Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 597-605
Review
Full Text PDF  

Pentraksyny - znaczenie w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego
Pentraxins - their importance in pathogenesis of systemic lupus erythematosus
Katarzyna Jakuszko, Magdalena Krajewska, Wacław Weyde, Katarzyna Grzegorczyk, Marian Klinger
Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Akademii Medycznej we Wrocławiu
Adres do korespondencji
lek. Katarzyna Jakuszko, Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej AM, ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław; e-mail: kasia.jakuszko@wp.pl

Otrzymano:  2011.07.05
Zaakceptowano:  2011.09.08
Opublikowano:  2011.09.14

Streszczenie
Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą autoimmunologiczną, w której podstawo­wy mechanizm patogenetyczny to zaburzenia przebiegu apoptozy oraz upośledzenie czynności komórek immunologicznych, prowadzące do kumulacji niezdegradowanego materiału komór­kowego. W pracy omówiono substancje zaangażowane w procesy opsonizacji i usuwania mate­riału komórkowego, m.in. składowe dopełniacza, pentraksyny, kolektyny oraz wpływ ich niedo­boru na rozwój i progresję TRU. Wiele doniesień wskazuje na szczególną rolę pentraksyn (białka C-reaktywnego, osoczowego amyloidu P oraz pentraksyny 3), które dzięki przyspieszaniu fago­cytozy uszkodzonych komórek własnych i aktywowaniu klasycznej drogi dopełniacza, uczestni­czą w ukrywaniu antygenów przed układem immunologicznym. Na podstawie badań na doświad­czalnych mysich modelach tocznia wykazano, że CRP uczestniczy w hamowaniu powstawania i progresji choroby nerek oraz obniżaniu wykładników aktywności immunologicznej. Przyczyna występującego w toczniu rumieniowatym układowym niedoboru pentraksyn, mimo obecności podwyższonego stężenia interleukiny 6 oraz innych cech aktywności choroby, nie jest do koń­ca poznana. Przeciwciała anty-mCRP, wiążąc CRP, tworzą kompleksy immunologiczne, ulega­ją odłożeniu w kłębuszkach nerkowych i w ten sposób mogą inicjować lub nasilać stan zapalny. Obserwowany związek stężenia przeciwciał anty-CRP z klinicznymi i immunologicznymi ce­chami aktywności toczniowego zapalenia nerek, wskazuje na możliwość ich wykorzystania jako wskaźnika określającego ciężkość choroby i potencjalnej odpowiedzi na leczenie. Nowe badania wykazują, że niskie wartości białka C-reaktywnego u chorych z TRU mogą być również zwią­zane z zahamowaniem ekspresji genów CRP przez interferon-α, co sugeruje, że hamowanie wy­twarzania interferonu-α może być celem terapeutycznym w toczniu rumieniowatym układowym.
Słowa kluczowe: toczeń rumieniowaty układowy • pentraksyny • białko C-reaktywne


Summary
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease, whose main pathomechanism is attributed to the disturbed apoptotic process and dysfunction of the immune cells, leading to the accumulation of undegraded cellular matrix. This paper presents molecules such as complement components, pentraxins, and collectins, which are involved in the opsonization and removal of cellular material, and shows how deficiencies in these processes may contribute to SLE develop­ment and progression. Many reports indicate the specific role of the pentraxins (C-reactive pro­tein, serum amyloid P, pentraxin 3), which, due to enhancing the phagocytosis of damaged cells and inducing the classical pathway of complement activation, participate in masking antigens from the immune system. The influence of CRP on inhibition of development and progression of kidney disease and decreasing the immune activity markers was demonstrated on the basis of research in experimental, mouse models of SLE. The decreased pentraxin response described in systemic lupus erythematosus patients, despite the presence of high levels of interleukin-6 and other markers of disease activity, is still unclear. Anti-mCRP antibodies bind CRP to form im­mune complexes, which are deposited in glomeruli and may initiate or exacerbate inflammation. In the literature, the correlation between raised levels of anti-CRP antibodies and clinical and immunological activity of lupus nephritis was proved. It shows their importance as a factor de­termining the severity of the disease and response to treatment. Novel studies suggest that the low CRP response in SLE is due to interferon-α inhibition of gene expression and CRP synthe­sis. This suggests that therapeutic targets in systemic lupus erythematosus should also be based on inhibiting the synthesis of interferon-α.
Key words: systemic lupus erythematosus • pentraxins • C-reactive protein




Wykaz krótów:
ANA - przeciwciała przeciwjądrowe (antinuclear antibodies); anty-dsDNA - przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA (anty double-stranded DNA antibodies); CR1 - receptor dla dopełniacza typu 1 (erythrocyte complement receptor type1); CRP - białko C-reaktywne (C-reactive protein); DNA - kwas deoksyrybonukleinowy (deoxyribonucleic acid); DNA-za - deoksyrybonukleaza (deoxyribonuclease); FcγR - receptor Fc gamma makrofagów (Fc gamma receptor); La - proteina wiążąca RNA (RNA binding protein); LAP - wątrobowe białko aktywujące (liver activating protein); LIP - wątrobowe białko hamujące (liver inhibitory protein); LPS - lipopolisacharyd (lipopolysaccharide); MAC - kompleks uszkadzający błonę (membrane attack complex); MBL - lektyna wiążąca mannan (mannan binding lectin); mCRP - monomeryczne CRP (monomeric CRP); pCRP - pentameryczne CRP (pentameric CRP); PTX3 - pentraksyna 3 (pentraxin 3); Ro - kompleks rybonukleoproteiny (ribonucleoprotein complex); SAP - osoczowy amyloid P (serum amyloid P); SCLE - podostry toczeń skórny (subacute cutaneus lupus erythematosus); SLE - (systemic lupus erythematosus); SnRNP - mała jądrowa rybonukleoproteina (small nuclear ribonucleoprotein); STAT-1 - przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji 1 (signal transducer and activator of transcription 1); STAT-3 - przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji 3 (signal transducer and activator of transcription 3); TGF-β - transformujący czynnik wzrostu beta (transforming growth factor beta); TNF-α - czynnik martwicy guza alfa (tumor necrosis factor alfa); TRU - toczeń rumieniowaty układowy; TZN - toczniowe zapalenie nerek.
Wprowadzenie
Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą autoim­munologiczną, która może przybierać różne postacie klinicz­ne - od rumienia na twarzy, przez dolegliwości stawowe, do poważnych zaburzeń narządowych [47]. Zgodnie z klasyfi­kacją Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego, do rozpoznania TRU wymagana jest obecność co najmniej czterech, spośród jedenastu kryteriów. Należą do nich zmia­ny skórne, zmiany w obrębie błon śluzowych i surowiczych, zapalenie stawów, zaburzenia nerkowe, neuropsychiatrycz­ne, hematologiczne oraz immunologiczne [24].
Patogeneza tocznia układowego związana jest z obecnością wielu genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka. Mutacje w obrębie genów, kodujących określone elementy układu immunologicznego, m.in. składowe dopełniacza, pentraksyny, receptory uczestniczące w poszczególnych etapach odpowiedzi immunologicznej, należą do czynni­ków odpowiedzialnych za rozwój choroby. Białka kodowa­ne przez te geny mogą wywoływać zaburzenia regulacji limfocytów T i B oraz utratę tolerancji immunologicznej antygenów. Do najlepiej poznanych środowiskowych czyn­ników ryzyka rozwoju TRU należą promieniowanie ultra­fioletowe, infekcje wirusowe oraz leki (np. prokainamid, hydralazyna, chinidyna) [47].
Ważnym mechanizmem patogenetycznym rozwoju tocz­nia są zaburzenia przebiegu apoptozy oraz upośledze­nie czynności komórek immunologicznych, prowadzące do kumulacji niezdegradowanego materiału komórkowe­go. Charakterystyczne dla TRU zaburzenia funkcji ko­mórek dendrytycznych i limfocytów T, powodują nadre­aktywność komórek B i wytwarzanie wielu przeciwciał. Autoprzeciwciała, po utworzeniu kompleksów immuno­logicznych z antygenami i związaniu z dopełniaczem, od­kładają się w kłębuszkach nerkowych, powodując stan za­palny, uszkodzenie tkanek i powstanie charakterystycznych objawów klinicznych [46].
Znaczenie apoptozy w regulacji odpowiedzi immunologicznej
Proces apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki, jest jednym z podstawowych mechanizmów homeostazy, uczestniczących w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Komórki apoptotyczne, otoczone przez fagocyty, ulegają połączeniu z lizosomami, co prowadzi do degradacji chro­mosomalnego kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) do nukleosomów, a następnie do nukleotydów [13]. Anionowe fosfolipidy oraz nukleosomy i rybonukleoproteiny, m.in. kompleks rybonukleoproteiny (Ro), proteina wiążąca RNA (La), mała jądrowa rybonukleoproteina (snRNP), jeśli unik­ną fizjologicznego usunięcia, stają się głównym źródłem autoantygenów w TRU. Wykazano, że antygeny te są prze­noszone z przedziałów wewnątrzkomórkowych i prezento­wane na powierzchni umierających komórek, co wywołu­je nasiloną odpowiedź immunologiczną [9]. Znanych jest kilka mechanizmów prowadzących do zaburzeń usuwa­nia materiału apoptotycznego u chorych z TRU. Badania na mysim modelu tocznia z mutacją genu deoksyrybonu­kleazy 1 (DNA-zy 1) wykazały, że główną rolę w rozwo­ju klasycznych objawów klinicznych odgrywa zaburzenie aktywności tej nukleazy. Nieprawidłowa funkcja DNA-zy 1 powoduje powstanie niezdegradowanego DNA i w kon­sekwencji tworzenie się kompleksów immunologicznych odkładających się w kłębuszkach nerkowych [43].
U zdrowych osób fosfolipidy są przemieszczane na ze­wnętrzną powierzchnię błony apoptotycznych lub nekro­tycznych komórek pod wpływem fosfolipaz lub komplek­su dopełniacza, ale nie są tam eksponowane. Proces ten ułatwia rozpoznanie umierających komórek przez określo­ne receptory (np. receptor fosfatydyloseryny) i ich szyb­kie usuwanie przez makrofagi tkankowe [23]. Makrofagi wytwarzają przeciwzapalne cytokiny, m.in. transformują­cy czynnik wzrostu beta (TGF-β), co prowadzi do zaha­mowania reakcji immunologicznej, osłabienia prezento­wania antygenów przez komórki dendrytyczne i indukcji tolerancji T- i B-komórkowej [58].
U chorych na toczeń rumieniowaty układowy materiał apoptotyczny nie jest sprawnie usuwany przez makrofa­gi i gromadzi się, przez co staje się dostępny dla komórek prezentujących antygen. Zaobserwowano, że makrofagi pa­cjentów z TRU mają mniejsze wymiary i charakteryzują się krótszym czasem przeżycia oraz upośledzoną zdolno­ścią fagocytozy, co przy współistnieniu innych zaburzeń, prowadzi do nadmiernego pobudzenia układu odporno­ściowego [17].
Stymulacja przez autoantygeny jest główną przyczyną po­wstawania autoreaktywnych limfocytów T i B oraz wy­twarzania przeciwciał w toczniu rumieniowatym układo­wym [42].
Uważa się, że upośledzenie usuwania materiału apopto­tycznego stanowi podstawowy mechanizm patogenezy i progresji w tej chorobie. Obserwowane spowolnienie lub zahamowanie fagocytozy komórek apoptotycznych wyni­ka zarówno z zaburzeń budowy i funkcji makrofagów, jak również z niedoboru m.in. składowej dopełniacza C1q, im­munoglobuliny M, osoczowego amyloidu P oraz z obecno­ści określonych czynników w surowicy. Wykazano między innymi udział nukleosomów oraz przeciwciał o właściwo­ściach opsonizujących w zahamowaniu procesów usuwania komórek apoptotycznych przez makrofagi. Nie udowodnio­no wpływu przeciwciał skierowanych przeciw dwuniciowe­mu DNA (anty-dsDNA) na szybkość tych procesów [33].
W doświadczalnym, mysim modelu tocznia (MRL+/+), charakteryzującym się obecnością przeciwciał przeciw­jądrowych (ANA) oraz toczniowym zapaleniem nerek o umiarkowanym nasileniu, badano zależność szybkości procesu fagocytozy od obecności nukleosomów w surowi­cy. Wykazano, że obecność nukleosomów powoduje upo­śledzenie wychwytu komórek apoptotycznych przez ma­krofagi i zahamowanie fagocytozy we wczesnych etapach choroby, jeszcze przed pojawieniem się w surowicy prze­ciwciał przeciwjądrowych [32]. Określano również wpływ autoprzeciwciał o potencjalnych właściwościach opsonizu­jących, skierowanych przeciw antygenom (takim jak beta2­-glikoproteina, kompleks fosfatydyloseryny), eksponowa­nym na komórkach apoptotycznych obecnych w surowicy chorych z TRU. Okazało się, że opsonizacja komórek apop­totycznych przez przeciwciała obecne w ich surowicy za­burza interakcję z receptorami Fc gamma makrofagów (FcγR), przez co zahamowany jest wychwyt niszczonych komórek i zaburzony przebieg fagocytozy [49]. Ukazała się również publikacja opisująca badanie, na podstawie którego stwierdzono, że przeciwciała antyfosfolipidowe powodują zwiększenie wychwytu materiału apoptotycz­nego przez makrofagi. Towarzyszące temu wydzielanie dużych ilości prozapalnych cytokin, m.in. czynnika mar­twicy guza alfa (TNF-α), mimo ułatwiania procesu fago­cytozy, może zwiększać immunogenność niszczonych an­tygenów i nasilać reakcję zapalną [35].
Osoczowe opsoniny
W procesie apoptozy ważną rolę odgrywają określone re­ceptory i substancje, takie jak składowe dopełniacza lub immunoglobulina A [48]. Ich niedobór prowadzi do za­burzeń usuwania komórek apoptotycznych i bezpośred­nio uczestniczy w patogenezie TRU [42].
Fizjologicznie składowe dopełniacza zwiększają aktyw­ność fagocytów i są niezbędne do efektywnego wychwy­tu oraz eliminacji zdegradowanych struktur komórkowych podczas procesów zachodzących we wszystkich etapach apoptozy [39]. Składowa C1q, współdziałając z DNA-zami, umożliwia degradację nukleosomów pochodzących z komórek apoptotycznych [18]. Niedobór C1q i innych składowych dopełniacza (m.in. C4) stanowi jeden z naj­silniejszych czynników ryzyka genetycznego dla TRU - opsonizacja jest mniej efektywna, nagromadzony materiał nie jest usuwany, powoduje to wydzielanie przez makrofa­gi prozapalnych cytokin (np. TNF-α) i rozwój przewlekłej autoimmunizacji [19]. Niedobór składowych dopełniacza, wynikający z genetycznego defektu ich syntezy, występuje rzadko. Częściej obserwowany jest niedobór nabyty, spo­wodowany obecnością autoprzeciwciał przeciw C1q [44] lub inaktywacją C4 przez leki (np. hydralazynę) [62].
Opisano proces wychwytu komórek apoptotycznych nieza­leżny od dopełniacza, co sugeruje udział innych potencjal­nych opsonin, takich jak: kolektyny, pentraksyny i białka przeciwzakrzepowe, w procesach opsonizacji i usuwania materiału komórkowego [10]. Kolektyny są grupą nowo od­krytych opsonin komórek apoptotycznych. Należy do nich lektyna wiążąca mannan (MBL), która charakteryzuje się zdolnością budowy struktur podobnych do C1q i rozpozna­wania białek molekularnych na patogenach. MBL inicjuje fagocytozę, zarówno bezpośrednio przez receptory swoiste dla kolektyny, jak i pośrednio, zwiększając odkładanie się składowych dopełniacza [34]. Wśród chorych z TRU oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów odnotowano częstszą mutację genu kodującego MBL [27].
Ukazały się również doniesienia, które sugerują, że w pro­cesie opsonizacji komórek apoptotycznych oraz stymulowa­niu fagocytozy uczestniczy naturalny antykoagulant - biał­ko S [71]. Niedobór białka S może prowadzić do rozwoju autoimmunizacji [1].
Pentraksyny w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego
Pentraksyny, białka ostrej fazy, odgrywają ważną rolę pod­czas odpowiedzi immunologicznej u ludzi oraz u wielu ga­tunków zwierząt. Białka te uczestniczą w różnych fazach reakcji zapalnej, ich wydzielanie zwiększa się podczas in­fekcji i uszkodzenia tkanek, ponieważ jest stymulowane przez cytokiny [22]. Pentraksyny są glikoproteinami, któ­rych struktura nie uległa zmianie podczas ewolucji. Są zło­żone z pięciu identycznych podjednostek. Ze względu na strukturę białka te dzieli się na dwie grupy. Krótkie pentrak­syny, takie jak białko C-reaktywne (CRP) i osoczowy amy­loid P (SAP), są wytwarzane w wątrobie, głównie pod wpły­wem stymulacji przez interleukinę 6. Długa pentraksyna 3 (PTX3) jest wytwarzana w tkankach przez komórki jedno­jądrzaste w odpowiedzi na interleukinę 1β, TNF-α oraz po stymulacji przez lipopolisacharyd (LPS) [36]. Pentraksyny odgrywają ważną rolę w rozpoznawaniu patogenów i uszko­dzonych komórek własnych, aktywowaniu klasycznej drogi dopełniacza oraz pobudzaniu fagocytozy [37].
Antygeny jądrowe i jąderkowe, stanowiące główny cel au­toprzeciwciał są przez związanie z pentraksynami szybciej usuwane. Białko C-reaktywne wiąże się między innymi z błonami komórkowymi uszkodzonych komórek, z małą jądrową rybonukleoproteiną (snRNP) oraz z chromatyną przez interakcje z histonami - domeną aminową białka H2A, wchodzącego w strukturę rdzenia nukleosomu oraz domeną karboksylową białka H1, łączącego DNA nawi­nięte na nukleosom. SAP ulega związaniu z chromatyną i antygenami jąderkowymi, a PTX3 z białkami błonowymi dojrzałych komórek apoptotycznych oraz z histonami [22]. Poprzez ukrywanie tych antygenów i przyspieszanie ich usuwania, pentraksyny zapobiegają autoimmunizacji [37].
Wykazano, że komórki apoptotyczne otoczone przez pen­traksyny, są fagocytowane za pośrednictwem mechanizmów wykorzystujących receptor Fcγ makrofagów [40,69]. Białko C-reaktywne i osoczowy amyloid P, przez zależne od wap­nia wiązanie dojrzałych apoptotycznych limfocytów oraz komórek uszkodzonych przez kompleks dopełniacza, pobu­dzają fagocytozę oraz zwiększają uwalnianie przez makro­fagi przeciwzapalnych i chemotaktycznych cytokin (m.in. interleukiny 10, antagonisty receptora interleukiny 1) [15].
PTX3, wiążąc się z materiałem apoptotycznym, powodu­je ukrycie antygenów i utrudnia ich prezentowanie przez komórki dendrytyczne, co prowadzi do zmniejszenia akty­wacji autoreaktywnych limfocytów T CD8+ i ograniczenia uszkodzenia tkanek [4]. Opisano także wiązanie się PTX3 do późnych komórek apoptotycznych niezależne od wapnia, podlegające hamowaniu przez CRP i SAP [54].
Pentraksyny, przez połączenie z określonymi sekwencjami w obrębie C1q, mają zdolność aktywacji klasycznej drogi dopełniacza, co również jest ważnym mechanizmem przy­czyniającym się do usuwania materiału apoptotycznego [22]. CRP i SAP przed połączeniem się z C1q przechodzą zmiany strukturalne, które polegają na odsłonięciu charak­terystycznych miejsc wiązania [59]. PTX3 łączy się z C1q w niezmienionej postaci, jednak ta interakcja ma słabszy wpływ na aktywację kaskady dopełniacza [3]. Poza do­brze poznanym działaniem CRP na aktywację klasycznej drogi dopełniacza, opisano również jego hamujący wpływ na alternatywną drogę dopełniacza w procesie zmniejsze­nia wytwarzania kompleksu uszkadzającego błonę (MAC). To przeciwstawne działanie CRP podczas wczesnej i póź­nej fazy aktywacji dopełniacza, ma ogromne znaczenie, ponieważ pobudza opsonizację komórek apoptotycznych, a także chroni komórki przed nadmiernym uszkodzeniem, lizą i uwolnieniem prozapalnych cytokin [21].
Mutacja genu CRP na krótkim ramieniu chromosomu 1 (1q23), powodująca jego niewielkie stężenie w surowicy, jest związana z wytwarzaniem przeciwciał przeciwjądro­wych i prowadzi do rozwoju TRU [55]. Analizowano wpływ polimorfizmu genów CRP oraz receptora Fcγ (FcγRIIa, FcγRIIIa, FcγRIIIb) na rozwój określonych objawów klinicz­nych tocznia. Wykazano, że dwa polimorfizmy w genie CRP, oznaczone jako CRP2 a 61 (G/C) oraz CRP4 a 226 (G/A), mają znaczenie funkcjonalne. Obecność alleli A i C wiąże się z niskim stężeniem białka C-reaktywnego w surowicy. Ponadto z występowaniem allelu A związane jest wysokie ryzyko rozwoju toczniowego zapalenia nerek (TZN) i ni­skie ryzyko powstania zapalenia stawów, co dowodzi, że tło patogenetyczne zmian nerkowych i stawowych jest różne.
U chorych z toczniowym kłębuszkowym zapaleniem ne­rek (klasy III i IV WHO) częściej stwierdzano genotyp FcγRIIIa-F176. Allel F, kodujący fenyloalaninę, współist­nieje z obecnością receptorów Fcγ o niewielkim powinowac­twie do immunoglobuliny G (IgG1, IgG2 i IgG3). Sprzyja to zaburzeniom usuwania kompleksów immunologicznych i aktywacji limfocytów cytotoksycznych. Podklasy IgG2 i IgG3 stanowią składnik złogów immunologicznych, co wskazuje, że zaburzenia funkcji receptorów Fcg stanowią ważny patomechanizm procesu zapalnego toczącego się w kłębuszkach nerkowych [26].
Wpływ polimorfizmu genów receptorów Fcγ na poza­nerkowe objawy kliniczne TRU został również prze­badany. Zmiany rumieniowe na twarzy o charakterze motyla występowały częściej u pacjentów z genotypem FcγRIIIb-NA2, a zapalenie błon surowiczych u chorych z genotypami FcγRIIa-R131 oraz FcγRIIIa-F176 [26]. Polimorfizm receptora FcγRIIIb, uwarunkowany wystę­powaniem dwóch alleli (FcγRIIIb-NA1 i FcγRIIIb-NA2), powodował substytucję czterech aminokwasów w regio­nie wiążącym fragment Fc immunoglobulin. Receptor FcgRIIIb-NA2 wiązał kompleksy IgG1 i IgG3 z mniej­szym powinowactwem od FcγRIIIb-NA1 [56]. Obecność alleli R, kodujących argininę w FcγRIIa oraz alleli F, ko­dujących fenyloalaninę w FcγRIIIa, korelowała z tworze­niem receptorów o małym powinowactwie do immuno­globuliny G, co sprawiało, że fagocytoza opsonizowanych przez przeciwciała komórek była mniej efektywna [70].
Wpływ CRP na obraz kliniczny tocznia - modele doświadczalne
Znaczenie CRP w hamowaniu rozwoju i progresji autoim­munizacji badano na doświadczalnych modelach tocznia. Mysi model tocznia NZB/NZW F1 wykazuje wiele cech charakterystycznych dla choroby występującej u ludzi, m.in. obecność rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek. Opublikowano badanie, w którym po podaniu myszom po­jedynczej dawki antygenów histonowych związanych z CRP, obserwowano przemijające zmniejszenie tworzenia auto­przeciwciał. Wyniki badania potwierdziły hipotezę, która zakładała, że CRP może modyfikować przebieg choroby au­toimmunologicznej przez zwiększenie usuwania materiału apoptotycznego, zapobieganie ekspozycji antygenów i pobu­dzaniu układu immunologicznego [11]. Podskórne podanie CRP przed pojawieniem się białkomoczu, opóźniało rozwój nefropatii i wydłużało przeżycie w tym samym modelu do­świadczalnym (NZB/NZW). Natomiast podanie CRP pod­czas aktywnej choroby, gwałtownie zmniejszało proteinu­rię oraz hamowało progresję choroby nerek, nie zmieniając stężenia przeciwciał anty-dsDNA [51].
W mysim modelu tocznia MRL/lpr, który w porównaniu z modelem NZB/NZW charakteryzuje się dodatkową obec­nością zapalenia naczyń i stawów, szybszym rozwojem tocz­niowego zapalenia nerek oraz wyższym stężeniem przeciw­ciał anty-dsDNA, badano wpływ pojedynczej podskórnej dawki CRP na rozwój i progresję nefropatii. Oceniano tak­że skutki podania białka C-reaktywnego na wskaźniki im­munologiczne aktywności choroby. Wykazano, że podanie CRP opóźnia rozwój nefropatii, hamuje progresję choro­by nerek, wydłuża przeżycie, ale także powoduje obniże­nie stężenia przeciwciał anty-dsDNA [52]. Badania te po­twierdzają ochronną funkcję CRP i jego rolę jako czynnika modyfikującego przebieg TRU.
Mechanizm tego zjawiska jeszcze nie do końca wyjaśnio­no. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania CRP i jego szybkiego metabolizmu wątrobowego można sądzić, że długotrwała supresja odpowiedzi immunologicznej jest spowodowana dodatkowymi, poza CRP, czynnikami. Ich znaczenie potwierdza badanie, w którym po podaniu poje­dynczej dawki monoklonalnego przeciwciała anty-CD25, obserwowano nawrót proteinurii u badanych myszy. Autorzy badania uznali, że dowodzi to wpływu CRP na indukcję regulatorowych limfocytów T CD25, które są prawdopo­dobnie odpowiedzialne za utrzymywanie się długotrwałej supresji choroby nerek w TRU [38].
Przeciwciała anty-CRPu chorych z toczniem rumieniowatym układowym
Zaburzenia wytwarzania CRP są od dawna znanym zja­wiskiem u pacjentów z toczniem rumieniowatym układo­wym i przyjmuje się, że związany z niedoborem CRP de­fekt oczyszczania z materiału apoptotycznego prowadzi do rozwoju nadmiernej odpowiedzi immunologicznej. W ba­daniach opublikowanych w latach osiemdziesiątych ub.w. opisano izolowane niskie stężenia CRP u chorych z TRU, kontrastujące ze stężeniami innych białek ostrej fazy oraz ograniczoną odpowiedź CRP podczas infekcji bakteryjnych w tej grupie [65]. Opublikowano także badania, które wy­kazały podobne zjawisko u pacjentów z innymi kolageno­zami (m.in. twardziną), wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego oraz białaczką, mimo dużej aktywności choroby podstawowej [68]. Ukazały się jednak również publikacje, w których określone grupy pacjentów charakteryzowały się podwyższonymi stężeniami CRP - m.in. w przypad­ku współistniejącego z TRU zapaleniem błon surowiczych [73], przewlekłego zapalenia błony maziowej [41], infek­cji bakteryjnej [20] oraz artropatii Jaccouda (przewlekłe­go zniekształcającego zapalenia stawów) [63].
W większości doniesień potwierdzono, że w TRU stężenie CRP w surowicy zwykle pozostaje na niskim poziomie, mimo obecności innych wskaźników aktywności choroby (m.in. wysokiego miana przeciwciał przeciwjądrowych i anty-dsDNA, obniżonej aktywności hemolitycznej do­pełniacza) oraz mimo podwyższonego stężenia interleu­kiny 6, która w warunkach fizjologicznych indukuje eks­presję CRP [20].
Przyczyna niskich wartości CRP pozostaje nadal nie do koń­ca poznana. Jedna z teorii zakłada, że niskie stężenia białka C-reaktywnego wiążą się z szybkim usuwaniem CRP z suro­wicy przez przeciwciała anty-CRP, które oprócz wielu innych rodzajów przeciwciał zostały wykryte u pacjentów z TRU. Po raz pierwszy obecność przeciwciał przeciw CRP opisano w 1985 roku [50]. Zaobserwowano, że przeciwciała te nie wiążą natywnego, pentamerycznego CRP (pCRP), ale inną postać CRP - zmodyfikowane, monomeryczne CRP (mCRP) [7]. Nieodwracalna konwersja pCRP do mCRP odbywa się w określonych warunkach, takich jak zmiana pH, wysokie stężenie mocznika, niskie stężenie wapnia i polega na utra­cie dominującej struktury drugorzędowej beta i powstaniu struktury alfa helisy [31]. Opublikowano wyniki badania, w którym obecność przeciwciał anty-mCRP stwierdzono w surowicy 78% chorych z TRU oraz 30% z podostrą skór­ną postacią tocznia rumieniowatego (SCLE) [7].
Rosnące zainteresowanie monomerycznym CRP przyczy­niło się do dalszych badań nad jego znaczeniem w pato­genezie różnych chorób i takimi funkcjami biologicznymi jak eliminacja kompleksów immunologicznych, aktywa­cja dopełniacza oraz działanie prozapalne dotyczące płytek krwi i lipoprotein surowicy. Nie ma obecnie wątpliwości, że w proces aterogenezy oprócz tradycyjnych czynników ryzyka rozwoju miażdżycy, są również zaangażowane cy­tokiny, pentraksyny, limfocyty T i B oraz przeciwciała, w tym przeciwciała skierowane przeciw pentraksynom [6].
Rozróżnienie izoform białka C-reaktywnego jest istot­ne ze względu na ich przeciwstawne skutki biologiczne - prozapalne działanie mCRP i przeciwzapalne pCRP. Odnotowano wiele interakcji mCRP z komórkami bio­rącymi udział w tworzeniu blaszki miażdżycowej m.in. z neutrofilami, makrofagami, komórkami śródbłonka oraz płytkami krwi. Obecność mCRP, które w przeciwieństwie do postaci pentamerycznej nie ma zdolności hamowania aktywacji neutrofilów oraz agregacji płytek krwi, może sprzyjać rozwojowi i progresji miażdżycy [12]. Ukazały się publikacje, w których wykazano rolę pentraksyn i in­nych białek (m.in. apolipoproteiny A-1) oraz przeciwciał anty-CRP, anty-SAP, anty-PTX3 we wcześniejszym roz­woju miażdżycy u pacjentów z takimi chorobami autoim­munologicznymi jak TRU, zespół antyfosfolipidowy i reu­matoidalne zapalenie stawów [29,30].
Zależność przeciwciał anty-CRPi toczniowego zapalenia nerek
Wykazano związek między obecnością przeciwciał anty­-mCRP i klinicznymi oraz laboratoryjnymi cechami aktyw­ności tocznia, zwłaszcza zajęciem nerek. Zasugerowano, że wytwarzanie przeciwciał przeciw mCRP, ale nie prze­ciw pCRP, jest najbardziej charakterystyczne dla TRU. Najsilniejszą korelację wykładników aktywności klinicz­nej i immunologicznej obserwowano u chorych z aktywną postacią toczniowego zapalenia nerek - przeciwciała anty­-mCRP były obecne w próbkach wszystkich pacjentów z za­ostrzeniem choroby nerek. Za kryterium aktywności choro­by przyjęto występowanie białkomoczu przekraczającego 0,5 g na dobę, obecność krwiomoczu i/lub aktywnego osa­du moczu. Autorzy badali również istnienie zależności mię­dzy stężeniem krążących przeciwciał anty-mCRP, a takimi wskaźnikami aktywności choroby, jak liczba leukocytów, miano przeciwciał przeciwjądrowych i anty-dsDNA oraz stężenie składowych dopełniacza C1q, C3 i C4. Wartości przeciwciał anty-mCRP korelowały dodatnio ze stężenia­mi przeciwciał anty-dsDNA oraz ujemnie z aktywnością składowych dopełniacza oraz liczbą leukocytów. Nie wy­kazano natomiast zależności stężenia anty-mCRP i mia­na przeciwciał przeciwjądrowych oraz wartości CRP [60].
Inni autorzy wskazują, że podwyższone stężenia przeciw­ciał anty-mCRP korelują nie tylko ze zwiększoną aktyw­nością choroby, ale przede wszystkim z aktywnym zaję­ciem nerek i obecnością klinicznych i/lub serologicznych cech zespołu antyfosfolipidowego [16]. Kolejne badanie potwierdza, że przeciwciała anty-mCRP mają związek za­równo z histologicznymi cechami aktywnego toczniowego zapalenia nerek, jak i z cechami przewlekłego uszkodze­nia nerek (takimi jak atrofia kanalików oraz zwłóknienie śródmiąższowe) [66].
Autorzy zacytowanych wyżej badań uznali, że niskie stę­żenia CRP u pacjentów z TZN wiążą się przede wszyst­kim z jego nadmiernym usuwaniem. Obecne w surowicy przeciwciała anty-mCRP wiążą CRP, tworząc komplek­sy immunologiczne. Te kompleksy w prawidłowych wa­runkach powinny, z udziałem składowych dopełniacza C1q, C3 i C4, po połączeniu z receptorem typu 1 erytro­cytów dla dopełniacza (CR1) ulec eliminacji przez wą­trobę [28,45]. Przy stwierdzanej u pacjentów z TRU ob­niżonej aktywności hemolitycznej dopełniacza, usuwanie kompleksów immunologicznych jest upośledzone, co po­woduje ich odkładanie się w tkankach [64]. Ukazały się publikacje, w których wykazano, że kompleksy zawiera­jące przeciwciała anty-mCRP, odkładając się w kłębusz­kach nerkowych, mogą inicjować lub nasilać stan zapalny poprzez działanie synergistyczne z innymi przeciwciała­mi (m.in. anty-C1q, anty-α aktyninowymi, anty-dsDNA) [67,74]. Istnieją również dowody, że mCRP jest wytwa­rzane przez nabłonek cewek nerkowych, co może powo­dować tworzenie kompleksów immunologicznych in situ i rozwój reakcji zapalnej [25].
Kolejne badanie potwierdziło istotną statystycznie kore­lację między stężeniami przeciwciał anty-CRP a klinicz­nymi, laboratoryjnymi i histopatologicznymi cechami ak­tywności toczniowego zapalenia nerek. Zaobserwowano również wyraźne obniżenie stężenia anty-CRP w suro­wicy chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie, co defi­niowano na podstawie oceny histopatologicznej bioptatu nerki pobranego po co najmniej 6 miesiącach od rozpo­częcia leczenia. Wysokie stężenia przeciwciał anty-CRP okazały się czynnikiem predykcyjnym skuteczności le­czenia - pacjenci, u których stwierdzono wysokie warto­ści przeciwciał przed rozpoczęciem terapii, wykazywali gorszą odpowiedź na leczenie. Dotyczyło to szczególnie osób, u których jednocześnie wykazano wysokie miano przeciwciał anty-dsDNA i prawidłowe stężenie składowej C1q dopełniacza. Stwierdzono również istnienie więk­szej zależności między stężeniem przeciwciał anty-CRP a aktywnością choroby w rozplemowym toczniowym za­paleniu nerek (TZN klasy III i IV WHO) niż w typie bło­niastym (TZN klasy V WHO). W grupie osób z rozplemo­wym TZN w wyniku leczenia nastąpiła większa redukcja stężeń przeciwciał anty-CRP w porównaniu z grupą z bło­niastym TZN. Kompleksy umiejscowione w mezangium i ścianach włośniczek kłębuszków były złożone z mCRP i przeciwciał skierowanych przeciw niemu. Potwierdza to rolę tych przeciwciał w patogenezie choroby nerek w tocz­niu rumieniowatym układowym [61].
Wpływ przeciwciał anty-CRPna inne objawy wTRU
Limfopenia, często stwierdzany objaw kliniczny u pacjen­tów z TRU, może również wynikać z obecności przeciw­ciał anty-CRP. Zarówno pCRP, jak i mCRP wiążą się z ko­mórkowymi receptorami Fcg na powierzchni obwodowych limfocytów, co ułatwia ich opsonizację przez przeciwciała i prowadzi do zwiększonej eliminacji przez układ siateczko­wo-śródbłonkowy [8,57]. Wykazano ujemną korelację między stężeniami przeciwciał anty-CRP a liczbą limfocytów [60].
Przeciwciała przeciw innym pentraksynom w toczniu rumieniowatym układowym
Podobnie jak w przypadku przeciwciał anty-CRP, potwier­dzono związek między stężeniami przeciwciał anty-SAP a aktywnością kliniczną i immunologiczną TRU, określa­ną mianem przeciwciał przeciwjądrowych i anty-dsDNA. Ponadto obniżenie stężenia przeciwciał anty-SAP poprze­dzało wystąpienie remisji, a wzrost miana przeciwciał po­jawiał się przed zaostrzeniem klinicznym tocznia. Sugeruje to możliwość wykorzystania stężenia przeciwciał anty-SAP jako dodatkowego markera prognostycznego w TRU [72].
Ukazała się publikacja, w której autorzy wykazali, że w surowicy pacjentów z TRU stężenia krążącej PTX3 są obniżone oraz obecne są przeciwciała przeciw PTX3. Najsilniejszą korelację stwierdzono między stężeniem an­ty-PTX3 a mianem przeciwciał przeciwjądrowych podczas aktywnej fazy choroby [2]. W kolejnym badaniu potwier­dzono, że u chorych z toczniem obserwowane są wyższe wartości przeciwciał anty-PTX3 oraz przeciw wyizolowa­nym z PTX3 peptydom o potencjalnych właściwościach immunogennych, w porównaniu z pacjentami z innymi chorobami reumatologicznymi (m.in. twardziną układo­wą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zespołem Sjögrena). Nie obserwowano takich korelacji między stężeniem przeciwciał anty-PTX3 a aktywnością choroby, co było charakterystyczne dla prze­ciwciał anty-CRP i anty-SAP. Co ciekawe, najwyższe stę­żenia przeciwciał anty-PTX3 stwierdzono u pacjentów bez toczniowego zapalenia nerek. Zjawisko to nie jest do koń­ca wyjaśnione, jednak istnieją dane, że przeciwciała anty­-PTX3 mogą pełnić funkcję ochronną i zapobiegać zajęciu nerek w toczniu rumieniowatym układowym. Przez działa­nie antagonistyczne do innych przeciwciał (np. anty-C1q), których obecność wiąże się z powstaniem kłębuszkowego zapalenia nerek, anty-PTX3 mogą wykazywać działanie protekcyjne. Stwierdzono również, że u pacjentów z ze­społem antyfosfolipidowym występowały wysokie stęże­nia anty-PTX3, ale nie było to związane z wyższym ryzy­kiem powikłań zatorowych lub położniczych [5].
Supresja syntezy CRP przez interferon-α
W ostatnim czasie ukazały się publikacje, z których wynika, że niskie stężenia CRP u pacjentów z toczniem rumienio­watym układowym mogą być związane z jego upośledzoną syntezą. TRU charakteryzuje się zwiększoną ekspresją ge­nów podlegających regulacji przez interferon-α, który bez­pośrednio lub przez indukcję innych genów, może hamować wydzielanie CRP [14]. Nadmierne wytwarzanie interfero­nu-a, najbardziej charakterystyczne podczas początkowych faz oraz zaostrzeń TRU, może odgrywać istotną rolę w pa­togenezie choroby. W prawidłowych warunkach, w wyni­ku pobudzenia przez interleukinę 6, wątrobowe czynniki transkrypcyjne LAP i STAT-3, regulujące m.in. ekspresję genów białek ostrej fazy, powodują zwiększenie transkrypcji mRNA i syntezę CRP. W modelu doświadczalnym potwier­dzono, że w odpowiedzi na interferon-a dochodzi do zaha­mowania tych czynników i zwiększenie aktywności białek działających przeciwstawnie (LIP i STAT-1), co w konse­kwencji skutkuje zahamowaniem wytwarzania CRP [20]. Sugeruje to, że cele terapeutyczne w toczniu rumieniowa­tym układowym powinny być skierowane również na ha­mowanie wytwarzania interferonu-α [53].
Podsumowanie
Upośledzenie usuwania materiału apoptotycznego i stymu­lacja przez autoantygeny jest główną przyczyną powsta­wania autoreaktywnych limfocytów T i B oraz wytwarza­nia przeciwciał w toczniu rumieniowatym układowym. Obserwowane zahamowanie fagocytozy wynika zarów­no z zaburzeń budowy i funkcji makrofagów, jak również z niedoboru substancji zaangażowanych w procesy opso­nizacji materiału komórkowego. Pentraksyny przez ukry­wanie antygenów przed układem immunologicznym i przy­spieszanie ich usuwania, zapobiegają autoimmunizacji, dlatego opisywany w toczniu rumieniowatym układowym niedobór CRP, SAP i PTX3 odgrywa dużą rolę w rozwo­ju i progresji choroby. Badania wskazują, że niskie stęże­nia CRP w TRU, mimo obecności innych wskaźników ak­tywności choroby oraz wysokich wartości interleukiny 6, mogą być związane z szybkim usuwaniem CRP z surowi­cy przez przeciwciała anty-CRP, które oprócz wielu innych rodzajów przeciwciał wykryto u pacjentów. Potwierdzono związek między stężeniami przeciwciał anty-CRP oraz an­ty-SAP a aktywnością kliniczną i immunologiczną TRU, co wskazuje na możliwość wykorzystania tych przeciwciał jako dodatkowego markera prognostycznego w TRU, okre­ślającego ciężkość toczniowego zapalenia nerek i poten­cjalnej odpowiedzi na leczenie. Nowe badania wykazują, że niskie wartości białka C-reaktywnego u chorych z TRU mogą być również związane z zahamowaniem ekspresji ge­nów CRP przez interferon-a, co sugeruje, że hamowanie wytwarzania interferonu-α może być celem terapeutycz­nym w toczniu rumieniowatym układowym.
PIŚMIENNICTWO
[1] Anderson H.A., Maylock C.A., Williams J.A., Paweletz C.P., Shu H., Shacter E.: Serum-derived protein S binds to phosphatidylserine and stimulates the phagocytosis of apoptotic cells. Nat. Immunol., 2003; 4: 87-91
[PubMed]  
[2] Augusto J.F., Onno C., Blanchard S., Dubuquoi S., Mantovani A., Chevailler A., Jeannin P., Subra J.F.: Detection of anti-PTX3 autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford), 2009; 48: 442-444
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[3] Baruah P., Dumitriu I.E., Peri G., Russo V., Mantovani A., Manfredi A.A., Rovere-Querini P.: The tissue pentraxin PTX3 limits C1qmediated complement activation and phagocytosis of apoptotic cells by dendritic cells. J. Leukoc. Biol., 2006; 80: 87-95
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Baruah P., Propato A., Dumitriu I.E., Rovere-Querini P., Russo V., Fontana R., Accapezzato D., Peri G., Mantovani A., Barnaba V.: The pattern recognition receptor PTX3 is recruited at the synapse between dying and dendritic cells, and edits the cross-presentation of self, viral, and tumor antigens. Blood, 2006; 107: 151-158
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Bassi N., Ghirardello A., Blank M., Zampieri S., Sarzi-Puttini P., Mantovani A., Shoenfeld Y., Doria A.: IgG anti-pentraxin 3 antibodies in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 1704-1710
[PubMed]  
[6] Bassi N., Zampieri S., Ghirardello A., Tonon M., Zen M., Cozzi F., Doria A.: Pentraxins, anti-pentraxin antibodies, and atherosclerosis. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2009; 37: 36-43
[PubMed]  
[7] Bell S.A., Faust H., Schmid A., Meurer M.: Autoantibodies to C-reactive protein (CRP) and other acute-phase proteins in systemic autoimmune diseases. Clin. Exp. Immunol., 1998; 113: 327-332
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Bray R.A., Samberg N.L., Gewurz H., Potempa L.A., Landay A.L.: C-reactive protein antigenicity on the surface of human peripheral blood lymphocytes. Characterization of lymphocytes reactive with anti-neo-CRP. J. Immunol., 1988; 140: 4271-4278
[PubMed]  
[9] Casciola-Rosen L.A., Anhalt G., Rosen A.: Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J. Exp. Med., 1994; 179: 1317-1330
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Cortes-Hernandez J., Fossati-Jimack L., Carugati A., Potter P.K., Walport M.J., Cook H.T., Botto M.: Murine glomerular mesangial cell uptake of apoptotic cells is inefficient and involves serum-mediated but complement-independent mechanisms. Clin. Exp. Immunol., 2002; 130: 459-466
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Du Clos T.W., Zlock L.T., Hicks P.S., Mold C.: Decreased autoantibody levels and enhanced survival of (NZBxNZW) F1 mice treated with C-reactive protein. Clin. Immunol. Immunopathol., 1994; 70: 22-27
[PubMed]  
[12] Eisenhardt S.U., Thiele J.R., Bannasch H., Stark G.B., Peter K.: C-reactive protein: how conformational changes influence inflammatory properties. Cell Cycle, 2009; 8: 3885-3892
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[13] Enari M., Sakahira H., Yokoyama H., Okawa K., Iwamatsu A., Nagata S.: A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. Nature, 1998; 391: 43-50
[PubMed]  
[14] Enocsson H., Sjöwall C., Skogh T., Eloranta M.L., Rönnblom L., Wetterö J.: Interferon-α mediates suppression of C-reactive protein: explanation for muted C-reactive protein response in lupus flares? Arthritis Rheum., 2009; 60: 3755-3760
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[15] Familian A., Zwart B., Huisman H.G., Rensink I., Roem D., Hordijk P.L., Aarden L.A., Hack C.E.: Chromatin-independent binding of serum amyloid P component to apoptotic cells. J. Immunol., 2001; 167: 647-654
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] Figueredo M.A., Rodriguez A., Ruiz-Yague M., Romero M., Fernandez-Cruz A., Gomez-de la Concha E., Patino R.: Autoantibodies against C-reactive protein: clinical associations in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol., 2006; 33: 1980-1986
[PubMed]  
[17] Franz S., Gaipl U., Appelt U.: The role of a defective clearance in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Arthritis Res.Ther., 2004; 6: S34
[18] Gaipl U.S., Beyer T.D., Heyder P., Kuenkele S., Böttcher A., Voll R.E., Kalden J.R., Herrmann M.: Cooperation between C1q and DNase I in the clearance of necrotic cell-derived chromatin. Arthritis Rheum., 2004; 50: 640-649
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Gaipl U.S., Munoz L.E., Grossmayer G., Lauber K., Franz S., Sarter K., Voll R.E., Winkler T., Kuhn A., Kalden J., Kern P., Herrmann M.: Clearance deficiency and systemic lupus erythematosus (SLE). J Autoimmun., 2007; 28: 114-121
[PubMed]  
[20] Gaitonde S., Samols D., Kushner I.: C-reactive protein and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2008; 59: 1814-1820
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Gershov D., Kim S., Brot N., Elkon K.B.: C-reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J. Exp. Med., 2000; 192: 1353-1364
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Gewurz H., Zhang X.H., Lint T.F.: Structure and function of the pentraxins. Curr. Opin. Immunol., 1995; 7: 54-64
[PubMed]  
[23] Hart S.P., Smith J.R., Dransfield I.: Phagocytosis of opsonized apoptotic cells: roles for 'old-fashioned' receptors for antibody and complement. Clin. Exp. Immunol., 2004; 135: 181-185
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Hochberg M.C.: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 1997; 40: 1725
[PubMed]  
[25] Jabs W.J., Logering B.A., Gerke P., Kreft B., Wolber E.M., Klinger M.H., Fricke L., Steinhoff J.: The kidney as a second site of human C-reactive protein formation in vivo. Eur. J. Immunol., 2003; 33: 152-161
[PubMed]  
[26] Jonsen A., Gunnarsson I., Gullstrand B., Svenungsson E., Bengtsson A.A., Nived O., Lundberg I.E., Truedsson L., Sturfelt G.: Association between SLE nephritis and polymorphic variants of the CRP and FcgammaRIIIa genes. Rheumatology (Oxford), 2007; 46: 1417-1421
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Kilpatrick D.C.: Mannan-binding lectin and its role in innate immunity. Transfus. Med., 2002; 12: 335-352
[PubMed]  
[28] Klint C., Gullstrand B., Sturfelt G., Truedsson L.: Binding of immune complexes to erythrocyte CR1 (CD35): difference in requirement of classical pathway components and indication of alternative pathway-mediated binding in C2-deficiency. Scand. J. Immunol., 2000; 52: 103-108
[PubMed]  
[29] Kravitz M.S., Pitashny M., Shoenfeld Y.: Protective molecules-C-reactive protein (CRP), serum amyloid P (SAP), Pentraxin3 (PTX3), mannose-binding lectin (MBL), and apolipoprotein A1 (ApoA1), and their autoantibodies: prevalence and clinical significance in autoimmunity. J. Clin. Immunol., 2005; 25: 582-591
[PubMed]  
[30] Kravitz M.S., Shoenfeld Y.: Autoimmunity to protective molecules: is it the perpetuum mobile (vicious cycle) of autoimmune rheumatic diseases? Nat. Clin. Pract. Rheumatol., 2006; 2: 481-490
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Kresl J.J., Potempa L.A., Anderson B.E.: Conversion of native oligomeric to a modified monomeric form of human C-reactive protein. Int. J. Biochem. Cell Biol., 1998; 30: 1415-1426
[PubMed]  
[32] Laderach D., Bach J.F., Koutouzov S.: Nucleosomes inhibit phagocytosis of apoptotic thymocytes by peritoneal macrophages from MRL+/+ lupus-prone mice. J. Leukoc. Biol., 1998; 64: 774-780
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[33] Licht R., Dieker J. W., Jacobs C.W., Tax W.J., Berden J.H.: Decreased phagocytosis of apoptotic cells in diseased SLE mice. J. Autoimmun., 2004; 22: 139-145
[PubMed]  
[34] Lu J., Teh C., Kishore U., Reid K.B.: Collectins and ficolins: sugar pattern recognition molecules of the mammalian innate immune system. Biochim. Biophys. Acta, 2002; 1572: 387-400
[PubMed]  
[35] Manfredi A.A., Rovere P., Galati G., Heltai S., Bozzolo E., Soldini L.: Apoptotic cell clearance in systemic lupus erythematosus. Opsonization by antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum., 1998; 41: 205-214
[PubMed]  
[36] Manfredi A.A., Rovere-Querini P., Bottazzi B., Garlanda C., Mantovani A.: Pentraxins, humoral innate immunity and tissue injury. Curr. Opin. Immunol., 2008; 20: 538-544
[PubMed]  
[37] Marnell L., Mold C., Du Clos T.W.: C-reactive protein: ligands, receptors and role in inflammation. Clin. Immunol., 2005; 117: 104-111
[PubMed]  
[38] McHugh R.S., Shevach E.M.: Cutting edge: depletion of CD4+CD25+ regulatory T cells is necessary, but not sufficient, for induction of organ-specific autoimmune disease. J. Immunol., 2002; 168: 5979-5983
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Mevorach D.: Clearance of dying cells and systemic lupus erythematosus: the role of C1q and the complement system. Apoptosis, 2010; 15: 1114-1123
[PubMed]  
[40] Mold C., Baca R., Du Clos T.W.: Serum amyloid P component and C-reactive protein opsonize apoptotic cells for phagocytosis through Fcγ receptors. J. Autoimmun., 2002; 19: 147-154
[PubMed]  
[41] Moutsopoulos H.M., Mavridis A.K., Acritidis N.C., Avgerinos P.C.: High C-reactive protein response in lupus polyarthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1983; 1: 53-55
[PubMed]  
[42] Munoz L.E., Gaipl U.S., Franz S., Sheriff A., Voll R.E., Kalden J.R., Herrmann M.: SLE - a disease of clearance deficiency? Rheumatology (Oxford), 2005; 44: 1101-1107
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[43] Napirei M., Karsunky H., Zevnik B., Stephan H., Mannherz H.G., Moroy T.: Features of systemic lupus erythematosus in Dnase1-deficient mice. Nat. Genet., 2000; 25: 177-181
[PubMed]  
[44] Navratil J.S., Korb L.C., Ahearn J.M.: Systemic lupus erythematosus and complement deficiency: clues to a novel role for the classical complement pathway in the maintenance of immune tolerance. Immunopharmacology, 1999; 42: 47-52
[PubMed]  
[45] Pascual M., Schifferli J.A.: Another function of erythrocytes: transport of circulating immune complexes. Infusionther. Transfusionsmed., 1995; 22: 310-315
[PubMed]  
[46] Perl A.: Pathogenic mechanisms in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity, 2010; 43: 1-6
[PubMed]  
[47] Rahman A., Isenberg D.A.: Systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med., 2008; 358: 929-939
[PubMed]  
[48] Rankin E.C., Isenberg D.A.: IgA deficiency and SLE: prevalence in a clinic population and a review of the literature. Lupus, 1997; 6: 390-394
[PubMed]  
[49] Reefman E., Horst G., Nijk M.T., Limburg P.C., Kallenberg C.G., Bijl M.: Opsonization of late apoptotic cells by systemic lupus erythematosus autoantibodies inhibits their uptake via an Fcgamma receptor-dependent mechanism. Arthritis Rheum., 2007; 56: 3399-3411
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[50] Robey F.A., Jones K.D., Steinberg A.D.: C-reactive protein mediates the solubilization of nuclear DNA by complement in vitro. J. Exp. Med., 1985; 161: 1344-1356
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[51] Rodriguez W., Mold C., Kataranovski M., Hutt J., Marnell L.L., Du Clos T.W.: Reversal of ongoing proteinuria in autoimmune mice by treatment with C-reactive protein. Arthritis Rheum., 2005; 52: 642-650
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[52] Rodriguez W., Mold C., Marnell L.L., Hutt J., Silverman G.J., Tran D., Du Clos T.W.: Prevention and reversal of nephritis in MRL/lpr mice with a single injection of C-reactive protein. Arthritis Rheum. 2006; 54: 325-335
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[53] Ronnblom L., Eloranta M.L., Alm G.V.: The type I interferon system in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2006; 54: 408-420
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[54] Rovere P., Peri G., Fazzini F., Bottazzi B., Doni A., Bondanza A., Zimmermann V.S., Garlanda C., Fascio U., Sabbadini M.G., Rugarli C., Mantovani A., Manfredi A.A.: The long pentraxin PTX3 binds to apoptotic cells and regulates their clearance by antigen-presenting dendritic cells. Blood, 2000; 96: 4300-4306
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[55] Russell A.I., Cunninghame Graham D.S., Shepherd C., Roberton C.A., Whittaker J., Meeks J., Powell R.J., Isenberg D.A., Walport M.J., Vyse T.J.: Polymorphism at the C-reactive protein locus influences gene expression and predisposes to systemic lupus erythematosus. Hum. Mol. Genet., 2004; 13: 1337-1347
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] Salmon J.E., Pricop L.: Human receptors for immunoglobulin G: key elements in the pathogenesis of rheumatic disease. Arthritis Rheum., 2001; 44: 739-750
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Samberg N.L., Bray R.A., Gewurz H., Landay A.L., Potempa L.A.: Preferential expression of neo-CRP epitopes on the surface of human peripheral blood lymphocytes. Cell Immunol., 1988; 116: 86-98
[PubMed]  
[58] Savill J., Dransfield I., Gregory C., Haslett C.: A blast from the past: clearance of apoptotic cells regulates immune responses. Nat. Rev. Immunol., 2002; 2: 965-975
[PubMed]  
[59] Sjoberg A.P., Trouw L.A., McGrath F.D., Hack C.E., Blom A.M.: Regulation of complement activation by C-reactive protein: targeting of the inhibitory activity of C4b-binding protein. J. Immunol., 2006; 176: 7612-7620
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Sjöwall C., Bengtsson A., Sturfelt G., Skogh T.: Serum levels of autoantibodies against monomeric C-reactive protein are correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther., 2004; 6: R87-R94
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[61] Sjöwall C., Zickert A., Skogh T., Wetterö J., Gunnarsson I.: Serum levels of autoantibodies against C-reactive protein correlate with renal disease activity and response to therapy in lupus nephritis. Arthritis Res. Ther., 2009; 11: R188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Speirs C., Fielder A.H., Chapel H., Davey N.J., Batchelor J.R.: Complement system protein C4 and susceptibility to hydralazine- induced systemic lupus erythematosus. Lancet, 1989; 1: 922-924
[PubMed]  
[63] Spronk P.E., ter Borg E.J., Kallenberg C.G.: Patients with systemic lupus erythematosus and Jaccoud's arthropathy: a clinical subset with an increased C reactive protein response? Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 358-361
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[64] Sturfelt G., Roux-Lombard P., Wollheim F.A., Dayer J.M.: Low levels of interleukin-1 receptor antagonist coincide with kidney involvement in systemic lupus erythematosus. Br. J. Rheumatol., 1997; 36: 1283-1289
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[65] Sturfelt G., Sjöholm A.G.: Complement components, complement activation, and acute phase response in systemic lupus erythematosus. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1984; 75: 75-83
[PubMed]  
[66] Tan Y., Yu F., Yang H., Chen M., Fang Q., Zhao M.H.: Autoantibodies against monomeric C-reactive protein in sera from patients with lupus nephritis are associated with disease activity and renal tubulointerstitial lesions. Hum. Immunol., 2008; 69: 840-844
[PubMed]  
[67] Trouw L.A., Groeneveld T.W., Seelen M.A., Duijs J.M., Bajema I.M., Prins F.A., Kishore U., Salant D.J., Verbeek J.S., van Kooten C., Daha M.R.: Anti-C1q autoantibodies deposit in glomeruli but are only pathogenic in combination with glomerular C1q containing immune complexes. J. Clin. Invest., 2004; 114: 679-688
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Vigushin D.M., Pepys M.B., Hawkins P.N.: Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinated human C-reactive protein in health and disease. J. Clin. Invest., 1993; 91: 1351-1357
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[69] Volanakis J.E.: Human C-reactive protein: expression, structure, and function. Mol. Immunol., 2001; 38: 189-197
[PubMed]  
[70] Warmerdam P.A., van de Winkel J.G., Vlug A., Westerdaal N.A., Capel P.J.: A single amino acid in the second Ig-like domain of the human Fc gamma receptor II is critical for human IgG2 binding. J. Immunol., 1991; 147: 1338-1343
[PubMed]  
[71] Webb J.H., Blom A.M., Dahlback B.: Vitamin K-dependent protein S localizing complement regulator C4b-binding protein to the surface of apoptotic cells. J. Immunol., 2002; 169: 2580-2586
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[72] Zandman-Goddard G., Blank M., Langevitz P.: Anti-serum amyloid component P antibodies in patients with systemic lupus erythematosus correlate with disease activity. Ann. Rheum. Dis., 2005; 64: 1698-1702
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[73] Zein N., Ganuza C., Kushner I.: Significance of serum C-reactive protein elevation in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 1979; 22: 7-12
[PubMed]  
[74] Zuniga R., Markowitz G.S., Arkachaisri T., Imperatore E.A., D'Agati V.D., Salmon J.E.: Identification of IgG subclasses and C-reactive protein in lupus nephritis: the relationship between the composition of immune depositis and Fcγ receptor type IIA alleles. Arthritis Rheum., 2003; 48: 460-470
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.