Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 263-269
Review
Full Text PDF  

Akrydyny jako związki aktywne przeciwnowotworowo
Acridines as antitumor drugs
Anita Dopierała, Patrycja Wrosz, Jan Mazerski
Katedra Technologii Leków i Biochemii, Wydział Chemiczny, Politechnika Gdańska
Adres do korespondencji
mgr inż. Anita Dopierała, Katedra Technologii Leków i Biochemii, Wydział Chemiczny, Politechnika Gdańska, ul. Narutowicza 11/12, 80-233 Gdańsk; e-mail: anita_dopierala@wp.pl

Otrzymano:  2011.01.13
Zaakceptowano:  2011.04.14
Opublikowano:  2011.05.05

Streszczenie
Akrydyny należą do grupy policyklicznych związków heteroaromatycznych. Wykazują szeroki zakres aktywności biologicznej obejmujący aktywność przeciwpierwotniakową, przeciwbakte­ryjną, przeciwwirusową i przeciwnowotworową. Pochodne akrydyny o działaniu przeciwnowo­tworowym wykazują zróżnicowany mechanizm działania na poziomie molekularnym. Z uzy­skanych dotychczas danych wynika, że jednym z podstawowych etapów działania jest tworzenie fizykochemicznych kompleksów z DNA. Wśród pochodnych akrydyny o aktywności przeciwno­wotworowej wyróżnić można pięć podstawowych klas związków: nitroakrydyny, 9-anilinoakry­dyny, pirazoloakrydyny, imidazoakrydony oraz triazoloakrydony. Związki z poszczególnych klas różnią się zarówno mechanizmem działania jak i zakresem aktywności przeciwnowotworowej.
Słowa kluczowe: akrydyny • leki przeciwnowotworowe • oddziaływanie z DNA


Summary
Acridines belong to a group of polycyclic heteroaromatic compounds and exhibit a broad spec­trum of biological activity including antiprotozoal, antibacterial, antiviral and antitumor activity. Acridine derivatives with antitumor activity have different mechanisms of action at the molecu­lar level. The data obtained so far indicate that one of the main steps is the formation of physico-chemical complexes with DNA. Among acridine derivatives with anticancer activity we can di­stinguish five main classes of compounds: nitroacridines, 9-anilinoacridines, pyrazoloacridines, imidazoacridines, and triazoloacridines. Compounds from different classes differ both in mecha­nism of action and spectrum of antitumor activity.
Key words: acridine • antitumor drugs • drug-DNA interactions




Akrydyny należą do grupy policyklicznych związków hete­roaromatycznych (ryc. 1). Poczynając od przełomu XIX/XX wieku pochodne akrydyny stosowane były jako barwniki w przemyśle farbiarskim. W latach 30. ub.w. odkryto, że nie­które pochodne akrydyny wykazują aktywność przeciwma­laryczną. Pierwszym związkiem z tej grupy mającym szero­kie zastosowanie medyczne była atebryna. W latach 60. XX wieku wykazano, że niektóre pochodne akrydyny wykazu­ją aktywność przeciwbakteryjną oraz przeciwwirusową. Od tej pory podjęto wiele prób modyfikacji chemicznej tej gru­py związków w celu znalezienia pochodnej charakteryzu­jącej się dużą aktywnością przeciwnowotworową [12,15].
Ryc. 1. Struktury chemiczne niektórych aktywnych przeciwnowotworowo pochodnych akrydyny

Wybór akrydyn jako potencjalnych leków przeciwnowo­tworowych podyktowany był przede wszystkim udowod­nioną zdolnością tych związków do oddziaływania z DNA [8,22,69]. W terapii przeciwnowotworowej, ze względu na brak istotnych różnic między komórką prawidłową a ko­mórką nowotworową wykorzystuje się przede wszystkim istniejące między nimi różnice, głównie ilościowe, a przede wszystkim zdolność do hamowania podziałów komórko­wych. DNA jest zatem jednym z najważniejszych moleku­larnych miejsc działania wielu chemioterapeutyków prze­ciwnowotworowych [37,53].
Proflawina
Proflawina jest heterocyklicznym barwnikiem z rodziny aminoakrydyn (ryc. 1). Ten syntetyczny barwnik akrydy­nowy był stosowany jako doskonały środek antyseptycz­ny podczas drugiej wojny światowej [33]. Proflawina jest bakteriostatykiem używanym przeciwko bakteriom Gram-dodatnim [1]. W ostatnich latach związek ten jest inten­sywnie badany jako nowy RNA-zależny lek przeciwwi­rusowy oraz jako referencyjny interkalator w badaniach potencjalnych związków o właściwościach przeciwnowo­tworowych [22,23,24].
Proflawina była jedną z pierwszych pochodnych akrydy­ny, której oddziaływania fizykochemiczne z DNA poddano szczegółowym badaniom [7]. Badania te wykazały wystę­powanie dwóch typów oddziaływań:
• proces I, w którym związek silnie oddziałuje z DNA,
• proces II, w którym związek słabo oddziałuje z helisą DNA.
Etap ten jest charakterystyczny w przypadku stosowania wyższych stężeń liganda. Dominującą rolę w procesie II odgrywają oddziaływania elektrostatyczne [7].
Wykazano, że wiązanie proflawiny z dwuniciowym DNA powoduje wydłużenie oraz rozplecenie podwójnej heli­sy kwasu, blokując tym samym działanie wirusów [21], nie wpływa natomiast na długość zdenaturowanego DNA. Dodatkowo proflawina obniża współczynnik sedymentacji, zwiększa lepkość roztworu DNA i zaburza struktury kwasu nukleinowego obserwowane metodami rentgenograficznymi [7]. Wyniki tych badań wskazywały, iż dochodzi do inter­kalacji związku między pary zasad podwójnej helisy DNA. Powstający w ten sposób kompleks proflawiny z DNA jest stabilizowany przez oddziaływania typu π-π płaskich ukła­dów aromatycznych z układami aromatycznymi zasad. Stała wiązania proflawiny do DNA jest rzędu 104 [M-1] [2,6].
Nitroakrydyny
Do innej grupy pochodnych akrydyny o ciekawych wła­ściwościach biologicznych należą 9-alkiloamino-1-nitroakrydyny zsyntetyzowane w latach 60 ub.w. przez zespół prof. Zygmunta Ledóchowskiego, a następnie prof. Andrzeja Ledóchowskiego [35,45] w Katedrze Technologii Leków i Biochemii Politechniki Gdańskiej. W trakcie ba­dań otrzymano liczne pochodne nitroakrydyny, które róż­nią się budową (głównie położeniem grupy nitrowej oraz strukturą łańcucha bocznego) oraz wykazują zróżnicowa­ną aktywność biologiczną [41]. Aktywność biologiczna nitroakrydyn zależy w głównej mierze od trzech czynni­ków strukturalnych:
• zawady sterycznej między grupą nitrową w pozycji 1 a łańcuchem bocznym w pozycji 9,
• równowagi tautomerycznej między aminoakrydyną-i­minoakrydyną (ryc. 2) oraz
• możliwością redukcji grupy nitrowej (ryc. 3).
Ryc. 2. Tautomery aminoakrydyn

Ryc. 3. Etapy redukcji grupy nitrowej w związkach aromatycznych

Spośród otrzymanych pochodnych najaktywniejsze okazały się pochodne 1-nitroakrydyny z aminoalkilowym łańcuchem bocznym, wśród nich jeden związek został zarejestrowany w 1974 r. jako pierwszy polski lek przeciwnowotworowy. Była to 1-nitro-9-(3-dimetyloaminopropyloamino)-akrydyna, o polskiej nazwie Ledakrin (ryc. 1) (symbol roboczy C-283, nazwa rekomendowana prze WHO to Nitracrine) [45,46,59]. Związek ten wykazuje aktywność przeciwko nowotworom jajnika, płuc i skóry oraz nowotworom piersi [43,57,62]. Używany w terapii nowotworowej nie wywołuje efektu mielosupresyjnego [9,34], jednak jest silnie toksyczny [51] i może wywoływać działania niepożądane, w tym wymio­ty [32]. 1-nitroakrydyny powodują rozplecenie kołowego i nadskręconego DNA [31], jest to efekt charakterystyczny dla interkalatorów. Za interkalację do DNA odpowiedzial­na jest tylko część akrydynowa związku [68]; dodatkowo proces ten powoduje stabilizację struktury dwuniciowej.
W trakcie badań wykazano, że etap tworzenia niekowalen­cyjnego kompleksu ligand/DNA nie jest wystarczający do wywołania odpowiedzi biologicznej nitroakrydyn. Uznano więc, że warunkiem działania cytotoksycznego i przeciw­nowotworowego tych związków może być ich kowalencyjne związanie się z DNA. Wykazano, że Ledakrin ulega w ko­mórce metabolicznej aktywacji, a powstające metabolity tworzą kowalencyjne wiązania z kwasem nukleinowym, i są również zdolne do sieciowania DNA [42]. W dalszych badaniach zaproponowano dwie możliwe metody przemian 1-nitroakrydyn: redukcję grupy nitrowej w pozycji 1, bądź utlenienie grupy aminowej łańcucha bocznego [54]. Istotna rola grupy nitrowej w aktywności biologicznej 1-nitroakry­dyn sugerowała, że w warunkach wewnątrzkomórkowych ak­tywacja związków dotyczy właśnie tej grupy [40]. Schemat przemian metabolicznych Ledakrinu przedstawiono na ryc. 4.
Ryc. 4. Produkty metabolizmu Ledakrinu, A, B - nietrwałe intermediaty, C-F - wyizolowane związki [60]

Podczas badań wykazano, że produkty A i B powstają tylko w śladowych ilościach w mieszaninie reakcyjnej i szybko się rozpadają [36]. W zaproponowanych przemianach po­wstają również produkty, które zawierają dodatkowe struk­tury cykliczne (ryc. 4 C-F). Są one efektem wewnątrzczą­steczkowych reakcji, w których biorą udział atomy azotu w pozycji 1 i 9. Tak zaktywowane produkty mogą się wią­zać kowalencyjnie do DNA oraz do innych makromolekuł komórkowych [35,55]. 1-nitro-9-aminoakrydyny zdolne są do tworzenia międzyłańcuchowych wiązań sieciujących DNA w komórkach bakteryjnych i w komórkach ssaków [5,42]. Na podstawie badań korelacyjnych udowodnio­no, że to właśnie zdolność do tworzenia wiązań sieciują­cych jest odpowiedzialna za aktywność biologiczną 1-ni­troakrydyn [56].
9-Anilinoakrydyny, Amsakryna
Jedną z najważniejszych pochodnych z tej grupy o intere­sujących właściwościach biologicznych jest związek zsyn­tetyzowany na początku lat 70 ub.w. na Uniwersytecie w Auckland, w zespole kierowanym przez prof. Bruca Caina [11]. Jest to pochodna zwana Amsakryną (m-AMSA), któ­ra zawiera przyłączoną grupę anilinową w pozycji 9 pier­ścienia akrydynowego (ryc. 1). Związek ten jest stosowany w leczeniu ostrych białaczek [49,73] i przeciw nowotwo­rom, które nabyły oporność na antracykliny i inne leki przeciwnowotworowe [47].
Amsakryna wiąże się niekowalencyjnie do DNA powodu­jąc zaburzenia struktury i funkcji materiału genetycznego [13]. Fizykochemiczne wiązanie m-AMSA do DNA jest stosunkowo słabe [71], stała wiązania w warunkach fizjo­logicznych jest rzędu 104 [M-1], dodatkowo związek bar­dzo szybko (<10 ms) oddysocjowuje z kompleksów DNA [26]. Dla porównania stałe wiązania antybiotyków prze­ciwnowotworowych, takich jak adriamycyna, daunorubi­cyna są rzędu 106-107 [M-1] [20,58]. W latach 80. ub.w., wykazano, że Amsakryna w odróżnieniu od innych po­chodnych 9-aminoakrydyny wiąże się do DNA w sposób kooperatywny, czyli związanie pierwszej cząsteczki związ­ku ułatwia przyłączenie się następnych [30]. Dodatkowo badania Wadkinsa i Gravesa wykazały, że pochodna ta ma większe powinowactwo w stosunku do fragmentów DNA bogatych w pary AT lub AC•GT [14,71]. Zaproponowany model wiązania się Amsakryny do DNA [73] zakłada, że płaska struktura pierścienia akrydynowego leży płasko mię­dzy parami zasad dwuniciowej helisy, a podstawnik ani­linowy lokuje się w mniejszym rowku. Schemat takiego wiązania przedstawiono na ryc. 5. Grupa metanosulfona­midowa w przypadku m-AMSA jest zdolna do tworzenia wiązań wodorowych z zasadami wyściełającymi mały ro­wek DNA. Przedstawiony sposób ułożenia cząsteczki po­twierdzono metodami modelowania molekularnego oraz magnetycznym rezonansem jądrowym [14,70].
Ryc. 5. Model wiązania m-AMSA do DNA [73]

Zdolność związków do interkalacji wydaje się niezbęd­ną cechą anilinokrydyn o dużej aktywności biologicznej. Badania Denny'ego i wsp. wykazały, że gdy w pozycji 3 lub 4 szkieletu Amsakryny obecny jest podstawnik tert-butylowy (stanowiący dużą objętościowo zawadę sterycz­ną) nie dochodzi do interkalacji do DNA, co skutkuje zni­komą aktywnością przeciwnowotworową takiej pochodnej [25]. Jednak tworzenie kompleksu interkalator/DNA nie jest wystarczające do wystąpienia aktywności biologicz­nej związku. Analog Amsakryny, o-AMSA, który wykazu­je prawie 2-krotnie większe powinowactwo do DNA [70] nie jest aktywny biologicznie. Obecnie przyjmuje się me­chanizm przeciwnowotworowego działania Amsakryny, który zakłada, że to zdolność do blokowania kompleksu topoizomerazy II z DNA jest odpowiedzialna za efekt cy­totoksyczny wywołany przez lek [48,61,67].
Pirazoloakrydyny
Kolejną ciekawą grupą pochodnych akrydyny o właściwo­ściach przeciwnowotworowych są pirazoloakrydyny (ryc. 1). Przeprowadzone badania wskazały, że związki te wyka­zują dużą aktywność cytotoksyczną in vitro oraz przeciw­nowotworową in vivo [38]. Pirazoloakrydyny są aktywne przeciwko nowotworom litym, komórkom nowotworowym rosnącym w warunkach niedotlenienia oraz komórkom wy­kazującym oporność wielolekową MDR. Opierając się na strukturze związków i na badaniach dotyczących zdolno­ści wypierania bromku etydyny z kompleksu interkalacyj­nego z DNA, można stwierdzić, że związki te interkalu­ją do DNA [63]. Podobnie jak inne związki interkalujące z grupy akrydyn pirazoloakrydyny hamują aktywność en­zymu topoizomerazy II, obserwowaną zarówno w warun­kach komórkowych, jak i bezkomórkowych.
Imidazoakrydony
W Katedrze Technologii Leków i Biochemii Politechniki Gdańskiej od wielu lat poszukuje się nowych związków o właściwościach przeciwnowotworowych. Rezultatem pro­wadzonych prac w zespole pod kierunkiem prof. Jerzego Konopy była synteza grupy pochodnych imidazoakrydo­nu (ryc. 6), które wykazują aktywność cytotoksyczną in vitro i przeciwnowotworową in vivo [17,19]. Właściwości biologiczne imidazoakrydonów zależą od dwóch czynni­ków strukturalnych:
• struktury chemicznej łańcucha bocznego,
• obecności oraz rodzaju podstawnika w pozycji 8 pier­ścienia akrydynowego [52].
Ryc. 6. Wzór strukturalny imidazoakrydonów

Badania aktywności przeciwnowotworowej imidazoakry­donów [16], wykazały że pochodne zawierające grupę hy­droksylową w pozycji 8 pierścienia imidazoakrydynowego mają dużo większą aktywność niż związki bez podstaw­nika hydroksylowego lub z podstawnikiem w innej pozy­cji pierścienia [19,44]. Wykazano również, że obecność alkilowego łańcucha bocznego w pozycji 5 pierścienia jest kluczowa dla dobrej skuteczności tych związków w tera­pii przeciwnowotworowej. Imidazoakrydony wykazują dużą, zróżnicowaną aktywność cytotoksyczną w stosun­ku do komórek nowotworowych w modelach przesiewo­wych in vitro (białaczka L1210 [19], nowotwór płuc DC-3F [66]) oraz in vivo (białaczka P388 [16], raki jelita grube­go Co26 i Co38 [44]).
Wstępne badania mechanizmu działania imidazoakrydo­nów wykazały, iż związki te tworzą niekowalencyjne kom­pleksy z dwuniciowym DNA dzięki płaskiej strukturze pierścienia akrydynowego [27,28]. Świadczą o tym zmia­ny w widmach absorpcyjnych (przesunięcie batochromowe i hipochromowe) i fluorescencyjnych, a także wzrost stabil­ności termicznej dwuniciowego DNA. Utworzenie nieko­walencyjnego kompleksu nie jest jednak wystarczające do wywołania efektu terapeutycznego [39]. Zaproponowano wiec hipotezy, wskazujące, że związki z tej grupy mogą się łączyć po metabolicznej aktywacji z grupami nukleofilo­wymi w komórce, w tym także z centrami nukleofilowymi DNA. Wstępne badania metabolizmu imidazoakrydonów w modelowych układach enzymatycznych udowodniły, że związki te ulegają reakcjom powodującym istotne zmiany w chromoforze i/lub łańcuchu bocznym cząsteczki [50]. Wykazano, że obecność w pozycji 5 pierścienia imidazo­akrydonu łańcucha diaminoalkilowego jest niezbędna do dużej aktywności przeciwnowotworowej. Z badań np. prof. Składanowskiego wynika, że łańcuch ten może być odpo­wiedzialny za międzyłańcuchowe sieciowanie DNA [64].
Przeprowadzone dotychczas badania nad mechanizmem działania imidazoakrydonów dowodzą, że związki te hamu­ją biosyntezę makromolekuł komórkowych w komórkach nowotworowych [29], mogą blokować „rozszczepialne" kompleksy topoizomerazy II z DNA [66] oraz wywołują nieodwracalny blok w fazie G2 cyklu komórkowego [4].
Najbardziej obiecującym związkiem z tej grupy jest pochod­na oznaczona symbolem C-1311, syntetyzowana w Katedrze Technologii Leków i Biochemii Politechniki Gdańskiej. Pochodna ta została skierowana do II fazy badań klinicz­nych, prowadzonych przez Europejską Organizację do Badań i Leczenia Raka (EORTC). C-1311 hamuje wzrost ksenoprzeszczepów na myszach bezgrasiczych: ludzkiego raka jelita grubego HT-29 [10], a także ludzkiego raka pier­si. Wzrastające zainteresowanie imidazokrydonami jako potencjalnymi lekami przeciwnowotworowymi jest pod­stawą do większego zainteresowania się mechanizmem biologicznej aktywności tych związków.
Triazoloakrydony
Kolejną, ciekawą grupą związków należących do pochod­nych akrydyny są triazoloakrydony. Związki te zsynte­tyzowano w Katedrze Technologii Leków i Biochemii Politechniki Gdańskiej. Triazoloakrydony to pochod­ne akrydyny, zawierające oprócz struktury trójcyklicznej dodatkowy pierścień triazolowy (ryc. 7). Grupa triazo­loakrydonów obejmuje związki, które różnią się między sobą podstawnikiem w pozycji C-5 i C-8 [39]. Pochodne te charakteryzują się szerokim zakresem właściwości biologicznych.
Ryc. 7. Wzór strukturalny triazoloakrydonów

Triazoloakrydony wykazują dużą aktywność cytotoksycz­ną w modelach przesiewowych w stosunku do linii ko­mórek nowotworowych in vitro, a także dużą aktywność przeciwnowotworową w stosunku do nowotworów ludz­kich, takich jak białaczka P388, czy czerniak B16 [18,23].
Najbardziej obiecującym związkiem z tej grupy jest zwią­zek oznaczony symbolem C-1305, który został wybrany do początkowej fazy badań przedklinicznych. C-1305 sta­bilizuje powstawanie kompleksów rozszczepialnych po­między topoizomerazą II i DNA w warunkach in vitro, jak i w komórkach nowotworowych [65,72]. Kompleksy te są selektywnie toksyczne w stosunku do komórek no­wotworowych z uszkodzonymi genami supresorowymi p53 i p21. Związek C-1305 indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2/M, a następnie apoptozę komó­rek nowotworowych [3].
Triazoloakrydony interkalują do DNA, jednak zdolność ta nie jest najważniejsza dla aktywności biologicznej tych związków. Po początkowej metabolicznej aktywacji aktyw­ne postaci związku mają zdolność do sieciowania DNA. To właśnie ta cecha odpowiada za aktywność biologiczną [39]. Ponadto wykazano, że związek C-1305 ma większe powi­nowactwo do regionów GC- niż AT-DNA, indukując swo­iste i rzadkie zmiany strukturalne w tripletach guaninowych DNA, które prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w aktyw­ności cytotoksycznej i przeciwnowotworowej tego związku.
Podsumowując akrydyny są bardzo interesującymi związ­kami, jednak mimo intensywnych badań w zakresie me­chanizmu działania pochodnych akrydyny, wciąż jesteśmy daleko od jednoznacznego stwierdzenia jakie właściwości związków z tej grupy odpowiadają za ich aktywność biolo­giczną. Dlatego możliwie szczegółowe poznanie natury i ro­dzaju oddziaływań odpowiedzialnych za powstawanie, trwa­łość i strukturę kompleksów pochodnych akrydyny z DNA jest podstawowe dla racjonalnego projektowania leków przeciwnowotworowych na bazie układu akrydynowego.
PIŚMIENNICTWO
[1] Ascenzi P., Colasanti M., Fasano M., Bertollini A.: Stabilization of the T-state of human hemoglobin by proflavine, an antiseptic drug. Biochem. Mol. Biol. Int., 1999; 47: 991-995
[PubMed]  
[2] Aslanoglu M.: Electrochemical and spectroscopic studies of the interaction of proflavine with DNA. Anal. Sci., 2006; 22: 439-443
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[3] Augustin E., Moś-Rompa A., Skwarska A., Witkowski J.M., Konopa J.: Induction of G2/M phase arrest and apoptosis of human leukemia cells by potent antitumor triazoloacridinone C-1305. Biochem. Pharmacol., 2006; 72: 1668-1679
[PubMed]  
[4] Augustin E., Wheatley D.N., Lamb J., Konopa J.: Imidazoacridinones arrest cell-cycle progression in the G2 phase of L1210 cells. Cancer Chemother. Pharmacol., 1996; 38: 39-44
[PubMed]  
[5] Bartoszek A., Dackiewicz P., Składanowski A., Konopa J.: In vitro DNA crosslinking by ledakrin, an antitumor derivative of 1-nitro-9-aminoacridine. Chem. Biol. Interact., 1997; 103: 141-151
[PubMed]  
[6] Biver T., Secco F., Tine M.R., Venturini M.: Equilibria and kinetics of the intercalation of Pt-proflavine and proflavine into calf thymus DNA. Arch. Biochem. Biophys., 2003; 418: 63-70
[PubMed]  
[7] Blake A., Peacocke A.R.: The interaction of aminoacridines with nucleic acids. Biopolymers, 1968; 6: 1225-1253
[PubMed]  
[8] Bradley D.F., Wolf M.K.: Aggregation of dyes bound to polyanions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1959; 45: 944-952
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[9] Bratkowska-Seniów B., Dziedzic J., Fengler I., Steuden W., Szymaniec S., Wysocka M.: Morphologic blood pattern in patients treated with ledakrin. Mater. Med. Pol., 1976; 8: 295-301
[PubMed]  
[10] Burger A.M., Double J.A., Konopa J., Bibby M.C.: Preclinical evaluation of novel imidazoacridinone derivatives with potent activity against experimental colorectal cancer. Br. J. Cancer, 1996; 74: 1369-1374
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[11] Cain B.F., Atwell G.J., Denny W.A.: Potential antitumor agents. 16.4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides. J. Med. Chem., 1975; 18: 1110-1117
[PubMed]  
[12] Cain B.F., Atwell G.J.: Potential antitumor agents. 20. Structure-activity-site relationships for the 4'(9-acridinylamino)alkanesulfonanilides. J. Med. Chem., 1976; 19: 1409-1416
[PubMed]  
[13] Cassileth P.A., Gale R.P.: Amsacrine: a review. Leuk. Res., 1986; 10: 1257-1265
[PubMed]  
[14] Chen K.X., Gresh N., Pullman B.: Energetics and stereochemistry of DNA complexation with the antitumor AT specific intercalators tilorone and m-AMSA. Nucleic Acids Res., 1988; 16: 3061-3073
[PubMed]  
[15] Chen T.K., Fico R., Canellakis E.S.: Diacridines, bifunctional intercalators. Chemistry and antitumor activity. J. Med. Chem., 1978; 21: 868-874
[PubMed]  
[16] Cholody W.M., Horowska B., Paradziej-Lukowicz J., Martelli S., Konopa J.: Structure-activity relationship for antineoplastic imidazoacridinones: synthesis and antileukemic activity in vivo. J. Med. Chem., 1996; 39: 1028-1032
[PubMed]  
[17] Cholody W.M., Martelli S., Paradziej-Lukowicz J., Konopa J.: 5-[(Aminoalkyl)amino]imodazo[4,5,1-de]acridin-6-ones as a novel class of antineoplastic agents. Synthesis and biological activity. J. Med. Chem., 1990; 33: 49-52
[PubMed]  
[18] Cholody W.M., Martelli S., Konopa J.: 8-Substituted 5-[(aminoalkyl)amino]-6H-v-triazolo[4,5,1-de]acridin-6-ones as potential antineoplastic agents. J. Med. Chem., 1990; 33: 2852-2856
[PubMed]  
[19] Cholody W.M., Martelli S., Konopa J.: Chromophore-modified antineoplastic imidazoacridinones. Synthesis and activity against murine leukemias. J. Med. Chem., 1992; 35: 378-382
[PubMed]  
[20] Cirilli M., Bachechi F., Ughetto G., Colonna F.P., Capobianco M.L.: Interactions between morpholinyl anthracyclines and DNA. The crystal structure of a morpholino doxorubicin bound to d(CGTACG). J. Mol. Biol., 1993; 230: 878-889
[PubMed]  
[21] Dasgupta S., Misra D.N.: Conformation of proflavine-bound DNA molecules. Z. Naturforsch C., 1974; 29: 128-129
[PubMed]  
[22] Demeunynck M., Charmantray F., Martelli A.: Interest of acridine derivatives in the anticancer chemotherapy. Curr. Pharm. Des., 2001; 7: 1703-1724
[PubMed]  
[23] Denny W.A.: Acridine derivatives as chemotherapeutic agents. Curr. Med. Chem., 2002; 9: 1655-1665
[PubMed]  
[24] Denny W.A.: Chemotherapeutic effects of acridine derivatives. Med Chem., 2004; 1: 257-266
[25] Denny W.A., Twigden S.J., Baguley B.C.: Steric constraints for DNA binding and biological activity in the amsacrine series. Anticancer Drug Des., 1986; 1: 125-132
[PubMed]  
[26] Denny W.A., Wakelin L.P.: Kinetic and equilibrium studies of the interaction of amsacrine and anilino ring-substituted analogues with DNA. Cancer Res., 1986; 46: 1717-1721
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[27] Dzięgielewski J., Składanowski A., Konopa J.: Noncovalent binding of potent imidazoacridinones to DNA. Ann Oncol., 1996; 7 (Suppl. 1)
[28] Dzięgielewski J., Ślusarski B., Konitz A., Składanowski A., Konopa J.: Intercalation of imidazoacridinones to DNA and its relevance to cytotoxic and antitumor activity. Biochem. Pharmacol., 2002; 63: 1653-1662
[PubMed]  
[29] Dzięgielewski J., Ślusarski B., Składanowski A., Konopa J.: Fizykochemiczne wiązanie się do DNA oraz hamowanie biosyntezy DNA I RNA przez związki z grupy imidazoakrydonów. XXX Zjazd Polskiego Towarzystwa Biochemicznego. Szczecin 1994; abs P34
[30] Elmore R.H., Wadkins R., Graves D.E.: Cooperative binding of m-AMSA to nucleic acids. Nucleic Acids Res., 1988; 16: 9707-9719
[PubMed]  
[31] Filipski J., Marczyński B., Sadzińska L., Chalupka G., Chorazy M.: Interactions of some nitro-derivatives of substituted 9-aminoacridine with DNA. Biochim. Biophys. Acta, 1977; 478: 33-43
[PubMed]  
[32] Gieldanowski J., Patkowski J., Szaga B., Teodorczyk J.: Preclinical pharmacologic investigations on 1-nitro-9-(dimethylaminopropylamino)-acridine and its N-oxide. I. Acute and subchronic activity. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1972; 20: 399-417
[PubMed]  
[33] Girousi S.T., Alexiadou D.K., Ioannou A.K.: An electroanalytical study of the drug proflavine. Microchim. Acta, 2008; 160: 435-439
[34] Glazman-Kuśnierczyk H., Radzikowski C., Budzyński W., Paprocka M.: Studies on antitumor and myelotoxic effect of Ledakrin and its selected analogues. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1982; 30: 385-393
[PubMed]  
[35] Gniazdowski M., Szmigiero L.: Nitracrine and its congeners - an overview. Gen. Pharmacol., 1995; 26: 473-481
[PubMed]  
[36] Gorlewska K., Mazerska Z., Sowiński P., Konopa J.: Products of metabolic activation of the antitumor drug ledakrin (nitracrine) in vitro. Chem. Res. Toxicol., 2001; 14: 1-10
[PubMed]  
[37] Graves D.E., Velea L.M.: Intercalative binding of small molecules to nucleic acids. Curr. Org. Chem., 2000; 4: 915-929
[Abstract]  
[38] Jackson R.C., Sebolt J.S., Shillis J.L., Leopold W.R.: The pyrazoloacridines: approaches to the development of a carcinoma-selective cytotoxic agent. Cancer Invest., 1990; 8: 39-47
[PubMed]  
[39] Koba M., Konopa J.: Interactions of antitumor triazoloacridinones with DNA. Acta Biochim. Pol., 2007; 54: 297-306
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[40] Konopa J., Koldej K., Pawlak J.W.: Covalent binding of 1-nitro-9-(3-dimethyl-n-propylamino) acridine, a new antitumor drug, to DNA of Ehrlich ascites tumor cells in vivo. Chem. Biol. Interact., 1976; 13: 99-103
[PubMed]  
[41] Konopa J., Ledóchowski A., Matuszkiewicz A., Jereczek-Morawska E.: In vitro studies on the cytotoxic properties of 9-amino-nitroacridine derivatives. Neoplasma, 1969; 16: 171-179
[PubMed]  
[42] Konopa J., Pawlak J.W., Pawlak K.: The mode of action of cytotoxic and antitumor 1-nitroacridines. III. In vivo interstrand cross-linking of DNA of mammalian or bacterial cells by 1-nitroacridines. Chem. Biol. Interact., 1983; 43: 175-197
[PubMed]  
[43] Krzyzowska-Gruca S., Gruca S., Kwaśniewska-Rokicińska C., Vorbrodt A.: Nuclear and nucleolar ultrastructural lesions induced by 1-nitro-9-aminoacridine (C-283) in human ovarian carcinoma cells. Eur. J. Cancer, 1973; 9: 785-788
[PubMed]  
[44] Kuśnierczyk H., Chołody W.M., Paradziej-Lukowicz J., Radzikowski C., Konopa J.: Experimental antitumor activity and toxicity of the selected triazolo- and imidazoacridinones. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1994; 42: 415-423
[PubMed]  
[45] Ledóchowski A.: Ledacrin - anticancerous medicine 1-nitro-9(3-dimethyloaminopropylamino)-acridine-2HCl-H2O". Mater. Med. Pol., 1976; 8: 237-251
[PubMed]  
[46] Ledóchowski A., Ledóchowski Z., Stefańska B., Radzikowski C.: Patent polski Nr P. 104655
[47] Legha S.S., Keating M.J., McCredie K.B., Bodey G.P., Freireich E.J.: Evaluation of AMSA in previously treated patients with acute leukemia: results of therapy in 109 adults. Blood, 1982; 60: 484-490
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[48] Marsh K.L., Willmore E., Tinelli S., Cornarotti M., Meczes E.L., Capranico G., Fisher L.M., Austin C.A.: Amsacrine-promoted DNA cleavage site determinants for the two human DNA topoisomerase II isoforms alpha and beta. Biochem. Pharmacol., 1996; 52: 1675-1685
[PubMed]  
[49] Marsoni S., Wittes R.: Clinical development of anticancer agents - a National Cancer Institute perspective. Cancer Treat. Rep., 1984; 68: 77-85
[PubMed]  
[50] Mazerska Z., Augustin E., Dziegielewski J., Chołody M.W., Konopa J.: QSAR of acridines, III. Structure-activity relationship for antitumour imidazoacridinones and intercorrelations between in vivo and in vitro tests. Anticancer Drug Des., 1996; 11: 73-88
[PubMed]  
[51] Mazerska Z., Lukowicz J., Konopa J.: Antitumor activity of 1-nitro-9-aminoacridines including nitracrine against some ascitic experimental tumors. Arzneimittelforschung, 1990; 40: 472-477
[PubMed]  
[52] Mazerski J., Muchewicz K.: The intercalation of imidazoacridinones into DNA induces conformational changes in their side chain. Acta Biochim. Pol., 2000; 47: 65-78
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[53] Neidle S., Thurston D.E.: Chemical approaches to the discovery and development of cancer therapies. Nat. Rev. Cancer, 2005; 5: 285-296
[PubMed]  
[54] Pawlak J.W., Konopa J.: In vitro binding of metabolically activated 14C-ledakrin, or 1-nitro-9-14C-(3'-dimethylamino-N-propylamino)acridine, a new antitumor and DNA cross-linking agent, to macromolecules of subcellular fractions isolated from rat liver and HeLa cells. Biochem. Pharmacol., 1979; 28: 3391-3402
[PubMed]  
[55] Pawlak J.W., Pawlak K., Konopa J.: The mode of action of cytotoxic and antitumor 1-nitroacridines. II. In vivo enzyme-mediated covalent binding of a 1-nitroacridine derivative, Ledakrin or Nitracrine, with dna and other macromolecules of mammalian or bacterial cells. Chem. Biol. Interact., 1983; 43: 151-173
[PubMed]  
[56] Pawlak K., Pawlak J.W., Konopa J.: Cytotoxic and antitumor activity of 1-nitroacridines as an aftereffect of their interstrand DNA cross-linking. Cancer Res., 1984; 44: 4289-4296
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[57] Piotrowska-Sowińska J.: Clinical observations of the ledakrin effects in treatment of patients with malignant neoplasms. Mater. Med. Pol., 1976; 8: 266-272
[PubMed]  
[58] Quigley G.J., Wang A.H., Ughetto G., van der Marel G., van Boom J.H., Rich A.: Molecular structure of an anticancer drug-DNA complex: daunomycin plus d(CpGpTpApCpG). Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980; 77: 7204-7208
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[59] Radzikowski C.: Ledakrin - a new polish antitumor drug. Mater. Med. Pol., 1976; 8: 56-57
[PubMed]  
[60] Rizzo V., Sacchi N., Menozzi M.: Kinetic studies of anthracycline-DNA interaction by fluorescence stopped flow confirm a complex association mechanism. Biochemistry, 1989; 28: 274-282
[PubMed]  
[61] Robinson M.J., Osheroff N.: Stabilization of the topoisomerase II-DNA cleavage complex by antineoplastic drugs: inhibition of enzyme-mediated DNA religation by 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide. Biochemistry, 1990; 29: 2511-2515
[PubMed]  
[62] Rogalski E., Domagala J., Kolodziej J.: Results of combined treatment withlung tissue resection and simultaneous administration of Ledakrin in bronchial carcinoma. Mater. Med. Pol., 1976; 8: 311-315
[PubMed]  
[63] Sebolt-Leopold J.S., Scavone S.V.: Biochemistry of the interaction between DNA and pyrazoloacridines, a series of biologically novel anticancer agents. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1991; 32: 334
[64] Składanowski A.: Tworzenie międzyłańcuchowych wiązań sieciujących w DNA komórek nowotworowych przez antracykliny I pochodne aminoantrachinonu oraz znaczenie tego zjawiska dla biologicznego działania tych związków. Rozprawa Doktorska, Politechnika Gdańska, 1993
[65] Składanowski A., Larsen A.K., Konopa J., Lemke K.: Inhibition of DNA topoisomerase II by antitumor triazoloacridinones in vitro and in tumor cells. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1999; 40: 681
[66] Składanowski A., Plisov S.Y., Konopa J., Larsen A.K.: Inhibition of DNA topoisomerase II by imidazoacridinones, new antineoplastic agents with strong activity against solid tumors. Mol. Pharmacol., 1996; 49: 772-780
[PubMed]  
[67] Sorensen B.S., Sinding J., Andersen A.H., Alsner J., Jensen P.B., Westergaard O.: Mode of action of topoisomerase II-targeting agents at a specific DNA sequence. Uncoupling the DNA binding, cleavage and religation events. J. Mol. Biol., 1992; 228: 778-786
[PubMed]  
[68] Stallings W.C., Glusker J.P., Carrell H.L., Bogucka-Ledóchowska M., Ledóchowski A., Stezowski J.J.: Intercalation model for DNA-cross linking in a 1-nitro-9-aminoacridine derivative, an analog of the antitumor agent "ledakrin"(nitracrine). J. Biomol. Struct. Dyn., 1984; 2: 511-524
[PubMed]  
[69] Terzaghi E., Okada Y., Streisinger G., Emrich J., Inouye M., Tsugita A.: Change of a sequence of amino acids in phage T4 lysozyme by acridine-induced mutations. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1966; 56: 500-507
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[70] Wadkins R.M., Graves D.E.: Interactions of anilinoacridines with nucleic acids: effects of substituent modifications on DNA-binding properties. Biochemistry, 1991; 30: 4277-4283
[PubMed]  
[71] Wadkins R.M., Graves D.E.: Thermodynamics of the interactions of m-AMSA and o-AMSA with nucleic acids: influence of ionic strength and DNA base composition. Nucleic Acids Res., 1989; 17: 9933-9946
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[72] Węsierka-Gądek J., Schloffer D., Gueorguieva M., Uhl M., Składanowski A.: Increased susceptibility of poly(ADP-ribose) polymerase-1 knockout cells to antitumor triazoloacridone C-1305 is associated with permanent G2 cell cycle arrest. Cancer Res., 2004; 64: 4487-4497
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[73] Winton E.F., Hearn E.B., Vogler W.R., Johnson L., Logan T., Raney M.: Amsacrine in refractory adult acute leukemia: a pilot study of the Southeastern Cancer Study Group. Cancer Treat. Rep., 1983; 67: 977-980
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.