Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 562-568
Review
Full Text PDF  

Moczowa cystatyna C jako biomarker uszkodzenia kanalików nerkowych
Urinary cystatin C as a biomarker of renal tubular injury
Maria Warwas, Agnieszka Piwowar
Katedra i Zakład Biochemii Farmaceutycznej Akademii Medycznej we Wrocławiu
Adres do korespondencji
prof. dr hab. Maria Warwas, Katedra i Zakład Biochemii Farmaceutycznej, Akademia Medyczna, ul. Szewska 38/39, 50-139 Wrocław; e-mail: warwas@biochfarm.am.wroc.pl

Otrzymano:  2011.05.30
Zaakceptowano:  2011.07.28
Opublikowano:  2011.09.02

Streszczenie
Cystatyna C (cysC) jest endogennym inhibitorem peptydaz (proteaz) cysteinowych, który od lat jest obiektem badań jako biomarker funkcji nerek. Ze względu na małe rozmiary i brak białek wiążących cystatyna C jest swobodnie przesączana w kłębuszkach nerkowych i skutecznie re­absorbowana w kanalikach, co powoduje, że przy braku wydzielania kanalikowego do moczu dostają się jej znikome ilości. Od 1985 r. cystatyna C jest badana, głównie w surowicy/osoczu krwi, w aspekcie alternatywnego biomarkera w stosunku do surowiczej kreatyniny do oszaco­wania przesączania kłębuszkowego - GFR. W pracy przedstawiono badania z ostatnich lat doty­czące moczowej cystatyny C jako biomarkera uszkodzenia kanalików nerkowych.
Słowa kluczowe: cystatyna C • mocz • biomarker kanalikowy • ostre uszkodzenie kanalików nerkowych


Summary
Cystatin C (cysC) is an endogenous cysteine peptidase (proteinase) inhibitor that has been inten­sively investigated as a biomarker of kidney function for many years. It is freely filtered at the kidney glomerulus because of its small size and lack of cysC binding protein. A very small amo­unt of cysC appears in the urine because of its total reabsorption in the proximal tubule and lack of secretion. Since 1985 cystatin C has been studied mainly in serum/plasma as an alternative biomarker to serum creatinine to estimate GFR. In this review we present the recent discoveries concerning urinary cystatin C determination as a tubular injury biomarker.
Key words: cystatin C • urine • tubular biomarker • acute kidney injury




Wprowadzenie
Nazwa „cystatyna" została po raz pierwszy użyta w 1981 roku przez A. J. Barretta do opisania substancji o cha­rakterze białkowym wyizolowanej z białka jaja kurzego i wykazującej zdolność do hamowania aktywności lizoso­malnych peptydaz (proteaz) cysteinowych. Od tego czasu opisano wiele białek o takiej aktywności i zgrupowano je w superrodzinę cystatyn [28] obejmującą kilka rodzin. Historię badań nad ludzką cystatyną C (cysC), przedsta­wicielem rodziny 2 i znaczenie diagnostyczne pomiaru jej stężenia w płynach ustrojowych opisano w wielu pra­cach [10,19,26,30,36]. Najwięcej badań dotyczyło pomia­ru stężenia tego białka w surowicy krwi/osoczu w aspek­cie biomarkera przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate - GFR).
W pracy przedstawiono badania użyteczności pomiaru cysC w moczu jako wskaźnika zaburzeń funkcji kanalików ner­kowych, na przeprowadzenie których pozwoliło opracowa­nie metod analitycznych z ostatnich 9 lat, umożliwiających ilościowe określenie stężenia tego inhibitora w moczu.
Budowa i właściwości biochemiczne ludzkiej cystatyny C
Ludzka cysC, to niskocząsteczkowe białko o charakterze zasadowym, kodowane przez gen CST3, należący do ge­nów typu „housekeeping", zlokalizowany na chromosomie 20 (20p11.2), składający się z 4 500 par zasad, zawierający 3 eksony i 2 introny. Inhibitor ten wytwarzany jest przez wszystkie komórki jądrzaste organizmu i wydzielany do płynów ustrojowych. Dojrzała aktywna postać cysC jest nieglikozylowanym łańcuchem polipeptydowym o masie 13 343-13 359 Da (przedział ten wynika z częściowej hy­droksylacji proliny w pozycji 3 łańcucha - w około 50%). Składa się ze 120 reszt aminokwasowych i ma dwa wią­zania disiarczkowe: Cys 73-83 i Cys 97-117 oraz motywy sekwencji QxVxGx i VPW. Elementy te są wspólną cechą rodziny 2 cystatyn i decydują o silnej aktywności inhibicyj­nej względem peptydaz cysteinowych klas C1 i C13 (papa­inowej i leguminaz, legumain). Sekwencja aminokwaso­wa ludzkiej cysC jest w 44% homologiczna z jej kurzym odpowiednikiem, a ich struktury drugorzędowe są do sie­bie podobne zarówno w roztworze, jak i w postaci krysta­licznej. Podczas krystalizacji cysC można zaobserwować zjawisko wymiany domen między podjednostkami krysta­lizujących dimerów. Struktura przestrzenna dimeru cysC przedstawiona jest na ryc. 1. Jej opracowanie zawdzięcza­my wysiłkom polskich uczonych z Uniwersytetu Adama Mickiewicza w Poznaniu. Białko to składa się z pięcioni­ciowej przeciwrównoległej beta-harmonijki owiniętej wokół prostopadłej w stosunku do niej alfa-helisy [33]. Cystatyna C charakteryzuje się dodatnim ładunkiem elektrycznym, a jej fizjologiczny punkt izoelektryczny (pI) wynosi 9,3. U chorych ze schorzeniami nerek występuje dodatkowo postać o pI 7,8 [30].
Ludzka cysC jest konstytutywnie syntetyzowana w posta­ci propeptydu z peptydem sygnałowym o długości 26 reszt aminokwasowych, który ulega proteolitycznemu odszcze­pieniu. Jej ekspresja w obrębie komórki obejmuje siateczkę śródplazmatyczną i aparat Golgiego. Wewnątrzkomórkowo występuje w postaci dimeru, co chroni ją przed wiązaniem się z występującymi tam proteazami, natomiast sekrecji do płynów ustrojowych ulega tylko monomer. Ze środowiska zewnątrzkomórkowego inhibitor ten oraz jego komplek­sy z peptydazami są pobierane przez komórki za pośred­nictwem endocytozy i degradowane w lizosomach. Tylko monomer cysC jest zdolny do hamowania aktywności peptydaz cysteinowych. Dimeryzacja, a następnie oligo­meryzacja cysC w płynach ustrojowych, uważana jest za zjawisko patologiczne i może prowadzić do powstawania złogów amyloidowych. Zjawisko to spowodowane jest de­stabilizacją białka w wyniku mutacji punktowej (substytu­cja Leu na Gln w pozycji 68) i odpowiada za występowa­nie dziedzicznej angiopatii amyloidowej typu islandzkiego. Choroba ta charakteryzuje się występowaniem powtarza­jących się masywnych krwotoków do mózgu [19,30,36].
Rola fizjologiczna i udział w patomechanizmie chorób
Do głównych funkcji cystatyn należą: bezpośrednie hamo­wania zarówno endogennych, jak i egzogennych (bakte­ryjnych, wirusowych) peptydaz cysteinowych, modulacja systemu odpornościowego, działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybiczne - niezwiązane z in­hibicją peptydaz oraz udział w odpowiedzi organizmu na uszkodzenie mózgu.
Hamowanie aktywności proteaz cysteinowych jest mecha­nizmem obronnym, chroniącym organizm przed ich nie­kontrolowanym działaniem np. w przypadku uszkodzenia komórki. Cystatyna C należy do silnych inhibitorów pa­painopodobnych katepsyn cysteinowych: B, H, L i S, sła­biej natomiast hamuje aktywności katepsyn K i M. Dzięki tym właściwościom reguluje pozakomórkową proteolizę. Istnieje fizjologiczny stan równowagi między peptydaza­mi i ich inhibitorami, a jego zakłócenie może być przyczy­ną powstania stanów patologicznych. Na przykład stężenie cysC w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych koreluje ujemnie z rozwojem małych tętniaków aorty, co może dowodzić jej ochronnej roli w procesie naruszania integralności ścian naczyń. W przypadku reumatoidalne­go zapalenia stawów wzrastają stężenia cysC i katepsyny B w miejscach destrukcji chrząstki i kości, natomiast in vitro stwierdzono zdolność do hamowania reabsorpcji ko­ści przez ten inhibitor. Równowaga między peptydazami cysteinowymi i cystatynami jest również zaburzona w pro­cesie przebudowy tkanki łącznej w zapaleniu płuc. Wzrost stężenie cysC w wydzielinie płucno-oskrzelowej obserwu­je się także w rozedmie płuc [30].
Modulacja układu odpornościowego przez cysC związana jest m.in. z hamowaniem katepsyny S, stymulacją: syntezy tlenku azotu w makrofagach, czynnika TNF (czynnik mar­twicy nowotworu) oraz interleukiny 10. Wydzielanie cysC przez monocyty i makrofagi podlega regulacji przez lipo­polisacharyd prozapalny i interferon gamma. Cystatyna C wydaje się też oddziaływać na neutrofile [19,30]. Poprzez syntezę czynnika TNF-α (tumor necrosis factor-α) i inter­leukiny 10 cysC może indukować nekrozę guzów nowo­tworowych, których stopień złośliwości jest uzależniony od aktywności katepsyn B i L. Aktywność i/lub stężenie cysC mogą być podwyższone w przypadku chorób nowo­tworowych. Wzrost ten koreluje m.in. z ryzykiem umie­ralności na raka odbytnicy. Obecność białek z rodziny cy­statyn typu 2 odnotowano także w przerzutach do wątroby. Nazwano je CMAP (cystatin like metastasis - associated protein). Ponadto wykazano zależność stężenia cysC w su­rowicy krwi/osoczu od nieswoistych markerów zapalenia (CRP, fibrynogen), co miałoby potwierdzać jej rolę modu­lującą procesy zapalne. Wyniki nie są jednak jednoznacz­ne [37]. Ostatnio zaobserwowano, że stężenie cysC nie rośnie u starszych osób po planowanych zabiegach opera­cyjnych, jeżeli przed zabiegami nie było wzrostu marke­rów zapalenia [12].
Jedną z wielu funkcji ochronnych cystatyny C, są właści­wości przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwpa­sożytnicze. Może być obroną przeciwko Gram-ujemnym bakteriom Salmonella typhimurium, Escherichia coli czy Klebsiella pneumoniae. Białko to jest również skutecz­nym inhibitorem replikacji coronawirusów, które mogą po­wodować ostre zapalenie żołądka i jelit. Redukcja wzro­stu drobnoustrojów może sprzyjać złagodzeniu objawów chorobowych [30,37].
Cystatyna C bierze udział w procesie odpowiedzi na uszkodzenie mózgu, jednak jej rola nie jest wystarczają­co poznana. Syntetyzowana jest przez komórki glejowe w odpowiedzi na obecność złogów amyloidowych, co su­geruje, że może pełnić ochronną rolę w patogenezie cho­roby Alzheimera, jednak niektórzy badacze skłonni są do stwierdzenia, że jest ona raczej mediatorem uszkodzenia w przebiegu tego schorzenia [30,37].
System regulacji aktywności katepsyn poprzez cystatyny odgrywa ważną rolę u kobiet z powtarzającymi się poro­nieniami. U nich wykryto wyższe stężenia katepsyn i cysta­tyn w trofoblaście łożyska lub błonie doczesnej, co stwarza możliwość wczesnego wykrywania zagrożonej ciąży [37].
Metabolizm i stężenie w płynach ustrojowych
W metabolizmie cysC główną rolę odgrywają nerki. Ze względu na małą masę cząsteczkową i dodatni ładunek w fizjologicznym pH, jest ona swobodnie przesączana przez filtr kłębuszkowy, podobnie jak inne białka nisko­cząsteczkowe. Następnie jest wchłaniana przez komórki rąbka szczoteczkowego kanalików proksymalnych w pro­cesie endocytozy z udziałem wieloligandowego receptora zmiatającego - megaliny [23]. W komórkach kanalików proksymalnych ulega prawie całkowitej degradacji (>99% przefiltrowanej ilości) z udziałem enzymów lizosomalnych. W konsekwencji do krążenia powracają wolne aminokwasy. Niewielka ilość cysC, która nie została zmetabolizowana w nefronach trafia do moczu [19]. Dlatego też prawidłowe moczowe stężenie cysC jest bardzo niskie, w przedziale 0,03-0,3 mg/l. Natomiast w surowicy krwi/osoczu stęże­nie jest około 10 razy wyższa. Prawidłowe stężenia cysC w różnych płynach ustrojowych oraz stany chorobowe prze­biegające z jego zmianami przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Stężenie cysC w płynach ustrojowych oraz stany patologiczne przebiegające z jego zmianami

Metody pomiaru cysC w moczu i warunki przechowywania próbek
W początkowym okresie badań do oznaczania stężenia cysC posługiwano się metodą immunodyfuzji radialnej, która nie nadaje się do rutynowego stosowania. Opracowanie metody immunoenzymatycznej - ELISA (enzyme-lin­ked immunosorbent assay) z wykorzystaniem króliczych przeciwciał skierowanych przeciwko ludzkiej cysC, nada­jącej się do oznaczania stężenia cysC w moczu, pozwo­liło na stwierdzenie, że stosunek cysC/kreatynina w mo­czu może być markerem dysfunkcji kanalików nerkowych. Czułość tej metody to 0,05 mg/l, liniowość 0,05-0,7 mg/l, błąd w oznaczeniach wewnątrzseryjnych wynosił 4,1-7,1% zaś w oznaczeniach międzyseryjnych 4,5-7,9%, odtwa­rzalność mieściła się między 94 a 102%. Jako kalibratora używano ludzkiej rekombinowanej cysC. Autorzy stwier­dzili ponadto dobrą stabilność cysC w moczu oraz brak zależności od masy mięśniowej i wieku (5-18 lat). Po ty­godniu przechowywania próbek moczu o pH w zakresie 5,0-7,0 w temperaturze pokojowej, odnotowano spadek stężenia o 5,3-13,3%. Stężenie cysC w moczu zmierzone tą metodą u zdrowych dorosłych osób (n=1670) wynosiło 0,051±0,025 mg/l [40].
W latach 1994-1997 opracowano dwie w pełni zautoma­tyzowane i szybkie metody immunologiczne, turbidyme­tryczną - PETIA (particle enhanced immunoturbidimetric assay) i nefelometryczną - PENIA (particle enhanced ne­phelometric immunoassay). Obecnie do pomiaru stężenia cysC w moczu (w celu oceny przydatności diagnostycznej) stosuje się głównie metodę PENIA, zaprojektowaną pier­wotnie do oznaczeń w surowicy. Czułość testu zwiększo­no przez zmniejszenie rozcieńczenia próbek. Przydatność tej metody do oznaczeń w moczu zasugerowali Hergeth-Rosenthal i wsp. [16] w 2004 r. Metoda pozwala na wy­krycie cysC w stężeniu 0,05-10,47 mg/l, błąd dla oznaczeń wewnątrzseryjnych wynosił ?4,8%, a dla oznaczeń między­seryjnych ?5,2%. Do kalibracji i kontroli użyto, podobnie jak do pomiarów w surowicy, inhibitora wyizolowanego z moczu i próbek moczu ludzi zdrowych (n=133) oraz cho­rych z przewlekłymi chorobami nerek (n=29) lub ostrym uszkodzeniem kanalików nerkowych (n=73). Stężenie cysC w grupie kontrolnej mieściło się w przedziale 0,02-0,15 mg/l, w grupie pacjentów z uszkodzeniem kłębuszków ner­kowych 0,01-0,48 mg/l, natomiast w grupie z uszkodze­niem kanalików nerkowych było znacznie wyższe, w za­kresie 0,25-18,00 mg/l.
Metodą PENIA zbadano także wpływ temperatury i cza­su przechowywania na stabilność cysC. Przechowywanie próbek moczu o pH ?5, w temperaturze 4°C lub -20°C przez 7 dni oraz w temperaturze 20°C przez 2 dni nie ma znaczącego wpływu na to stężenie. Natomiast w 20°C próbki moczu można przechowywać przez 48 godz. Na oznaczane stężenie nie ma większego wpływu 3-krotny cykl zamrażania i rozmrażania, a same próbki moczu nie wymagają dodatku buforu stabilizującego. Wysokie stę­żenie albumin (?160 g/l), bilirubiny (?500 mmol/l) czy hemoglobiny (?210 mmol/l) w moczu również nie wpły­wają na wynik pomiaru. Nie zaobserwowano absorpcji do materiałów polimerowych [17], co potwierdziły tak­że późniejsze, rozszerzone badania przeprowadzone me­todą ELISA [11].
Opracowana została również metoda HPLC - wysokospraw­nej chromatografii cieczowej. Czas wykonania analizy to 14 min na próbkę. Krzywa kalibracyjna jest liniowa w za­kresie 1-390 mg/l. Metodą tą oceniano również stabilność cysC w próbkach moczu od zdrowych osób. Cystatyna C była stabilna po przechowywaniu przez 3 dni w tempera­turze pokojowej (25°C), w lodówce (2-8°C) i zamrażar­ce (od -10 do -20°C). Trzykrotny cykl zamrażania i roz­mrażania próbek obniżył jej stabilność do jednego dnia, co autorzy przypisali denaturacji białka [2].
Diagnostyczne wykorzystanie pomiaru cysC w moczu
Zaburzenie funkcji kanalików proksymalnych wpływa na reabsorpcję cysC i zwiększa jej wydalanie z moczem. W ta­kich sytuacjach jej stężenie może się zwiększyć nawet 200 razy. Dlatego białko to może być użyte jako czuły marker uszkodzenia kanalików proksymalnych. Ponadto możliwość łatwego i nieinwazyjnego pobierania moczu oraz jego sze­roka dostępność jako materiału diagnostycznego jest dodat­kowym argumentem uzasadniającym wykorzystanie marke­rów moczowych do wykrywania procesów patologicznych zachodzących w nerkach. Dodatkową zaletą jest możli­wość pomiaru stężenia cysC w przygodnej próbce moczu i ominięcie trudności związanych z jego poprawną dobo­wą zbiórką (osoby starsze, małe dzieci). Wynika to z braku rytmu wydzielania dobowego [7]. Ważne jest wyelimino­wanie długiego czasu oczekiwania na wynik, co jest bardzo istotne dla pacjentów w ciężkim stanie klinicznym, u któ­rych interwencja medyczna powinna być natychmiastowa już na etapie izby przyjęć. Zaobserwowano jednak wpływ masywnej proteinurii na stężenie cysC w moczu u dzie­ci [39] oraz wzrost wydzielania cysC do moczu u szczu­rów doświadczalnych po dożylnym podaniu albuminy [31]. Conti i wsp. [5], uważają, że markery uszkodzenia kana­lików nerkowych, w tym cysC, nie powinny być przedsta­wiane w stosunku do stężenia kreatyniny. Przegląd badań dotyczących znaczenia diagnostycznego oznaczania stę­żenia cysC w moczu przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Przegląd badań dotyczących diagnostycznego znaczenia pomiaru stężenia cysC w moczu

W pierwszych latach badań (2004-2010) oceniano użytecz­ność stosunku cysC/kreatynina w moczu do oszacowania GFR bez potrzeby pobierania krwi oraz do wykrycia uszkodzenia kanalików nerkowych. W następnych la­tach (od 2010) badania w dużej mierze dotyczyły ostre­go uszkodzenia nerek, AKI (acute kidney injury), które może być spowodowane wieloma czynnikami m.in.: le­kami nefrotoksycznymi (aminoglikozydami, środkami kontrastowymi do badania obrazowego, lekami moczo­pędnymi), zapaleniem kłębuszków nerkowych czy trans­plantacją nerek, przewlekłymi chorobami nerek, sepsą, rabdomiolizą, marskością wątroby, zespołem sercowo­-nerkowym [3,4,6,27,41]. Oznaczanie cysC w moczu speł­nia rolę markera w testowaniu nefrotoksycznego działania nowych leków już w badaniach przedklinicznych z udzia­łem zwierząt doświadczalnych [8,38]. Umożliwia także monitorowanie leczenia (np. tenofovirem) ludzi chorych na AIDS (tabela 2). Ostre uszkodzenie kanalików ner­kowych łączy się z wysoką śmiertelnością. Aby popra­wić efektywność leczenia AKI poszukuje się wczesnych biomarkerów pozwalających na jego wykrycie, określe­nie stopnia zaawansowania i prognozowania przebiegu. Oznaczanie cysC oraz innych białek niskocząsteczkowych, enzymów, interleukin ma nie tylko wartość diagnostycz­ną, ale może również służyć do oceny zapotrzebowania na nerkową terapię zastępczą (renal replacement therapy - RRT) u pacjentów z AKI, wywołanym np. sepsą, trans­plantacją (odrzucenie przeszczepu, ocena funkcji prze­szczepionej nerki), operacjami kardiologicznymi, leka­mi. Wobec uzyskiwania rozbieżnych wyników (tabela 2) proponuje się pomiar nie tylko cysC, ale kombinację kil­ku biomarkerów, co daje więcej informacji o stanie nerek i jest pomocne przede wszystkim w izbie przyjęć oddzia­łów intensywnej terapii i chirurgii inwazyjnej.
Podsumowanie
1. Zaletą cysC jako moczowego biomarkera jest:
• duża stabilność w warunkach rutynowego przecho­wywania próbek moczu,
• możliwość oznaczania w przygodnej, pojedynczej próbce moczu,
• brak zależności od masy mięśniowej i wieku (dorośli),
• możliwość oznaczania za pomocą zautomatyzowa­nych metod, dających szybkie i precyzyjne wyniki.
2. Stosunek moczowego stężenia cysC/kreatynina pozwala na określenie GFR bez potrzeby pobierania krwi u dzie­ci i ludzi dorosłych.
3. Znajomość stężenia cysC w moczu jest wskaźnikiem uszkodzenia kanalików nerkowych i pozwala na różni­cowanie glomerulopatii od tubulopatii.
4. Wzrost stężenia cysC w moczu u chorych na cukrzycę typu 2 wyprzedza albuminurię.
5. Oznaczanie cysC w moczu jest użyteczne w określeniu nefrotoksyczności leków w badaniach przedklinicznych i klinicznych.
6. U pacjentów z AKI badana jest użyteczność pomia­ru stężenie cysC w moczu do prognozowania rozwoju uszkodzenia, co jest pomocne w opracowaniu strategii leczenia oraz prognozowaniu potrzeby terapii nerkoza­stępczej i umieralności.
7. Oznaczanie cysC w moczu powinno być włączone do badań laboratoryjnych izby przyjęć oddziałów inten­sywnej opieki medycznej i chirurgii inwazyjnej.
PIŚMIENNICTWO
[1] Adachi Y., Nishio A.: A simple method to evaluate residual renal function by spot urinary cystatin C-to-creatinine ratio in peritoneal dialysis patients. Perit. Dial. Int., 2010; 30: 464-467
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Al-Musaimi O.I., Fayyad M.K., Mishal A.K.: Novel liquid chromatographic determination of cystatin C in human urine. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 2009; 877: 747-750
[PubMed]  
[3] Bagshaw S.M., Langenberg C., Haase M., Wan L., May C.N., Bellomo R.: Urinary biomarkers in septic acute kidney injury. Intensive Care Med., 2007; 33: 1285-1296
[PubMed]  
[4] Comnick M., Ishani A.: Renal biomarkers of kidney injury in cardiorenal syndrome. Curr. Heart Fail. Rep., 2011; 8: 99-105
[PubMed]  
[5] Conti M., Moutereau S., Esmilaire L., Desbene C., Lallali K., Devanlay M., Durrbach A., Manivet P., Eschwege P., Loric S.: Should kidney tubular markers be adjusted for urine creatinine? The example of urinary cystatin C. Clin. Chem. Lab. Med., 2009; 47: 1553-1556
[PubMed]  
[6] Conti M., Moutereau S., Zater M., Lallali K., Durrbach A., Manivet P., Eschwege P., Loric S.: Urinary cystatin C as a specific marker of tubular dysfunction. Clin. Chem. Lab. Med., 2006; 44: 288-291
[PubMed]  
[7] Conti M., Zater M., Lallali K., Durrbach A., Moutereau S., Manivet P., Eschwege P., Loric S.: Absence of circadian variations in urine cystatin C allows its use on urinary samples. Clin. Chem., 2005; 51: 272-273
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Dieterle F., Perentes E., Cordier A., Roth D.R., Verdes P., Grenet O., Pantano S., Moulin P., Wahl D., Mahl A., End P., Staedtler F., Legay F., Carc K., Laurie D., Chibout S.D., Vonderscher J., Maurer G.: Urinary clusterin, cystatin C, β2-microglobulin and total protein as markers to detect drug-induced kidney injury. Nat. Biotechnol., 2010; 28: 463-469
[PubMed]  
[9] Endre Z.H., Pickering J.W., Walker R.J., Devarajan P., Edelstein C.L., Bonventre J.V., Frampton C.M., Bennett M.R., Ma Q., Sabbisetti V.S., Vaidya V.S., Walcher A.M., Shaw G.M., Henderson S.J., Nejat M., Schollum J.B., George P.M.: Improved performance of urinary biomarkers of acute kidney injury in the critically ill by stratification for injury duration and baseline renal function. Kidney Int., 2011; 79: 1119-1130
[PubMed]  
[10] Filler G., Bökenkamp A., Hofmann W., Le Bricon T., Martinez-Brú C., Grubb A.: Cystatin C as a marker of GFR - history, indications, and future research. Clin. Biochem., 2005; 38: 1-8
[PubMed]  
[11] Gotoh A., Uchida K., Hamano Y., Mashiba S., Kawabata I., Itoh Y.: Evaluation of adsorption of urine cystatin C to the polymer materials on the microplate by an antigen capture enzyme-linked immunosorbent assay. Clin. Chim. Acta, 2008; 397: 13-17
[PubMed]  
[12] Grubb A., Björk J., Nyman U., Pollak J., Bengzon J., Ostner G., Lindström V.: Cystatin C, a marker for successful aging and glomerular filtration rate, is not influenced by inflammation. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2011; 71: 145-149
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Hall I.E., Koyner J.L., Doshi M.D., Marcus R.J., Parikh C.R.: Urine cystatin C as a biomarker of proximal tubular function immediately after kidney transplantation. Am. J. Nephrol., 2011; 33: 407-413
[PubMed]  
[14] Heise D., Rentsch K., Braeuer A., Friedrich M., Quintel M.: Comparison of urinary neutrophil glucosaminidase-associated lipocalin, cystatin C, and α1-microglobulin for early detection of acute renal injury after cardiac surgery. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2011; 39: 38-43
[PubMed]  
[15] Hellerstein S., Berenborn M., Erwin P., Wilson N., DiMaggio S.: The ratio of urinary cystatin C to urinary creatinine for detecting decreased GFR. Pediatr. Nephrol., 2004; 19: 521-525
[PubMed]  
[16] Herget-Rosenthal S., Feldkamp T., Volbracht L., Kribben A.: Measurement of urinary cystatin C by particle-enhanced nephelometric immunoassay: precision, interferences, stability and reference range. Ann. Clin. Biochem., 2004; 41: 111-118
[PubMed]  
[17] Herget-Rosenthal S., Poppen D., Hüsing J., Marggraf G., Pietruck F., Jakob H.G., Philipp T., Kribben A.: Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonoliguric acute tubular necrosis. Clin. Chem., 2004; 50: 552-558
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Herget-Rosenthal S., van Wijk J.A., Bröcker-Preuss M., Bökenkamp A.: Increased urinary cystatin C reflects structural and functional renal tubular impairment independent of glomerular filtration rate. Clin. Biochem., 2007; 40: 946-951
[PubMed]  
[19] Imiela J., Lewandowicz A.: Cystatyna C w diagnostyce przewlekłej choroby nerek. Nefrol. Dial. Pol., 2007; 11: 126-132
[Full Text PDF]  
[20] Islekel H., Soylu A., Altun Z., Yis U., Turkmen M., Kavukcu S.: Serum and urine cystatin C levels in children with post-pyelonephritic renal scarring: a pilot study. Int. Urol. Nephrol., 2007; 39: 1241-1250
[PubMed]  
[21] Jaafar A., Séronie-Vivien S., Malard L., Massip P., Chatelut E., Tack I.: Urinary cystatin C can improve the renal safety follow-up of tenofovir-treated patients. AIDS, 2009; 23: 257-259
[PubMed]  
[22] Jeon Y.K., Kim M.R., Huh J.E., Mok J.Y., Song S.H., Kim S.S., Kim B.H., Lee S.H., Kim Y.K., Kim I.J.: Cystatin C as an early biomarker of nephropathy in patients with type 2 diabetes. J. Korean Med. Sci., 2011; 26: 258-263
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Kaseda R., Iino N., Hosojima M., Takeda T., Hosaka K., Kobayashi A., Yamamoto K., Suzuki A., Kasai A., Suzuki Y., Gejyo F., Saito A.:. Megalin-mediated endocytosis of cystatin C in proximal tubule cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007; 357: 1130-1134
[PubMed]  
[24] Koyner J.L., Vaidya V.S., Bennett M.R., Ma Q., Worcester E., Akhter S.A., Raman J., Jeevanandam V., O'Connor M.F., Devarajan P., Bonventre J.V., Murray P.T.: Urinary biomarkers in the clinical prognosis and early detection of acute kidney injury. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2010; 5: 2154-2165
[PubMed]  
[25] Lafarge J.C., Naour N., Clément K., Guerre-Millo M.: Cathepsins and cystatin C in atherosclerosis and obesity. Biochimie, 2010; 92; 1580-1586
[PubMed]  
[26] Lassus J., Harjola V.P.: Cystatin C: a step forward in assessing kidney function and cardiovascular risk. Heart Fail. Rev., 2011 (w druku)
[PubMed]  
[27] Lisowska-Myjak B.: Laboratoryjne wskaźniki ostrego uszkodzenia nerek oznaczane w moczu i w surowicy. Forum Nefrologiczne, 2010; 3: 71-81
[28] Merops the Peptidase Database (26.05.2011)
http://merops.sanger.ac.uk
[29] Mijušković Z., Maksić D., Hrvačević R., Vučelić M., Subota V., Stojanović J., Pejović J.: Urinary cystatin C as a marker of tubular dysfunction. J. Med. Biochem., 2007; 26: 98-102
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[30] Mussap M., Plebani M.: Biochemistry and clinical role of human cystatin C. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 2004; 41: 467-550
[PubMed]  
[31] Nejat M., Hill J.V., Pickering J.W., Wlderstein C.L., Devarajan P., Endre Z.H.: Albuminuria increases cystatin C excretion: implications for urinary biomarkers. Nephrol. Dial. Transplant., 2011 (w druku)
[PubMed]  
[32] Nejat M., Pickering J.W., Walker R.J., Westhuyzen J., Shaw G.M., Frampton C.M., Endre Z.H.: Urinary cystatin C is diagnostic of acute kidney injury and sepsis, and predicts mortality in the intensive care unit. Crit. Care, 2010; 14: R85
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[33] Protein Data Bank (26.05.2011)
http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structure?d=1G96
[34] Royakkers A.A., Korevaar J.C., van Suijlen J.D., Hofstra L.S., Kuiper M.A., Spronk P.E., Schultz M.J., Bouman C.S.: Serum and urine cystatin C are poor biomarkers for acute kidney injury and renal replacement therapy. Intensive Care Med., 2011; 37: 493-501
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Satoh-Asahara N., Suganami T., Majima T., Kotani K., Kato Y., Araki R., Koyama K., Okajima T., Tanabe M., Oishi M., Himeno A., Kono S., Sugawara A., Hattori M., Ogawa Y., Shimatsu A., Japan Obesity and Metabolic Syndrome Study (JOMS) Group: Urinary cystatin C as a potential risk marker for cardiovascular disease and chronic kidney disease in patients with obesity and metabolic syndrome. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2011; 6: 265-273
[PubMed]  
[36] Séronie-Vivien S., Delanaye P., Piéroni L., Mariat C., Froissart M., Cristol J.P.: Cystatin C: current position and future prospects. Clin. Chem. Lab. Med., 2008; 46: 1664-1686
[PubMed]  
[37] Shah A., Bano B.: Cystatins in health and diseases. Int. J. Pept. Res. Ther., 2009; 15: 43-48
[Abstract]  
[38] Tonomura Y., Tsuchiya N., Torii M., Uehara T.: Evaluation of the usefulness of urinary biomarkers for nephrotoxicity in rats. Toxicology, 2010; 273: 53-59
[PubMed]  
[39] Tkaczyk M., Nowicki M., Lukamowicz J.: Increased cystatin C concentration in urine of nephrotic children. Pediatr. Nephrol., 2004; 19: 1278-1280
[PubMed]  
[40] Uchida K., Gotoh A.: Measurement of cystatin-C and creatinine in urine. Clin. Chim. Acta, 2002; 323: 121-128
[PubMed]  
[41] Vaidya V.S., Waikar S.S., Ferguson M.A., Collings F.B., Sunderland K., Gioules C., Bradwin G., Matsouaka R., Betensky R.A., Curhan G.C., Bonventre J.V.: Urinary biomarkers for sensitive and specific detection of acute kidney injury in humans. Clin. Transl. Sci., 2008; 1: 200-208
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[42] Westhuyzen J.: Cystatin C: a promising marker and predictor of impaired renal function. Ann. Clin. Lab. Sci., 2006; 36: 387-394
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.