Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 277-285
Review
Full Text PDF  

Metformina - mechanizmy działania i zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2
Metformin - mechanisms of action and use for the treatment of type 2 diabetes mellitus
Marzena Grzybowska, Joanna Bober, Maria Olszewska
Zakład Chemii Medycznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
Adres do korespondencji
mgr inż. Marzena Grzybowska, Zakład Chemii Medycznej PUM, ul. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin; e-mail: MarzenaGrzybek@interia.pl

Otrzymano:  2011.03.08
Zaakceptowano:  2011.04.21
Opublikowano:  2011.05.06

Streszczenie
Metformina jest obecnie najczęściej zalecanym lekiem w terapii cukrzycy typu 2. Mimo iż ta pochodna biguanidu jest stosowana od ponad 50 lat, mechanizm jej działania nie zo­stał dokładnie poznany. W pracy przedstawiono najnowsze doniesienia o mechanizmach an­tyhiperglikemicznego działania metforminy. Obejmują one: zmniejszenie wchłaniania glu­kozy w jelicie cienkim, zwiększony transport glukozy do komórek, obniżenie osoczowego stężenia wolnych kwasów tłuszczowych oraz hamowanie glukoneogenezy. Szczególną rolę w tych procesach odgrywa aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP. Najnowsze odkry­cia umożliwiły poznanie mechanizmów działania przeciwmiażdżycowego, hipotensyjnego i prze­ciwnowotworowego metforminy oraz jej wpływu na czynność śródbłonka naczyń. Plejotropowe działanie metforminy obejmuje wpływ na profil lipidowy osocza, zmniejszenie stresu oksyda­cyjnego, a także zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza. Mimo że metformina nie jest metabolizowana, najnowsze badania wykazały, że jest aktywnie transportowana do hepatocytów, a także do komórek nabłonka kanalików nerkowych, odpowiednio przez OCT1 (organic cation transporter 1, kodowany przez gen SLC22A1) oraz OCT2 (kodowany przez SLC22A2). Z kolei transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 protein, kodowany przez gen SLC47A1) umożliwia wydzielanie metforminy z tych komórek do żółci lub moczu. Polimorfizm genów trans­porterów metforminy może się przyczynić do istotnych różnic w reakcji na lek.
Dalsze badania mechanizmów działania metforminy w przyszłości mogą doprowadzić do jej szer­szego zastosowania w prewencji cukrzycy typu 2, nowotworów złośliwych, choroby Alzheimera, a także w terapii cukrzycy typu 1 i w zespole policystycznych jajników.
Słowa kluczowe: metformina • cukrzyca typu 2 • kinaza białkowa aktywowana przez AMP • metabolizm glukozy • farmakogenetyka


Summary
Metformin is widely used for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Although this biguanide derivative has been used for more than 50 years, its mechanism of action has not been fully elu­cidated. In this article we describe the latest achievements concerning the mechanisms of anti­hyperglycemic action of metformin. They include: decrease of glucose absorption in the small intestine, increase of glucose transport into cells, decrease in the plasma free fatty acid concen­trations and inhibition of gluconeogenesis. Activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) plays an important role in these processes. The latest discoveries have revealed mechanisms of anti-atherosclerotic, hypotensive and anticancer action of metformin and its impact on vein en­dothelial function. The pleiotropic actions of metformin include impact on plasma lipid profile, decrease of oxidative stress, and increase in plasma fibrinolytic activity. Although metformin is not metabolized, the latest research has shown that it is actively transported into hepatocytes and renal tubular epithelium, by OCT1 (organic cation transporter 1, encoded by the SLC22A1 gene) and OCT2 (organic cation transporter 2, encoded by the SLC22A2 gene), respectively. However, MATE1 transporter (multidrug and toxin extrusion 1 protein) is encoded by the SLC47A1 gene and facilitates metformin excretion from these cells into bile and urine. Metformin transporter gene polymorphisms may contribute to significant variation in drug response.
Further studies of mechanisms of metformin action could contribute to its wider use for the pre­vention of type 2 diabetes mellitus, cancer, and Alzheimer's disease, and for the treatment of type 1 diabetes mellitus, and polycystic ovary syndrome (PCOS).
Key words: metformin • diabetes mellitus type 2 • AMP-activated protein kinase • glucose metabolism • pharmacogenetics




Historia zastosowania metforminy
Metformina jest doustnym lekiem hipoglikemicznym, po­chodną biguanidu stosowaną w leczeniu pacjentów chorych na cukrzycę typu 2. Historia zastosowania pochodnych gu­anidyny w Europie sięga czasów Średniowiecza, kiedy to w medycynie ludowej używano rutwicy lekarskiej (Galega officinalis) w leczeniu symptomów przypisanych cukrzy­cy typu 2. W XVII wieku Nicholas Culpeper w traktacie „The English Physitian or an astrologo-physical discourse on the vulgar herbs of this nation" przypisał rutwicy le­karskiej właściwości przeciwcukrzycowe [4].
Badania przeprowadzone na przełomie XIX i XX wieku wykazały, że rutwica lekarska zawiera guanidynę o działa­niu hipoglikemicznym. Jednak sama guanidyna nie znalazła zastosowania w lecznictwie z powodu zbyt dużej toksycz­ności. Mniej toksycznym ekstraktem pozyskanym z rutwi­cy lekarskiej była galegina (izoamylenoguanidyna), którą stosowano przez krótki okres w latach dwudziestych ub.w., jako lek przeciwcukrzycowy. W 1926 r. Frank, Nothmann i Wagner wykazali silne działanie przeciwcukrzycowe dwóch syntetycznych diguanidów: dekametylenodiguani­dyny (syntalina A) i dodekametylenodiguanidyny (synta­lina B) o lepszej tolerancji niż galegina. Tymczasem insu­lina stawała się bardziej dostępna, a wzrastała świadomość toksyczności i ograniczonej skuteczności hipoglikemizu­jących pochodnych diguanidyny. Prowadziło to do zaprze­stania stosowania syntaliny A i B na początku lat trzydzie­stych XX wieku, chociaż w Niemczech syntalina B była stosowana do połowy lat czterdziestych ub.w. W 1929 r. otrzymano pierwszy syntetyczny biguanid - siarczan bi­guanidu. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano toksycznego działania biguanidu, jednakże lek ten nie był stosowany u ludzi. W 1957 r. Jean Sterne wykazał przeciwcukrzycowe działanie dimetylobiguanidu - metforminy. Silniejsze właściwości hipoglikemizujące od metforminy miały inne pochodne biguanidu: buformina i fenformina, które pod koniec lat siedemdziesiątych ub.w. zostały wycofane z użycia w wielu krajach, z powodu du­żego ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej. Na podstawie wyników badań de Fronzo i wsp. oraz Stumvoll i wsp. met­formina została ponownie wprowadzona do użycia w USA w 1995 r. przez Food and Drug Administration (FDA) [4].
Farmakokinetyka metforminy
Metformina nie jest metabolizowana i prawie 90% dawki zaabsorbowanej jest wydalane z moczem w czasie 12 go­dzin [68]. Żołądkowo-jelitowa absorpcja metforminy jest niepełna, prawie 20-30% jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Całkowita biodostępność po podaniu do­ustnym w dawce 0,5-1,5 g wynosi 50-60% [15].
Farmakogenetyka metforminy
Najnowsze badania wykazały, że metformina jest aktyw­nie transportowana do hepatocytów, a także do komó­rek nabłonka kanalików nerkowych odpowiednio przez OCT1 (organic cation transporter 1, kodowany przez gen SLC22A1) oraz OCT2 (kodowany przez SLC22A2) [74]. Natomiast MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 pro­tein) kodowany przez gen SLC47A1 umożliwia wydziela­nie metforminy z tych komórek do żółci lub moczu [46]. Polimorfizm genów transporterów metforminy może zróż­nicować reakcje na lek. U myszy OCT1-/- stężenia tkanko­we metforminy w wątrobie i jelicie cienkim były znacz­nie niższe niż u zwierząt z funkcjonalnym transporterem [67]. W hepatocytach wyizolowanych od myszy OCT1-/- wpływ metforminy na aktywność AMPK i glukoneogenezę został zahamowany [59]. U ludzi wykazano istotny wpływ genotypu OCT1 na farmakokinetykę metforminy: nosicie­le alleli związanych z upośledzoną funkcją transportera (R61C, G401S, 420del, G465R) mieli wyższe maksymalne stężenia w osoczu, oraz mniejszą objętość dystrybucji [58]. Natomiast polimorfizmy genu SLC22A2 kodujące­go OCT2 (c.596C>T, c.602C>T, c.808G>T) związane są ze zmniejszeniem klirensu nerkowego metforminy [60]. Jednakże Shikata i wsp. nie wykazali, aby polimorfizmy genów kodujących OCT1 i OCT2 istotnie wpływały na kli­niczną skuteczność metforminy w leczeniu cukrzycy [57].
Dotychczas wykazano związek jednego polimorfizmu genu SLC47A1 z poziomem HbA1C u leczonych metfor­miną [5], lecz nie obserwowano wpływu wariantów tego genu na nerkowy klirens metforminy [65].
Działanie antyhiperglikemiczne
Hamowanie glukoneogenezy
Wyniki badań in vivo są zgodne z badaniami in vitro, któ­re wykazały hamujące działanie metforminy na proces glukoneogenezy.
Hundal i wsp. w badaniach przeprowadzonych u pacjen­tów z cukrzycą typu 2 wykazali, że metformina zmniej­sza stężenie glukozy w osoczu na czczo o 25-30% [29]. W perfundowanej wątrobie metformina hamuje glukone­ogenezę głównie przez zmniejszenie wychwytu mleczanu przez wątrobę [51]. Inne doniesienia wskazują, że stosowa­nie metforminy zmniejsza stężenie adenozynotrifosforanu (ATP) w wyizolowanych hepatocytach szczura.
Ponieważ ATP jest allosterycznym inhibitorem kinazy piro­gronianowej sugerowano, że metformina zmniejsza wytwa­rzanie glukozy w wątrobie w wyniku wzrostu aktywności tego enzymu, prowadzącego do zmniejszenia dostępności fosfoenolopirogronianu dla glukoneogenezy [2]. Z kolei Large i Beylot stwierdzili, że metformina zmniejsza szyb­kość glukoneogenezy przez hamowanie aktywności kar­boksylazy pirogronianowej i karboksykinazy fosfoenolo­pirogronianowej [39].
Dokładny mechanizm działania metforminy w zmniejsze­niu wytwarzania glukozy przez wątrobę nie został pozna­ny. Uważa się, że podstawowym miejscem jej działania są mitochondria hepatocytów, w których metformina hamu­je aktywność kompleksu I łańcucha oddechowego [35,47]. Hamowanie oddychania komórkowego zmniejsza dostęp­ność ATP i szybkość glukoneogenezy oraz może induko­wać ekspresję transporterów glukozy i zwiększać zużycie glukozy. Dotychczas nie udało się wyjaśnić czy działanie metforminy na oddychanie komórkowe zachodzące w mi­tochondrium polega na bezpośrednim zwolnieniu przeni­kania przez wewnętrzną błonę, czy przez niezidentyfiko­wane szlaki sygnalizacyjne komórki (ryc. 1) [35].
Ryc. 1. Hamowanie glukoneogenezy przez metforminę (na podstawie [35] zmodyfikowano); PEP - fosfoenolopirogronian, PEPCK - karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa

Aktywacja AMPK
Najnowsze badania wykazały, że hamowanie przez met­forminę glukoneogenezy w hepatocytach wymaga aktywa­cji kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK). AMPK jest enzymem heterotrimerycznym składającym się z podjednostki katalitycznej (α) i dwóch podjedno­stek regulatorowych (β i γ). Istnieją dwie izoformy pod­jednostki katalitycznej: AMPK α1 - występuje we wszyst­kich rodzajach tkanek i AMPK α2 - występuje w mięśniu szkieletowym, sercu i wątrobie. AMPK działa jak wewnątrz­komórkowy czujnik energii, który ulega aktywacji przy zmniejszeniu stosunku ATP/ADP i fosfokreatyny/kreatyny [45]. Prawdopodobnie w aktywacji AMPK przez metfor­minę uczestniczą również mechanizmy niezależne od stę­żeń nukleotydów adeninowych [26]. Jednym z nich może być stymulacja AMPK przez pochodzące z mitochondriów reaktywne formy azotu (RNS), których synteza zwiększa się pod wpływem metforminy [75].
Aktywacja AMPK również stymuluje wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe. Zhou i wsp. wykazali wzrost aktywności obu katalitycznych podjednostek AMPK w wy­niku inkubacji metforminy z wyizolowanymi mięśniami szczura [73]. Mimo wieloletnich badań, działanie metfor­miny na wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe po­zostaje kontrowersyjne [45].
Na podstawie badań in vivo przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 Musi i wsp. wykazali, że metformi­na zwiększa aktywność AMPK α2 w mięśniach szkiele­towych i wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe [45].
Zwiększony transport glukozy
Pacjenci z cukrzycą typu 2 charakteryzują się zmniejszo­nym wychwytem glukozy zależnym od insuliny, który pro­wadzi do zahamowania transportu glukozy w komórkach mięśni szkieletowych. Zaburzenie wpływu sygnalizacji in­suliny na transport glukozy wynika ze zmniejszenia ilości białka GLUT4 na powierzchni komórki [55]. Podczas sto­sowania metforminy u otyłych szczurów z insulinoopor­nością wykazano wzrost zależnej od insuliny translokacji transporterów GLUT4 i GLUT1 do błony komórkowej adi­pocytów bez wzrostu syntezy de novo transporterów [44].
Gunton i wsp. wykazali, że w komórkach ludzkich hepato­cytów metformina aktywuje receptor insulinowy poprzez jego fosforylację. Prowadzi to do selektywnej fosforyla­cji i aktywacji substratu receptora insulinowego (IRS-2) oraz wzrostu wychwytu glukozy przez zwiększenie trans­lokacji GLUT-1 [22]. Hamann i wsp. w badaniu przepro­wadzonym na ludzkich fibroblastach pochodzących od chorych na cukrzycę wykazali, że metformina powoduje ekspresję genu transportera glukozy i wzrostu wytwarza­nia białka GLUT-1 [23].
Zmniejszenie jelitowego wchłaniania glukozy
Metformina wpływa również na zmniejszenie hiperglike­mii poprzez hamowanie wchłaniania glukozy w środkowej części jelita cienkiego [69]. Działanie to może zmniejszyć poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Badania przepro­wadzone na szczurach wykazały, że metformina hamu­je ponad dwukrotnie absorpcję glukozy z perfundowane­go jelita [30].
Obniżenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (WKT)
U osób chorych na cukrzycę typu 2 występuje podwyższo­ne stężenie WKT. W prospektywnym badaniu epidemio­logicznym wykazano, że zwiększone stężenie WKT jest czynnikiem ryzyka progresji cukrzycy typu 2. Wzrost stę­żenia WKT w krążeniu obwodowym prawdopodobnie ha­muje stymulowany insuliną wychwyt glukozy w mięśniach i być może upośledza wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp trzustki [3].
W ten sposób, podwyższone stężenie WKT jest nie tylko niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, ale również prowadzi do zaburzeń czynności metabo­licznych wątroby i prawdopodobnie wysp trzustki, tym sa­mym przyspieszając progresję choroby [3].
Randle i wsp. stwierdzili, że wzrost oksydacji WKT zwiększa mitochondrialne stężenie acetylo-CoA i stosu­nek NADH/NAD+, powodując inaktywację dehydrogena­zy pirogronianowej. Wzrost wewnątrzkomórkowego stę­żenia cytrynianu powoduje hamowanie fosfofruktokinazy i wzrost stężenia glukozo-6-fosforanu, który hamując ak­tywność heksokinazy II prowadzi do zmniejszenia wy­chwytu glukozy [14].
Natomiast Dresner i wsp. odkryli, że zwiększone stęże­nie WKT powoduje insulinooporność w mięśniach szkie­letowych. Hamowanie stymulowanego insuliną transpor­tu glukozy następuje w wyniku zmniejszenia aktywności związanej z substratem receptora insulinowego 1 (IRS-1) 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3) [14].
Działanie metforminy na tkankę tłuszczową odgrywa ważną rolę w poprawie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Dane opublikowane przez Abbasiego i wsp. wyka­zały, że metformina zmniejsza wydzielanie WKT z tkanki tłuszczowej. Prowadzi to do zmniejszenia stężenia krążą­cych WKT, a tym samym zwiększenia wychwytu gluko­zy przez tkanki obwodowe [1].
W szczurzych adipocytach metformina hamuje lipolizę stymulowaną katecholaminami [26].
Zhou i wsp. udokumentowali, że aktywacja AMPK przez metforminę hamuje ekspresję SREBP-1, głównego czyn­nika transkrypcyjnego genów kodujących enzymy lipo­genezy. SREBP-1 odgrywa ważną rolę w patogenezie in­sulinooporności, dyslipidemii i cukrzycy typu 2. Wzrost aktywności AMPK zmniejsza aktywność karboksylazy acetylo-CoA i syntezy malonylo-CoA, będącego produk­tem pośrednim lipogenezy [73].
Jak wynika z danych uzyskanych przez Dresnera i wsp. metformina poprzez obniżenie stężenia WKT może rów­nież przywracać prawidłowe wydzielanie insuliny przez komórki β, których funkcja wydzielnicza została upośle­dzona przez długotrwałe działanie zwiększonego stęże­nia WKT [14].
Riccio i wsp. wykazali, że miesięczna terapia metforminą zmniejsza stężenie WKT oraz szybkość oksydacji z jed­noczesnym wzrostem oksydacji glukozy [52,63]. U pa­cjentów z cukrzycą typu 2 metformina zmniejsza oksyda­cję WKT o 25% (ryc. 2) [49].
Ryc. 2. Działanie antyhiperglikemiczne metforminy; IRS-2 - substrat receptora insulinowego, WKT - wolne kwasy tłuszczowe, GLUT-1 - transporter glukozy

Działanie na czynność śródbłonka naczyń
Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów chorych na cukrzycę jest związana z hiperglikemią, zwiększeniem wytwarzania wolnych kwasów tłuszczowych, tworzeniem końcowych produktów glikacji, chemiczną modyfikacją lipoprotein, nadciśnieniem tętniczym, insulinoopornością oraz zmniej­szoną biodostępnością tlenku azotu (NO) pochodzącego ze śródbłonka [53]. NO działa ochronnie na ściany naczyń krwionośnych [24]. Hamuje aktywację płytek krwi, roz­wój procesu zapalnego przez zmniejszenie adhezji leuko­cytów i migracji do ściany naczynia oraz zmniejsza pro­liferację i migrację komórek mięśni gładkich naczyń [6].
Śródbłonek odgrywa główną rolę w regulacji napięcia ścia­ny naczyniowej poprzez uwalnianie NO, związku o silnym działaniu wazodylatacyjnym. Marfella i wsp. dowiedli, że stosowanie metforminy u pacjentów z wcześnie rozpozna­ną cukrzycą typu 2 zwiększa przepływ krwi w tętnicach przedramienia indukowany l-argininą (prekursorem tlen­ku azotu) oraz hamuje aktywność płytek krwi [41]. Także Mather i wsp. potwierdzili, że 12-tygodniowe leczenie met­forminą poprawia funkcję śródbłonka zwiększając prze­pływ krwi indukowany acetylocholiną [42].
Przypuszczalnie jednym z mechanizmów wyjaśniających korzystne działanie metforminy na poprawę funkcji śród­błonka jest aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP. Kinaza ta nasila sygnalizację insuliny w komórkach śródbłonka oraz hamuje wiele procesów związanych z pa­togenezą insulinooporności, takich jak: estryfikacja kwa­sów tłuszczowych, aktywacja kinazy białkowej C, nasilenie stresu oksydacyjnego oraz aktywacja inhibitora kinazy κB (IKK) i czynnika transkrypcyjnego NFκB [54].
Hattori i wsp. udokumentowali, że metformina hamuje indukowaną czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-α) aktywację transkrypcyjnego czynnika jądrowego NF-κB w komórkach śródbłonka naczyniowego. W ten sposób hamuje zależną od NF-κB ekspresję genów prozapalnych i cząsteczek wspomagających adhezję komórek, takich jak: VCAM-1, E-selektyny, ICAM-1 i MCP-1. Metformina po­przez aktywację AMPK hamuje aktywność IKK i induko­waną przez TNF-α fosforylację IκB-α (inhibitora czynni­ka transkrypcyjnego NF-κB). W ten sposób metformina może hamować indukowaną cytokiną aktywność NF-κB w komórkach śródbłonka naczyniowego [25].
Metformina działa korzystnie na profil lipidowy osocza przez zmniejszenie stężenia triglicerydów, obniżenie stę­żenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu VLDL i LDL, a także przez wzrost stężenia cholesterolu HDL [48,70]. Niskie stężenie cholesterolu HDL charakterystycz­ne dla otyłości, nadciśnienia tętniczego, miażdżycy tętnic i słabo wyrównanej cukrzycy typu 2 uważane jest za istot­ny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [48].
Metformina zwiększa aktywność fibrynolityczną osocza przez zmniejszenie stężenia inhibitora aktywatora plazmi­nogenu typu 1 (PAI-1) [16]. Wykazuje również bezpośred­nie działanie stabilizujące płytki krwi [21].
Cukrzycy typu 2 towarzyszy nasilony stres oksydacyjny. Metformina zmniejsza uszkodzenie śródbłonka naczynio­wego spowodowane działaniem wolnych rodników i perok­sydacją lipidów. Korzystny wpływ na poziom produktów peroksydacji lipidów wynika najprawdopodobniej z po­prawy kontroli glikemii [19,64].
Działanie przeciwmiażdżycowe
Zwiększenie grubości kompleksu intima-media (IMT) w tętnicy szyjnej jest wskaźnikiem postępu zmian miaż­dżycowych w tętnicach wieńcowych. Grubość IMT jest pomocna w ocenie ryzyka incydentów sercowo-naczy­niowych. Katakami i wsp. dowiedli przeciwmiażdżycowe­go działania metforminy u pacjentów chorych na cukrzy­cę typu 2. Na podstawie trzyletniej obserwacji stwierdzili zahamowanie progresji grubości kompleksu intima-me­dia w tętnicy szyjnej pod wpływem leczenia skojarzonego metforminą z pochodną sulfonylomocznika w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika stosowaną w monoterapii [34]. Także Matsumoto i wsp. na podstawie dwuletniej ob­serwacji dowiedli przeciwmiażdżycowego działania met­forminy przez zmniejszenie grubości kompleksu intima-media w tętnicy szyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Dokładny mechanizm działania metforminy na grubość kompleksu intima-media w tętnicy szyjnej wspólnej (CCA-IMT) nie został wyjaśniony [43].
Działanie hipotensyjne
Osłabione działanie insuliny w obrębie tętnic może zmniej­szać zależną od tlenku azotu relaksację naczyń, aktyw­ność pompy sodowo-potasowej oraz zwiększać stężenie Ca2+ w komórkach mięśni gładkich naczyń. Zaburzenia w przenoszeniu sygnału insuliny mogą powodować wzrost oporu naczyniowego [35]. U pacjentów z cukrzycą typu 2 nadciśnienie tętnicze występuje cztery razy częściej niż u zdrowych osób [61].
Zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi nawet o 10 mm Hg zmniejsza o 15% ryzyko zgonu związanego z cukrzycą [35]. U chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że metfor­mina zwiększa upośledzoną aktywność pomp sodowo-po­tasowych w błonie erytrocytów [9]. Analogiczne działanie w komórkach mięśni gładkich naczyń może zmniejszyć napięcie ścian naczyń i obniżyć ciśnienie tętnicze [31].
Na podstawie pilotażowego badania Landin i wsp. wyka­zali, że stosowanie metforminy u pacjentów z nieleczo­nym nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia tętni­czego krwi [37]. Również wyniki badań opublikowane przez Giugliano i wsp. wykazały hipotensyjne działanie metforminy u otyłych pacjentów chorych na cukrzycę [20]. Mechanizm hipotensyjnego działania metforminy obejmu­je działanie wazodylatacyjne zależne i niezależne od insu­liny. Stosowanie metforminy u szczurów z nadciśnieniem wywołuje relaksację tętnicy przez repolaryzację, w wyniku zmniejszenia stężenia Ca2+ w komórkach mięśni gładkich naczyń [10,13]. Bhalla i wsp. potwierdzili, że metformina zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi przez osłabienie odpo­wiedzi wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ stymulowanej trombiną w komórkach mięśni gładkich naczyń. Autorzy wykazali również, że stosowanie metforminy u szczurów z nadciśnieniem zwiększa wytwarzanie azotynów w ko­mórkach mięśni gładkich [7].
Metformina w monoterapii i leczeniu skojarzonym z pochodną sulfonylomocznika
Badanie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) przeprowadzone u ponad 4000 pacjentów z nowo wykrytą cukrzycą typu 2 wskazuje, że metformina w tera­pii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika może zwięk­szać śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w po­równaniu z leczeniem pochodną sulfonylomocznika [66].
W badaniu tym metformina nie była stosowana na po­czątku terapii, lecz została wprowadzona do leczenia, gdy terapia pochodną sulfonylomocznika nie przyniosła skutku. Pacjenci leczeni metforminą w skojarzeniu z po­chodną sulfonylomocznika mieli gorzej wyrównaną cu­krzycę przed zastosowaniem biguanidu. Ponadto charak­teryzowali się większą otyłością, która mogła niezależnie zwiększać śmiertelność. Zatem wzrost czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych te­rapią skojarzoną prawdopodobnie mógł być raczej wyni­kiem długotrwałej cukrzycy niż niekorzystnym działaniem terapii skojarzonej [66].
Johnson i wsp. dowiedli, że stosowanie metforminy za­równo w monoterapii, jak i terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, w porówaniu z monoterapią pochod­ną sulfonylomocznika, zmniejsza całkowitą śmiertelność oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych [33].
Na podstawie nowych doniesień o zastosowaniu metfor­miny w monoterapii, a także i terapii skojarzonej z po­chodną sulfonylomocznika, u pacjentów z cukrzycą i nie­wydolnością serca, odnotowano niższą śmiertelność, niż u pacjentów leczonych pochodną sulfonylomocznika [17].
W 1998 r. po opublikowaniu wyników badań UKPDS, met­formina jest najczęściej zalecanym lekiem w leczeniu cu­krzycy typu 2. Badanie to wykazało, że u pacjentów z nad­wagą leczenie metforminą w porównaniu z grupą leczonych za pomocą diety, zredukowało występowanie zgonów z po­wodu cukrzycy o 42% oraz zgonów niezależnie od przy­czyny o 36% [66]. Jak dowiedziono stosowanie metformi­ny w porównaniu z terapią pochodnymi sulfonylomocznika zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego oraz związane z nim ryzyko zgonu. Pochodne sulfonylomocz­nika zwiększają stężenie insuliny we krwi, która pobudza wzrost komórek organizmu i wykazuje działanie mitogen­ne. Przypuszcza się, że hiperinsulinemia może aktywować karcynogenezę [38,40].
Działanie przeciwnowotworowe
Evans i wsp. jako pierwsi zasugerowali, że stosowanie met­forminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 może się wiązać ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej [18]. Na podstawie obserwacyjnego badania kohortowego Libby i wsp. potwierdzili słuszność hipotezy, że pacjenci leczeni metforminą charakteryzują się mniejszym ryzykiem powstawania nowotworu w porównaniu z chorymi na cu­krzycę typu 2, u których nigdy nie stosowano metforminy.
Podczas 10-letniej obserwacji nowotwór rozpoznano u 7,3% z 4085 osób stosujących metforminę w porówna­niu z 11,6% spośród 4084 badanych z grupy porównaw­czej [40]. Badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone przez Bodmera i wsp. u 22 621 kobiet z cukrzycą typu 2 wykazało, że długotrwałe leczenie metforminą zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu piersi [8]. Prawdopodobny mechanizm biologiczny związany jest z kinazą LKB1, która jest regulatorem AMPK i supresorem nowotworo­wym. Aktywacja AMPK przez LKB1 odgrywa znaczącą rolę w hamowaniu wzrostu komórek, podczas gdy poziom energii komórkowej jest niski.
Metformina aktywuje AMPK przez hamowanie oddy­chania mitochondrialnego i zwiększenie stężenia 5'-AMP, który zwiększa aktywację AMPK przez LKB1. Najprawdopodobniej przeciwnowotworowe działanie met­forminy związane jest ze zdolnością AMPK do zachowy­wania poziomów energii komórkowej, która przez fosfo­rylację białek, takich jak p27KIP i TSC2, prowadzi do zahamowania wzrostu i proliferacji sieci sygnałowych [40].
Wykazano również, że metformina ma potencjalnie ko­rzystne działanie u pacjentów z nowotworami o różnym umiejscowieniu. Na przykład u pacjentów z cukrzycą typu 2, stosowanie zarówno metforminy, jak i neoadiuwantowej chemioterapii z powodu leczeniu raka piersi, częściej ob­serwowano całkowitą remisję, niż u pacjentów nieleczo­nych metforminą. Ponadto okazało się, że u osób przyjmu­jących metforminę częstość zachorowań na raka prostaty i trzustki była mniejsza [38].
Natomiast Hirsch i wsp. wykazali, że metformina może ha­mować transformację komórkową i selektywnie niszczyć macierzyste komórki nowotworowe czterech genetycznie różnych nowotworów piersi. Przypuszcza się, że nowotwo­rowe komórki macierzyste w odróżnieniu od większości komórek nowotworowych są oporne na leki chemiotera­peutyczne i mogą regenerować różne rodzaje nowotwo­rów, tym samym powodując nawrót choroby. Dlatego leki, które selektywnie działają na macierzyste komórki nowo­tworowe dają nadzieję w leczeniu nowotworów, zwłaszcza w połączeniu z chemioterapią.
Metformina dodana do hodowli komórek w połączeniu ze środkiem chemioterapeutycznym - doksorubicyną - niszczy macierzyste komórki nowotworowe. Ponadto obserwacje kse­nograftów u myszy wykazały, że terapia skojarzona zmniej­sza masę nowotworu i zapobiega nawrotom choroby bardziej skutecznie niż stosowanie obu leków w monoterapii [27].
U pacjentów z cukrzycą typu 2 występuje większe ryzy­ko zgonu z powodu nowotworu. Po raz pierwszy w pro­spektywnym badaniu ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), dowiedziono że stosowanie metforminy od początku badania związane jest z mniejszą umieralnością z przyczyn nowotworowych oraz że związek ten wydaje się zależny od dawki. Ryzyko śmiertelności z przyczyn chorób nowotworowych zmala­ło o 42% przy każdym zwiększeniu dawki dobowej met­forminy o 1 g. U pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy nie przyjmowali metforminy, wykazano zwiększoną śmiertel­ność na nowotwory w porównaniu do ogółu populacji [38].
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa
Stumvoll i wsp. przeprowadzili badanie w celu ustalenia wpływu metfominy na poprawę regulacji glikemii u pa­cjentów z cukrzycą typu 2. Po pięciomiesięcznej obserwa­cji dowiedli, że działanie metforminy na metabolizm mle­czanu znacznie różni się od pozostałych biguanidów [62].
Metformina i fenformina są strukturalnie odmiennymi le­kami o różnych biochemicznych mechanizmach działania. Wpływ fenforminy na stężenie mleczanu wynika z właści­wości fizykochemicznych i biochemicznych. Fenformina ma długi lipofilny łańcuch boczny, dzięki któremu łączy się z błonami mitochondrialnymi, tym samym hamując system transportu elektronów przez błonę komórkową. Prowadzi to do zmniejszenia oksydacji mleczanu, a ponad­to do zwiększenia wydzielania mleczanu z mięśni szkiele­towych. Z kolei metformina ma dwa podstawniki metylowe, które wpływają na mniejszą lipofilność cząsteczki. W wy­niku tego metformina słabo wiąże się z błonami mitochon­drialnymi, a zatem nie hamuje fosforylacji oksydacyjnej, ani nie wpływa na przemianę i utlenianie mleczanu [36].
W 1995 r. de Fronzo i wsp. wykazali, że częstość wystę­powania kwasicy mleczanowej związanej z metforminą jest około 10-20 razy mniejsza, niż w przypadku stoso­wania fenforminy. W przeprowadzonym badaniu stężenie mleczanu w osoczu na czczo, u pacjentów przyjmujących metforminę, nie było znacząco wyższe [12].
W badaniu COSMIC (Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention vs. Conventional) obejmującym siedem tysięcy chorych przyjmujących ten lek, w porów­naniu z grupą kontrolną nie zaobserwowano przypadków kwasicy mleczanowej [11].
W Szwecji w latach 1987-1991 u pacjentów leczonych met­forminą odnotowano 2,4 przypadki kwasicy mleczanowej na 100 000 osób w ciągu roku [28].
Metaanaliza 194 badań opublikowanych w latach 1959-2002 wykazała, że stosowanie metforminy u ponad 30 000 pa­cjentów z cukrzycą typu 2, w porównaniu z innym lecze­niem hipoglikemizującym, nie było związane ze zwięk­szonym ryzykiem kwasicy mleczanowej zakończonej lub niezakończonej zgonem oraz ze wzrostem stężenia mle­czanu w krwi [56].
Metformina przy prawidłowym dawkowaniu i uwzględnie­niu standardowych przeciwwskazań (niewydolność nerek, dysfunkcja wątroby, choroby serca) nie wywołuje kwasi­cy mleczanowej.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
W badaniu przeprowadzonym przez de Fronzo zaobser­wowano u wszystkich pacjentów przyjmujących metfor­minę obniżenie stężenia witaminy B12 w surowicy, jednak nie stwierdzono przypadków anemii [12]. Może to jed­nak tłumaczyć wyniki Aarsanda i wsp. którzy wykazali, że stosowanie metforminy u pacjentów z chorobą niedo­krwienną serca zwiększa całkowite stężenie homocysteiny w surowicy [71]. Homocysteina jest silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy tętnic, a witamina B12 jest niezbędna do jej przemiany do metioniny. Nie wiadomo jeszcze czy ten wpływ metforminy może mieć negatywne następstwa kliniczne.
Objawy podmiotowe odpowiadające łagodnej hipoglike­mii odnotowano u 18% pacjentów w leczeniu skojarzonym z pochodną sulfonylomocznika [12]. Jednak nie stwier­dzono hipoglikemii przy stosowaniu metforminy w mo­noterapii. Dlatego w leczeniu pacjentów chorych na cu­krzycę typu 2 może być traktowana jako lek pierwszego wyboru [opublikowanych w latach 1957-1996 dowiodła, że skutecz­ność hipoglikemiczna metforminy i pochodnej sulfonylo­mocznika jest identyczna. Statystyczną różnicę wykazano jedynie we wpływie na masę ciała. Ponieważ otyłość jest głównym problemem w cukrzycy typu 2, leczenie metfor­miną pod tym względem jest korzystniejsze niż pochod­nymi sulfonylomocznika [32].]. Z kolei metaanaliza badań randomizowanych
Zalecenia kliniczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego
Zgodnie z zaleceniami klinicznymi dotyczącymi postę­powania u chorych na cukrzycę na 2011 rok, leczenie cu­krzycy typu 2 musi być progresywne i dostosowane etapa­mi do postępującego charakteru schorzenia. W pierwszym etapie leczenia chorych z towarzyszącą nadwagą wskaza­ne jest stosowanie monoterapii metforminą ze zmniejsze­niem kaloryczności posiłków. W drugim etapie doustnej terapii skojarzonej zalecane jest dołączenie do metformi­ny pochodnej sulfonylomocznika lub leku z grupy inkre­tynowej. Na tym etapie możliwa jest również terapia trój­lekowa z zastosowaniem metforminy (zawsze) i dwóch innych leków o różnych mechanizmach działania z nastę­pujących grup: pochodne sulfonylomocznika, inhibitory a-glukozydazy (akarboza), inhibitory DPP-4, agoniści re­ceptora GLP-1. Możliwe jest także dołączenie do metfor­miny insuliny bazowej, czyli bezpośrednie przejście z eta­pu 1 do etapu 3, z pominięciem etapu 2.
W insulinoterapii prostej przy utrzymującej się nadwa­dze rekomendowana jest kontynuacja stosowania metfor­miny [72].
Inne wskazania do stosowania metforminy
Program Diabetes Prevention obejmujący ponad trzy ty­siące pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy wy­kazał, że leczenie metforminą zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy podobnie jak stosowanie diety i ćwiczeń fizycz­nych [45,51]. Udowodniono również, że metformina po­prawia kontrolę metaboliczną u pacjentów z cukrzycą typu 1. Ponadto wykazano korzystne działanie u kobiet z zespo­łem policystycznych jajników. Najnowsze badania sugerują, że stosowanie metforminy w terapii skojarzonej z insuliną może wpływać na złagodzenie postępu choroby Alzheimera.
Podsumowanie
Obecnie metformina jest najczęściej stosowana w lecze­niu cukrzycy typu 2. Wyniki badań prowadzonych w ostat­nich kilkudziesięciu latach dowiodły, oprócz aktywności antyhiperglikemicznej, dodatkowe działanie zmniejszają­ce ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Ponadto po­twierdzono korzystny wpływ metforminy na masę ciała, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze oraz poprawę funkcji śródbłonka naczyniowego.
Dokładne poznanie molekularnego podłoża działania metforminy może się w przyszłości przyczynić do jej szerszego zastosowania w prewencji i terapii chorób sercowo-naczyniowych.
PIŚMIENNICTWO
[1] Abbasi F., Carantoni M., Chen Y.D., Reaven G.M.: Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin. Diabetes Care, 1998; 21: 1301-1305
[PubMed]  
[2] Argaud D., Roth H., Wiernsperger N., Leverve X.M.: Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes. Eur. J. Biochem., 1993; 213: 1341-1348
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[3] Arner P.: Free fatty acids - do they play a central role in type 2 diabetes? Diabetes Obes. Metab., 2001; 3: S11-S19
[PubMed]  
[4] Bailey C.J., Day C.: Metformin: its botanical background. Practical Diabetes Int., 2004; 21: 115-117
[5] Becker M.L., Visser L.E., van Schaik R.H., Hofman A., Uitterlinden A.G., Stricker B.H.: Genetic variation in the multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein influences the glucose-lowering effect of metformin in patients with diabetes: a preliminary study. Diabetes, 2009; 58: 745-749
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Beckman J.A., Creager M.A., Libby P.: Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA, 2002; 287: 2570-2581
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[7] Bhalla R.C., Toth K.F., Tan E., Bhatty R.A., Mathias E., Sharma R.V.: Vascular effects of metformin. Possible mechanisms for its antihypertensive action in the spontaneously hypertensive rat. Am. J. Hypertens., 1996; 9: 570-576
[PubMed]  
[8] Bodmer M., Meier C., Krähenbühl S., Jick S.S., Meier C.R.: Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer. Diabetes Care, 2010; 33: 1304-1308
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Chakraborty A., Chowdhury S., Bhattacharyya M.: Effect of metformin on oxidative stress, nitrosative stress and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes patients. Diabetes Res. Clin. Pract. (w druku)
[PubMed]  
[10] Chen X.L., Panek K., Rembold C.M.: Metformin relaxes rat tail artery by repolarization and resultant decreases in Ca2+ influx and intracellular [Ca2+]. J. Hypertens., 1997; 15: 269-274
[PubMed]  
[11] Cryer D.R., Nicholas S.P., Henry D.H., Mills D.J., Stadel B.V.: Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study. Diabetes Care, 2005; 28: 539-543
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] DeFronzo R.A., Goodman A.M.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 541-549
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Dominguez L.J., Davidoff A.J., Srinivas P.R., Standley P.R., Walsh M.F., Sowers J.R.: Effects of metformin on tyrosine kinase activity, glucose transport, and intracellular calcium in rat vascular smooth muscle. Endocrinology, 1996; 137: 113-121
[PubMed]  
[14] Dresner A., Laurent D., Marcucci M., Griffin M.E., Dufour S., Cline G.W., Slezak L.A., Andersen D.K., Hundal R.S., Rothman D.L., Petersen K.F., Shulman G.I.: Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J. Clin. Invest., 1999; 103: 253-259
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[15] Dunn C.J., Peters D.H.: Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Drugs, 1995; 49: 721-749
[PubMed]  
[16] Ersoy C., Kiyici S., Budak F., Oral B., Guclu M., Duran C., Selimoglu H., Erturk E., Tuncel E., Imamoglu S.: The effect of metformin treatment on VEGF and PAI-1 levels in obese type 2 diabetic patients. Diabetes Res. Clin. Pract., 2008; 81: 56-60
[PubMed]  
[17] Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A., Tsuyuki R.T., Johnson J.A.: Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care, 2005; 28: 2345-2351
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ, 2005; 330: 1304-1305
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Formoso G., De Filippis E.A., Michetti N., Di Fulvio P., Pandolfi A., Bucciarelli T., Ciabattoni G., Nicolucci A., Davi G., Consoli A.: Decreased in vivo oxidative stress and decreased platelet activation following metformin treatment in newly diagnosed type 2 diabetic subjects. Diabetes Metab. Res. Rev., 2008; 24: 231-237
[PubMed]  
[20] Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., Minei A., Ceriello A., De Rosa N., D'Onofrio F.: Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1993; 44: 107-112
[PubMed]  
[21] Grant P.J.: Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab., 2003; 29: 6S44-6S52
[PubMed]  
[22] Gunton J.E., Delhanty P.J., Takahashi S., Baxter R.C.: Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin-receptor substrate-2. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 1323-1332
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Hamann A., Benecke H., Greten H., Matthaei S.: Metformin increases glucose transporter protein and gene expression in human fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993; 196: 382-387
[PubMed]  
[24] Hamed S., Brenner B., Roguin A.: Nitric oxide: a key factor behind the dysfunctionality of endothelial progenitor cells in diabetes mellitus type-2. Cardiovasc. Res., 2011 (w druku)
[PubMed]  
[25] Hattori Y., Suzuki K., Hattori S., Kasai K.: Metformin inhibits cytokine-induced nuclear factor κB activation via AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. Hypertension, 2006; 47: 1183-1188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[26] Hawley S.A., Gadalla A.E., Olsen G.S., Hardie D.G.: The antidiabetic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascade via an adenine nucleotide-independent mechanism. Diabetes, 2002; 51: 2420-2425
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Hirsch H.A., Iliopoulos D., Tsichlis P.N., Struhl K.: Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res., 2009; 69: 7507-7511
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[28] Holstein A., Stumvoll M.: Contraindications can damage your health - is metformin a case in point? Diabetologia, 2005; 48: 2454-2459
[PubMed]  
[29] Hundal R.S., Krssak M., Dufour S., Laurent D., Lebon V., Chandramouli V., Inzucchi S.E., Schumann W.C., Petersen K.F., Landau B.R., Shulman G.I.: Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes, 2000; 49: 2063-2069
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Ikeda T., Iwata K., Murakami H.: Inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption in the perfused rat intestine. Biochem. Pharmacol., 2000; 59: 887-890
[PubMed]  
[31] Jaitovich A., Bertorello A.M.: Salt, Na+,K+-ATPase and hypertension. Life. Sci., 2010; 86: 73-78
[PubMed]  
[32] Johansen K.: Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care, 1999; 22: 33-37
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[33] Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L.: Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25: 2244-2248
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[34] Katakami N., Yamasaki Y., Hayaishi-Okano R., Ohtoshi K., Kaneto H., Matsuhisa M., Kosugi K., Hori M.: Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia, 2004; 47: 1906-1913
[PubMed]  
[35] Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R.: Metformin: an update. Ann. Intern. Med., 2002; 137: 25-33
[PubMed]  
[36] Lalau J.D., Race J.M.: Lactic acidosis in metformin therapy. Diabetes Obes. Metab., 2001; 3: 195-201
[PubMed]  
[37] Landin K., Tengborn L., Smith U.: Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J. Intern. Med., 1991; 229: 181-187
[PubMed]  
[38] Landman G.W., Kleefstra N., van Hateren K.J., Groenier K.H., Gans R.O., Bilo H.J.: Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care, 2010; 33: 322-326
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Large V., Beylot M.: Modifications of citric acid cycle activity and gluconeogenesis in streptozotocin-induced diabetes and effects of metformin. Diabetes, 1999; 48: 1251-1257
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[40] Libby G., Donnelly L.A., Donnan P.T., Alessi D.R., Morris A.D., Evans J.M.: New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2009; 32: 1620-1625
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[41] Marfella R., Acampora R., Verrazzo G., Ziccardi P., De Rosa N., Giunta R., Giugliano D.: Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients. Diabetes Care, 1996; 19: 934-939
[PubMed]  
[42] Mather K.J., Verma S., Anderson T.J.: Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 1344-1350
[PubMed]  
[43] Matsumoto K., Sera Y., Abe Y., Tominaga T., Yeki Y., Miyake S.: Metformin attenuates progression of carotid arterial wall thickness in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract., 2004; 64: 225-228
[PubMed]  
[44] Matthaei S., Reibold J.P., Hamann A., Benecke H., Häring H.U., Greten H., Klein H.H.: 5In vivo metformin treatment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation of insulin-induced translocation and increased functional activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zucker rat adipocytes. Endocrinology, 1993; 133: 304-311
[PubMed]  
[45] Musi N., Hirshman M.F., Nygren J., Svanfeldt M., Bavenholm P., Rooyackers O., Zhou G., Williamson J.M., Ljunqvist O., Efendic S., Moller D.E., Thorell A., Goodyear L.J.: Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 2002; 51: 2074-2081
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Otsuka M., Matsumoto T., Morimoto R., Arioka S., Omote H., Moriyama Y.: A human transporter protein that mediates the final excretion step for toxic organic cations. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 17923-17928
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[47] Owen M.R., Doran E., Halestrap A.P.: Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem. J., 2000; 348: 607-614
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] Palumbo P.J.: Metformin: effects on cardiovascular risk factors in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Diabetes Complications, 1998; 12: 110-119
[PubMed]  
[49] Perriello G., Misericordia P., Volpi E., Santucci A., Santucci C., Ferrannini E., Ventura M.M., Santeusanio F., Brunetti P., Bolli G.B.: Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes, 1994; 43: 920-928
[PubMed]  
[50] Radziuk J., Zhang Z., Wiernsperger N., Pye S.: Effects of metformin on lactate uptake and gluconeogenesis in the perfused rat liver. Diabetes, 1997; 46: 1406-1413
[PubMed]  
[51] Ratner R., Goldberg R., Haffner S., Marcovina S., Orchard T., Fowler S., Temprosa M.: Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the diabetes prevention program. Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care, 2005; 28: 888-894
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[52] Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S., Tiengo A.: Glucose and lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Effect of metformin. Diabetes Metab., 1991; 17: 180-184
[PubMed]  
[53] Roffi M., Brandle M., Robbins M.A., Mukherjee D.: Current perspectives on coronary revascularization in the diabetic patient. Indian Heart J., 2007; 59: 124-136
[PubMed]  
[54] Ruderman N.B., Cacicedo J.M., Itani S., Yagihashi N., Saha A.K., Ye J.M., Chen K., Zou M., Carling D., Boden G., Cohen R.A., Keaney J., Kraegen E.W., Ido Y.: Malonyl-CoA and AMP-activated protein kinase (AMPK): possible links between insulin resistance in muscle and early endothelial cell damage in diabetes. Biochem. Soc. Trans., 2003; 31: 202-206
[PubMed]  
[55] Ryder J.W., Yang J., Galuska D., Rincón J., Björnholm M., Krook A., Lund S., Pedersen O., Wallberg-Henriksson H., Zierath J.R., Holman G.D.: Use of a novel impermeable biotinylated photolabeling reagent to assess insulin- and hypoxia-stimulated cell surface GLUT4 content in skeletal muscle from type 2 diabetic patients. Diabetes, 2000; 49: 647-654
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[56] Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 2594-2602
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Shikata E., Yamamoto R., Takane H., Shigemasa C., Ikeda T., Otsubo K., Ieiri I.: Human organic cation transporter (OCT1 and OCT2) gene polymorphisms and therapeutic effects of metformin. J. Hum. Genet., 2007; 52: 117-122
[PubMed]  
[58] Shu Y., Brown C., Castro R.A., Shi R.J., Lin E.T., Owen R.P., Sheardown S.A., Yue L., Burchard E.G., Brett C.M., Giacomini K.M.: Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1, OCT1, on metformin pharmacokinetics. Clin. Pharmacol. Ther., 2008; 83: 273-280
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[59] Shu Y., Sheardown S.A., Brown C., Owen R.P., Zhang S., Castro R.A., Ianculescu A.G., Yue L., Lo J.C., Burchard E.G., Brett C.M., Giacomini K.M.: Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J. Clin. Invest., 2007; 117: 1422-1431
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Song I.S., Shin H.J., Shim E.J., Jung I.S., Kim W.Y., Shon J.H., Shin J.G.: Genetic variants of the organic cation transporter 2 influence the disposition of metformin. Clin. Pharmacol. Ther., 2008; 84: 559-562
[PubMed]  
[61] Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension, 2001; 37: 1053-1059
[PubMed]  
[62] Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E.: Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 550-554
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[63] Szelachowska M., Zonenberg A.: Farmakologiczne leczenie insulinooporności. W: Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności, red.: I. Kinalska. WIG-Press, Warszawa 2005, 263-298
[64] Tessier D, Maheux P, Khalil A, Fülöp T.: Effects of gliclazide versus metformin on the clinical profile and lipid peroxidation markers in type 2 diabetes. Metabolism, 1999; 48: 897-903
[PubMed]  
[65] Tzvetkov M.V., Vormfelde S.V., Balen D., Meineke I., Schmidt T., Sehrt D., Sabolić I., Koepsell H., Brockmöller J.: The effects of genetic polymorphisms in the organic cation transporters OCT1, OCT2, and OCT3 on the renal clearance of metformin. Clin. Pharmacol. Ther., 2009; 86: 299-306
[PubMed]  
[66] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998; 352: 854-865
[PubMed]  
[67] Wang D.S., Jonker J.W., Kato Y., Kusuhara H., Schinkel A.H., Sugiyama Y.: Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002; 302: 510-515
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Wilcock C., Bailey C.J.: Accumulation of metformin by tissues of the normal and diabetic mouse. Xenobiotica, 1994; 24: 49-57
[PubMed]  
[69] Wilcock C., Bailey C.J.: Reconsideration of inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption. J. Pharm. Pharmacol., 1991; 43: 120-121
[PubMed]  
[70] Wu M.S., Johnston P., Sheu W.H., Hollenbeck C.B., Jeng C.Y., Goldfine I.D., Chen Y.D., Reaven G.M.: Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients. Diabetes Care, 1990; 13: 1-8
[PubMed]  
[71] Wulffelé M.G., Kooy A., Lehert P., Bets D., Ogterop J.C., Borger van der Burg B., Donker A.J., Stehouwer C.D.: Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J. Intern. Med., 2003; 254: 455-463
[PubMed]  
[72] Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2010. Diabetol. Prakt., 2011; 12 (supl.A)
[73] Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E.: Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J. Clin. Invest., 2001; 108: 1167-1174
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[74] Zhou K., Donnelly L.A., Kimber C.H., Donnan P.T., Doney A.S., Leese G., Hattersley A.T., McCarthy M.I., Morris A.D., Palmer C.N., Pearson E.R.: Reduced-function SLC22A1 polymorphisms encoding organic cation transporter 1 and glycemic response to metformin: a GoDARTS study. Diabetes, 2009; 58: 1434-1439
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[75] Zou M.H., Kirkpatrick S.S., Davis B.J., Nelson J.S., Wiles W.G., Schlattner U., Neumann D., Brownlee M., Freeman M.B., Goldman M.H.: Activation of the AMP-activated protein kinase by the anti-diabetic drug metformin in vivo. Role of mitochondrial reactive nitrogen species. J. Biol. Chem., 2004; 279: 43940-43951
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.