 E613R allele to break tolerance on a non-autoimmune background. J. Immunol., 2009; 182: 4093-4106
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.