Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 228-235
Review
Full Text PDF  

Mózg i cytokiny - wspólne podłoże depresji, otyłości i chorób układu krążenia?
The brain and cytokines - the mutual origin of depression, obesity and cardiovascular diseases?
Marcin Ufnal1  , Dorota Wolynczyk-Gmaj2  
1Katedra i Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
2Katedra i Klinika Psychiatryczna, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Adres do korespondencji
dr n. med. Marcin Ufnal, Katedra i Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Krakowskie Przedmieście 26/28, 00-927 Warszawa; e-mail: mufnal@wum.edu.pl

Otrzymano:  2011.02.08
Zaakceptowano:  2011.03.24
Opublikowano:  2011.04.18

Streszczenie
Coraz więcej badań wskazuje na główną rolę mózgu w regulacji układu krążenia oraz bilansu energetycznego organizmu. W ostatnich latach wykazano, że wspólną cechą chorób cywiliza­cyjnych, takich jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca oraz depresja jest wzrost stężenia cytokin zapalnych we krwi, w tkankach i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Badania kli­niczne oraz prace doświadczalnie wykazały, że zarówno cytokiny uwalniane na obwodzie, jak i te syntetyzowane w mózgu zmieniają neurotransmisję w różnych obszarach mózgu. Ponadto wykazano, że obniżenie nastroju, zaburzenia regulacji układu krążenia oraz zaburzenia bilansu energetycznego występują po podaniu związków prozapalnych w celach terapeutycznych u ludzi, a doświadczalnie u zwierząt. W badaniach prowadzonych na zwierzęcym modelu depresji, poza­wałowej niewydolności serca oraz otyłości udowodniono, że podanie antagonistów lub nokauto­wanie genów mediatorów zapalnych może zahamować rozwój patologicznych objawów oraz po­prawić funkcjonowanie układów organizmu u badanych zwierząt. W pracy omówiono badania eksperymentalne i kliniczne, których wyniki wskazują na istotny wpływ mediatorów zapalnych na funkcje mózgu związane z regulacją nastroju, układu krążenia oraz bilansu energetycznego.
Słowa kluczowe: cytokiny • mózg • stan zapalny • depresja • otyłość • nadciśnienie tętnicze • niewydolność serca • choroby układu krążenia


Summary
Accumulating evidence points to a pivotal role of the brain in the regulation of the circulatory system and energy balance. It has also been found that common civilization diseases such as de­pression, obesity, hypertension, myocardial infarction or heart failure are accompanied by an in­crease in concentration of inflammatory mediators in the blood, cerebrospinal fluid and various tissues. Recent studies have revealed that inflammatory mediators that are synthesized periphe­rally or in the brain may affect the nervous regulation of animal body systems. For example, it has been found that non-specific pro-inflammatory stimuli as well as treatment with several cy­tokines may cause depressive behavior, disturbances in energy balance and alterations in the cir­culatory system. On the other hand, knockout of genes for pro-inflammatory cytokines or admi­nistration of anti-inflammatory mediators may normalize the pathological changes. In the present manuscript we will review studies that imply the common neuroinflammatory pathogenesis of cardiovascular diseases, depression and energy balance disorders.
Key words: cytokines • brain • inflammation • cardiovascular diseases • depression • obesity • hypertension • myocardial infarction • heart failure




Wykaz skrótów:
ACC - przednia część kory obręczy; Ang II - angiotensyna II; BOLD - intensywność sygnału zależna od natlenienia (blood-oxygen-level-dependent); CNTF - rzęskowy czynnik neurotropowy; fMRI - funkcjonalny magnetyczny rezonans jądrowy; HPA - oś podwzgórze-przysadka-nadnercza; IFN-α - interferon alfa; IL-1, -6 - interleukiny 1,6; IL-1ra - antagonista receptora interleukiny 1; IL-1β - interleukina 1beta; IL-10, -11 - interleukiny 10, 11; LIF - czynnik hamujący białaczkę; LPS - lipopolisacharyd; NTS - jądro pasma samotnego; PET - pozytronowa emisyjna tomografia komputerowa; PVN - jądro przykomorowe podwzgórza; RVLM - dogłowowy obszar brzuszno-bocznej części rdzenia przedłużonego; SON - jądro nadwzrokowe podwzgórza; SPECT - tomografia emisyjna pojedynczego fotonu; TNF-α - czynnik martwicy nowotworów alfa, kachektyna.
Wprowadzenie
W ciągu dwóch i pół tysiąca lat rozwój nauk medycznych zmieniał postrzeganie funkcji mózgu od narządu chłodzą­cego krew (Hipokrates, 460-370 p.n.e.) przez siedzibę my­śli, wrażeń i ruchów zamierzonych (Galen, 130-200 n.e) do nadrzędnego ośrodka kontroli większości procesów życio­wych. Przełom w rozumieniu roli mózgu nastąpił w XX wie­ku, który nazwano „wiekiem mózgu". Prowadzone w tym czasie badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że mózg jest odpowiedzialny za prawidłowe funkcjonowanie niemal wszystkich układów organizmu. Ponadto zaobserwo­wano, że zaburzenia neurotransmisji w określonych obsza­rach mózgu towarzyszą, a w wielu przypadkach mogą być źródłem powszechnie występujących chorób, m.in. zabu­rzeń psychicznych, chorób układu krążenia czy otyłości [85].
Osłabienie apetytu, zaburzenia pracy serca oraz obniżony nastrój należą do typowych, opisywanych od dziesięciole­ci objawów towarzyszących stanowi zapalnemu, zarówno w ostrych zakażeniach, jak i w chorobach przewlekłych. Jednak dopiero prowadzone w ostatnich latach badania dostarczyły bezpośrednich dowodów na to, że mediato­ry stanu zapalnego mają istotny wpływ na nastrój, regu­lację układu krążenia oraz bilans energetyczny organi­zmu. Obserwacje te poszerzyły zakres zainteresowania rolą mediatorów zapalnych poza ich udział w patogenezie klasycznych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca czy nieswoiste zapalenia je­lit. W ostatnich dwudziestu latach lawinowo wzrasta licz­ba badań dotyczących wpływu tych związków na rozwój chorób układu krążenia, depresji oraz otyłości. W pracy omówiono badania eksperymentalne i kliniczne, których wyniki wskazują na istotny wpływ mediatorów zapalnych na funkcje mózgu związane z regulacją nastroju, układu krążenia oraz bilansu energetycznego.
Neuroanatomia funkcjonalna
Dzięki dynamicznemu rozwojowi metod obrazowania funk­cjonalnego, takich jak pozytronowa tomografia emisyjna (PET), tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT), funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) oraz technik umożliwiających śledzenie szlaków neuronalnych z uży­ciem znakowanych wirusów np. z rodziny Pseudorabies, udało się zidentyfikować obszary mózgu, które kontrolują podstawowe procesy zachodzące w organizmie [19,23,51]. Większość z dotychczas przebadanych struktur jest bez­pośrednio lub pośrednio związana z regulacją nie jednej, a wielu funkcji organizmu, często pozornie mało ze sobą związanych. W znamienny sposób dotyczy to obszarów mózgu związanych z regulacją układu krążenia, nastro­ju oraz bilansu energetycznego. Do struktur tych należą liczne zarówno korowe, jak i podkorowe ośrodki mózgu, a zwłaszcza: podwzgórze, ciało migdałowate, hipokamp oraz kora przedczołowa. W kolejnych częściach pracy pokrótce opisano najważniejsze mechanizmy i struktury związane z ośrodkową regulacją układu krążenia, nastro­ju oraz bilansu energetycznego. Obszerne prace przeglądo­we poświęcone neuroanatomii funkcjonalnej można zna­leźć w piśmiennictwie [16,19,23,48,51,83].
Mózg i cytokiny
Początkowo cytokiny były uważane za mediatory stanu za­palnego oraz krwiotworzenia, jednak obecnie wiadomo, że funkcje cytokin szeroko wykraczają poza udział w tych procesach. Cytokiny to duża grupa ponad 100 białek re­gulatorowych, obejmująca zarówno mediatory prozapal­ne, jak i przeciwzapalne, które mogą być uważane za swe­go rodzaju hormony układu immunologicznego regulujące wzrost, proliferację i aktywność komórek. Do szerokiego zakresu dotychczas poznanych działań biologicznych cy­tokin należy m.in.: działanie pirogenne, hiperalgezyjne, wpływ na bilans energetyczny organizmu poprzez zmianę łaknienia oraz poziomu metabolizmu, modulacja aktywno­ści autonomicznego układu nerwowego, wpływ na funkcje i strukturę układu krążenia, działanie obniżające nastrój, zwiększenie senności, regulacja wydzielania hormonów oraz innych cytokin [29,34,54,61,69,81,82,85,86,90]. Przez wiele lat uważano, że cytokiny są wytwarzane tylko przez komórki pobudzonego układu immunologicznego, jednak wykonane w ostatnich latach badania wskazują na możli­wość wytwarzania tych związków przez wiele innych typów komórek np. keratynocyty, miocyty, w tym kardiomiocyty oraz fibroblasty. Wreszcie cytokiny mogą być syntetyzo­wane przez neurony oraz komórki glejowe mózgu zarów­no pod wpływem bodźców obwodowych, jak i ośrodko­wych [28,36,100].
Obecnie istnieją przekonujące dowody na to, że neurony w mózgu mogą podlegać wpływowi cytokin zarówno syn­tetyzowanych lokalnie, jak i tych powstających na obwo­dzie, mimo prawidłowo funkcjonującej bariery krew-mózg. Wykazano, że może istnieć kilka mechanizmów oddziały­wania cytokin uwolnionych obwodowo na neurony w mó­zgu. Zalicza się do nich transport przez miejsca pozbawio­ne bariery krew-mózg lub krew-płyn mózgowo-rdzeniowy oraz transport ułatwiony przez barierę krew-mózg [4,33]. Dodatkowo podejrzewa się, że uwalniane obwodowo cyto­kiny mogą oddziaływać na ośrodkowy układ nerwowy po­przez aferentne włókna układu autonomicznego np. nerw błędny [8,26].
Cytokiny i choroby układu krążenia
Mózgowa regulacja układu krążenia odbywa się przede wszystkim przez kontrolę aktywności autonomicznego układu nerwowego, który bezpośrednio (poprzez nerwy), jak i pośrednio (hormonalnie) wpływa na pracę serca oraz stan napięcia naczyń krwionośnych. Spośród struktur mó­zgu, których rola w regulacji układu krążenia jest szcze­gólnie dobrze udokumentowana należy wymienić do­głowową brzuszno-boczną część rdzenia przedłużonego (RVLM), jądro pasma samotnego (NTS) oraz podwzgórze, a zwłaszcza jądro przykomorowe (PVN) oraz nadwzrokowe (SON). Istotną rolę odgrywają również narządy okołoko­morowe, których charakterystyczną cechą jest brak bariery krew-mózg, co sprawia, że znajdujące się w nich neurony poddane są działaniu związków krążących we krwi oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym. Istotny wpływ na funk­cjonowanie układu krążenia, zwłaszcza w warunkach sil­nego pobudzenia emocjonalnego, wywierają ciało migda­łowate i jego połączenia z korą przedczołową, wyspą oraz płatem ciemieniowym. Impulsacja pochodząca z tych ob­szarów moduluje aktywność układu autonomicznego za pośrednictwem m.in. jąder podwzgórza i wyżej wymie­nionych struktur rdzenia przedłużonego [15,16,48,64,98].
W chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak miażdży­ca naczyń, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, zawał serca czy pozawałowa niewydolność serca dochodzi do istotnego wzrostu stężenia cytokin prozapal­nych we krwi i w tkankach układu krążenia [2,10,20]. Do najlepiej poznanych, niekorzystnych skutków oddziały­wania cytokin na funkcję i strukturę układu krążenia na­leży m.in.: indukcja remodelingu i obniżenie kurczliwo­ści serca, indukcja hipertrofii i apoptozy kardiomiocytów oraz przyspieszenie apoptozy komórek śródbłonka naczyń, które prowadzi do zmniejszenia uwalniania tlenku azotu i przyspieszenia rozwoju miażdżycy [43,86]. Dobrze udo­kumentowany jest także udział cytokin w kacheksji u osób z niewydolnością serca [96]. Dodatkowo, wyniki niektó­rych badań sugerują, że stężenia cytokin w surowicy krwi mogą być uważane za jeden z istotnych czynników rokow­niczych [14,62,95]. Badania prowadzone na zwierzęcym modelu pozawałowej niewydolności serca wykazały, że do wzrostu stężenia cytokin dochodzi nie tylko na obwo­dzie, ale także i w mózgu [28,41]. Po czterech tygodniach od wywołanego eksperymentalnie zawału serca u szczu­rów obserwowano wzrost stężenia interleukiny 1β (IL-1β) oraz czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) w pod­wzgórzu [28,41].
W patogenezie pozawałowej niewydolności serca, nad­ciśnienia tętniczego i innych zaburzeń w układzie krą­żenia istotną rolę odgrywa aktywacja neurohormonalna, a zwłaszcza: nadmierne pobudzenie układu współczulne­go, wzrost aktywności reninowej osocza, a także wzrost stężenia noradrenaliny i aldosteronu we krwi. Ważnych argumentów wskazujących na inicjującą rolę ośrodkowo uwalnianych cytokin w aktywacji neurohormonalnej towa­rzyszącej zaburzeniom układu krążenia, dostarczają wyniki badań, w których wykonywano ośrodkowe infuzje cytokin w warunkach podstawowych oraz doświadczenia polega­jące na hamowaniu ośrodkowej syntezy cytokin u zwie­rząt po zawale serca.
W pierwszego typu badaniach infuzja cytokin prozapal­nych, w różne obszary mózgu, wywoływała odpowiedź he­modynamiczną i neurohormonalną podobną do tej, która jest obserwowana w nadciśnieniu tętniczym oraz pozawa­łowej niewydolności serca. Na przykład ośrodkowa infuzja IL-1β i TNF-α w dawkach, które przy podaniu obwodo­wym nie wywoływały odpowiedzi, skutkowała wzrostem ciśnienia tętniczego, aktywności współczulnej, a także wzrostem stężenia we krwi noradrenaliny, reniny, aldo­steronu, przedsionkowego peptydu natriuretycznego oraz wazopresyny [42,46,92,]. Zmiany regulacji układu krąże­nia obserwowano także po ośrodkowych infuzjach cytokin przeciwzapalnych i antagonistów receptorów cytokin pro­zapalnych. Na przykład wykazano, że ośrodkowa infuzja antagonisty receptorów IL-1 (IL-1ra) oraz TNF-α zmniej­sza odpowiedź układu krążenia na ostry bodziec streso­wy [93,103,104,106].
Kolejnych dowodów na aktywację odpowiedzi neurohor­monalnej przez syntetyzowane w mózgu cytokiny dostar­czają prace Kanga i wsp. [39,40,41]. W badaniach tych wy­kazano, że ośrodkowa infuzja inhibitora syntezy cytokin, pentoksyfiliny, obniża stężenie cytokin w podwzgórzu oraz zmniejsza aktywację neurohormonalną u szczurów z poza­wałową niewydolnością serca. U zwierząt, u których wy­konywano dokomorową infuzję pentoksyfiliny obserwowa­no: obniżenie stężenia we krwi noradrenaliny, adrenaliny i angiotensyny II (Ang II) oraz spadek aktywności współ­czulnej nerwu nerkowego [39,40]. Co istotne, infuzje ob­wodowe nie wywierały takiego działania. Podobnie zmniej­szenie stężenia noradrenaliny we krwi oraz normalizację parametrów hemodynamicznych u zwierząt po zawale ser­ca opisano po ośrodkowym transferze genu jednej z cyto­kin o działaniu przeciwzapalnym, interleukiny 10 [102].
Oddziaływanie cytokin na mózgową regulację krążenia wiąże się najprawdopodobniej z ich wpływem na syntezę innych mediatorów, takich jak: Ang II, tlenek azotu, eiko­zanoidy i ich receptory [46,91,94]. Szczególnie dużo wy­ników badań przemawia za interakcją między cytokinami i mózgowym układem Ang II, którego wzmożoną aktyw­ność stwierdza się w zwierzęcym modelu niewydolności serca i nadciśnieniu tętniczym [27]. Wyniki doświadczeń przeprowadzonych zarówno na zwierzętach kontrolnych, jak i po zawale serca wskazują, że ośrodkowa infuzja IL-1β i TNF-α zwiększa działanie hipertensyjne podawa­nej ośrodkowo Ang II [92,104]. Co więcej, w swoich ba­daniach Sriramula i wsp. wykazali, że u myszy pozbawio­nych genu TNF-α obserwuje się istotnie mniejszy wzrost ciśnienia tętniczego, łagodniejszy przerost lewej komory oraz mniejsze spożycie wody indukowane ośrodkową in­fuzją Ang II niż u zwierząt kontrolnych. Ponadto infuzja ludzkiego rekombinowanego TNF-α u myszy ze znokau­towanym genem tej cytokiny powodowała normalizację odpowiedzi na Ang II [84].
Cytokiny i depresja
Za regulację nastroju odpowiada przede wszystkim kora mózgowa przedczołowa i układ limbiczny, jednak aktyw­ność tych struktur modulowana jest także przez liczne pro­jekcje pochodzące ze śródmózgowia i podwzgórza [72]. W świetle współczesnych badań zaburzenia nastroju wią­żą się z zaburzeniami aktywności neuronalnych pętli koro­wo-limbicznych. Przyżyciowo badania chorych na depresje prowadzi się oceniając przepływ krwi w poszczególnych strukturach mózgowych za pomocą MRI-BOLD (technika MR, w której intensywność sygnału zależy od utlenowa­nia krwi) lub też aktywność metaboliczną za pomocą PET. Przeprowadzane są także badania wolumetryczne określo­nych struktur mózgowych z użyciem MRI.
Struktury, których aktywność jest wyraźnie zmieniona w depresji to kora zakrętu obręczy, zwłaszcza jej przed­nia część oraz kora przedczołowa, ciało migdałowate, hi­pokamp, okolice jądra półleżącego, wzgórze i wyspa oraz oś podwzgórze-przysadka nadnercza (HPA) [22,56,65]. U osób z depresją stwierdza się podwyższoną aktywację kory przedczołowej, kory zakrętu obręczy oraz wzmożoną aktywność ciała migdałowatego, która prowadzi do nad­miernego pobudzenia osi HPA. W badaniach wolumetrycz­nych u chorych na depresję stwierdza się mniejszą obję­tość kory przedczołowej i kory zakrętu obręczy. Widoczna jest także atrofia hipokampa, czym tłumaczy się zaburze­nia pamięci w depresji, przypominające niekiedy zmiany otępienne [78]. Dodatkowo na szczurzym modelu depre­sji wykazano, że podawanie leków przeciwdepresyjnych działa na hipokamp neuroprotekcyjnie [53]. W badaniach post mortem mózgów osób chorych na depresję potwier­dzono wyniki przyżyciowych badań wolumetrycznych. Mikroskopowo stwierdzono przede wszystkim spadek liczby komórek glejowych opisywanych struktur [24,88].
W ostatnich latach duże zainteresowanie wzbudza udział stanu zapalnego w patogenezie depresji. Jest to wynikiem wielu badań klinicznych i eksperymentalnych, w których wykazano istotny wzrost stężenia cytokin prozapalnych we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym i różnych ośrod­kach mózgu u chorych na depresję oraz w doświadczal­nym modelu depresji u zwierząt [31,45,59]. Szczególnie dużo danych wskazuje na istotną rolę IL-6, TNF-α oraz IL-1 w patogenezie chorób afektywnych [21].
Za udziałem cytokin w rozwoju depresji świadczą tak­że badania, w których wykazano, że pobudzenie synte­zy cytokin lub podawanie cytokin prozapalnych prowadzi do rozwoju objawów depresyjnych. Na przykład podanie zdrowym ochotnikom lipopolisacharydu (LPS) wywoływa­ło zmianę zachowania, pojawienie się lęku oraz objawów depresji [75]. Podobne objawy mogą występować także w reakcji na szczepienia ochronne. Obserwacje te potwier­dzono eksperymentalnie u ludzi szczepionych przeciwko durowi brzusznemu. Podanie szczepionki było związane z obniżeniem nastroju, uczuciem oszołomienia oraz spo­wolnieniem ruchowym [12]. Ponadto wyniki badań z za­stosowaniem leczenia immunostymulującego z użyciem interferonu-α (IFN-α) w zapaleniu wątroby lub nowotwo­rach (czerniak, białaczki) wykazały, że takie leczenie wiąże się ze znacznie wyższym odsetkiem depresji niż w popula­cji ogólnej. Wśród osób przyjmujących IFN-α odsetek ten wyniósł prawie 45% [1]. Także w chorobach nowotworo­wych obserwuje się występowanie objawów przypomina­jących depresję tzw. zespołu męczliwości [13].
Kolejnych dowodów na istotną rolę cytokin prozapalnych w patogenezie depresji dostarczają badania, w których wy­kazano, że stężenie cytokin zapalnych koreluje pozytyw­nie z nasileniem objawów depresyjnych [57], natomiast zastosowanie leczenia przeciwdepresyjnego prowadzi do zmniejszenia stężenia cytokin u pacjentów z depresją [17,38]. Dodatkowo istnieją doniesienia, że profilaktyczne podawanie leków przeciwdepresyjnych zmniejsza ryzyko depresji u chorych leczonych interferonem [60].
U zwierząt obwodowe i ośrodkowe infuzje IL-1β oraz TNF-α wywołują behawioralne objawy anhedonii, anorek­sję oraz letarg [9,31]. Z kolei Simen i wsp. wykazali, że de­lecja w genie receptora TNF-α działa przeciwdepresyjnie [80]. Na istotną rolę TNF-α w rozwoju anhedonii u zwierząt wskazują także badania na zwierzęcym modelu pozawało­wej niewydolności serca. Grippo i wsp. wykazali, że poda­niu etanarceptu (antagonisty TNF-α) zmniejsza objawy de­presyjne pojawiające się po zawale serca u szczurów [32].
Udział procesu zapalnego w rozwoju zaburzeń nastroju tłu­maczony jest wpływem cytokin na modulację plastyczno­ści synaptycznej, na zmiany w syntezie, wychwycie zwrot­nym i metabolizmie neuroprzekaźników zaangażowanych w regulację nastroju [44]. Na przykład udowodniono, że cytokiny zapalne wpływają na syntezę i wychwyt zwrot­ny serotoniny, noradrenaliny i dopaminy, których zaburze­nia obserwuje się w depresji [58,74]. Z kolei podanie IL-1 i IL-6 powoduje zwiększenie wydzielania kortykoliberyny oraz aktywację osi HPA [7]. Cytokiny te jednocześnie wpły­wają na transkrypcję genów receptorów glikokortykoidów i w ten sposób zaburzają zwrotne hamowanie podwzgórza i przysadki [63]. Zjawisko to może tłumaczyć patomecha­nizm zaburzeń regulacji osi HPA w depresji. Do podob­nych zaburzeń dochodzi podczas stanu zapalnego wywoła­nego infekcjami bakteryjnymi oraz wirusowymi, w których także obserwuje się nadmierną aktywację osi HPA [5,79].
Cytokiny, kacheksja i otyłość
Masa ciała jest powiązana z długoterminowym bilansem energetycznym organizmu, który zależy od stosunku ilości przyswajanej do wydatkowanej energii. Zarówno ilość przy­swajanej energii, jak i poziom metabolizmu, który jest głów­nym determinantem jej wydatkowania, znajduje się pod kon­trolą mózgu. Spożywanie pokarmów jest regulowane przez podwzgórze, śródmózgowie i korę mózgową. Aktywność ośrodków podkorowych jest głównie związana z instynk­townym poszukiwaniem pokarmu oraz z następującym po spożyciu pokarmów pobudzeniem ośrodków nagrody. Istotną rolę w modulacji łaknienia odgrywają także wra­żenia zmysłowe, które docierają do podwzgórza i śródmó­zgowia z receptorów wzroku, węchu oraz smaku. U czło­wieka istotną rolę w bilansie energetycznym ogrywa także kora mózgowa, która odpowiada za psychologiczne kom­ponenty regulacji spożywania pokarmów, na przykład tzw. jedzenie socjalne. Struktury kontrolujące bilans energetycz­ny tworzą złożony układ obejmujący wiele niższych oraz wyższych ośrodków mózgu, do najważniejszych z nich na­leżą: jądra podwzgórza, zwłaszcza jądro łukowate, PVN, ją­dro brzuszno-przyśrodkowe i SON oraz ciało migdałowate, kora przedczołowa (zwłaszcza kora okołooczodołowa), kora asocjacyjna wzrokowa i kora potyliczna. Bardziej szczegó­łowemu opisowi funkcji i anatomii tych struktur poświęco­no wiele znakomitych prac przeglądowych [19,30,77,101].
Coraz większa liczba badań wskazuje, że oprócz innych me­diatorów w mózgu, cytokiny odgrywają istotną rolę w re­gulacji bilansu energetycznego. Sugeruje się, że dysregu­lacja ośrodkowej syntezy cytokin i ich receptorów może zaburzyć homeostazę energetyczną organizmu prowadząc do utraty masy ciała lub - na co wskazują wyniki najnow­szych badań - otyłości [87,71].
Działanie cytokin prozapalnych wiązane jest przeważnie z negatywnym bilansem energetycznym. Pogląd ten ma swoje źródło we wczesnych badaniach nad działaniami TNF-α w chorobach nowotworowych, w których wystę­pują brak apetytu i spadek masy ciała prowadzące do wy­niszczenia organizmu, czyli kacheksji. Stąd też pochodzi pierwotna, obecnie rzadko stosowana nazwa tej cytokiny - kacheksyna [3]. Późniejsze badania wykazały, że hamo­wanie łaknienia wywoływane jest także przez nieswoiste induktory stanu zapalnego, takie jak LPS [70] oraz obwo­dowe i ośrodkowe działanie innych cytokin, m.in. IL-1β, IL-6, IL-11, LIF (czynnika hamującego białaczkę) i CNTF (rzęskowego czynnika neurotropowego) [6,50,52,66,67,76]. Szczególnie interesujące są właściwości CNTF, którego działanie przebadano zarówno u zwierząt, jak i u ludzi [25,37]. Cytokina ta powoduje długoterminowe, utrzymu­jące się przez tygodnie od zakończenia jej podawania, ob­niżenie łaknienia i masy ciała [25,49]. Wydaje się, że dzia­łanie to jest związane z indukcją neurogenezy w ośrodkach podwzgórza zaangażowanych w regulację bilansu energe­tycznego, zwłaszcza w jądrze łukowatym [47].
Wpływ cytokin na powstanie ujemnego bilansu energe­tycznego nie ogranicza się jednak tylko do ich działa­nia anoreksygennego, ale jest także związany ze zwięk­szeniem poziomu metabolizmu, m.in. przez zwiększoną aktywność układu współczulnego oraz aktywację osi HPA [66]. Działanie prowadzące do zwiększenia wydat­ku energetycznego organizmu i zmniejszenia ilość tkan­ki tłuszczowej opisano między innymi dla IL-6, IL-1, TNF-α [55,66,67,68,89,97].
Istotnych argumentów świadczących o ważnej roli ośrod­kowo syntetyzowanych cytokin w regulacji bilansu energetycznego dostarczają badania, w których wykony­wano obwodowe infuzje LPS, w dawkach niewywołują­cych ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. W doświadczeniach tych obserwowano wzrost ekspresji cytokin prozapalnych w podwzgórzu, któremu towarzyszył istotny spadek łaknie­nia [11,73]. Z kolei zablokowanie ośrodkowej syntezy cy­tokin przez pentoksyfilinę [70], podanie IL-1ra [50], biał­ka wiążącego TNF-α [89] oraz surowicy przeciwko IL-6 [35] prowadziło do zmniejszenia efektu anoreksygennego przy jednoczesnym spadku ekspresji genów IL-1β, IL-6 i TNF-α w podwzgórzu [50].
Co ciekawe, prowadzone w ostatnich latach badania suge­rują, że proces zapalny w podwzgórzu i uwalniane wówczas mediatory mogą prowadzić także do powstania dodatnie­go bilansu energetycznego i rozwoju otyłości. W doświad­czeniach prowadzonych na zwierzęcym modelu otyłości wykazano istotny wzrost stężenia cytokin zapalnych za­równo w tkance tłuszczowej jak i w podwzgórzu [18,105]. Jednocześnie wykazano, że farmakologiczne oraz gene­tyczne zablokowanie kaskady procesów zapalnych w pod­wzgórzu zmniejsza przyrost masy ciała zwierząt na diecie wysokotłuszczowej [105]. Mechanizmy tych zjawisk nie są obecnie poznane, a wśród najbardziej prawdopodob­nych wymienia się indukowaną przez cytokiny oporność na leptynę i insulinę w ośrodkach podwzgórza [18,105].
Wyniki niektórych badań wskazują, że ośrodkowo synte­tyzowane cytokiny mogą pełnić rolę regulatorów łaknienia także w warunkach fizjologicznych. Na przykład wykaza­no, że myszy ze znokautowanym genem IL-6 rozwijają oty­łość oraz że IL-1β reguluje przyjmowanie posiłków w wa­runkach fizjologicznych [55,99].
Perspektywy
Udział cytokin w neurogennej regulacji układu krążenia, bilansu energetycznego oraz patogenezie zaburzeń nastroju jest szybko rozwijającą się dziedziną badań. Przytoczone wyżej wyniki badań klinicznych i eksperymentalnych oraz częste współwystępowanie chorób układu krążenia, oty­łości oraz zaburzeń nastroju pozwalają wysunąć hipotezę o wspólnym, ośrodkowym, zapalnym komponencie pato­genezy tych chorób. Biorąc pod uwagę złożoność układu cytokin oraz jego liczne interakcje z innymi mediatorami w mózgu i na obwodzie, nie należy oczekiwać opisu skut­ków zaburzeń syntezy poszczególnych cytokin w prostym mechanizmie „on-off", warunkującym obecność lub brak określonych zespołów chorobowych. Pełniejsze poznanie fizjologicznej i patologicznej roli cytokin napotyka na istot­ne trudności związane z charakterystyką działania cytokin, a zwłaszcza ich działaniem plejotropowym oraz zjawiskiem redundancji, czyli zdolnością różnych cytokin do wywoły­wania tego samego efektu. Należy jednak przypuszczać, że wraz z rozwojem technik biologii molekularnej i opraco­waniem nowych metod selektywnego blokowania działa­nia cytokin trudności te mogą zostać w dużej mierze poko­nane. Zrozumienie roli cytokin w regulacji przyjmowania pokarmów, regulacji nastroju i układu krążenia może być istotnym krokiem w rozwoju bardziej skutecznych metod leczenia chorób sercowo-naczyniowych, chorób afektyw­nych oraz nieprawidłowej masy ciała.
PIŚMIENNICTWO
[1] Asnis G.M., De La Garza R. 2nd.: Interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a review of its prevalence, risk factors, biology, and treatment approaches. J. Clin. Gastroenterol., 2006; 40: 322-335
[PubMed]  
[2] Balbay Y., Tikiz H., Baptiste R.J., Ayaz S., Sasmaz H., Korkmaz S.: Circulating interleukine 1-β, interleukine 6, tumor necrosis factor-α, and soluble ICAM-1 in patients with chronic stable angina and myocardial infarction. Angiology, 2001; 52: 109-114
[PubMed]  
[3] Balkwill F.R.: Tumour necrosis factor. Br. Med. Bull., 1989; 45: 389-400
[PubMed]  
[4] Banks W.A., Kastin A.J., Broadwell R.D.: Passage of cytokines across the blood brain barrier. Neuroimmunomodulation, 1995; 2: 241-248
[PubMed]  
[5] Beisel W.R.: Impact of infectious disease upon fat metabolism and immune functions. Cancer. Res., 1981; 41: 3797-3798
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[6] Beretta E., Dhillon H., Kalra P.S., Kalra S.P.: Central LIF gene therapy suppresses food intake, body weight, serum leptin and insulin for extended periods. Peptides, 2002; 23: 975-984
[PubMed]  
[7] Besedovsky H.O., del Rey A.: Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses. Endocr. Rev., 1996; 17: 64-102
[PubMed]  
[8] Bluthe R.M., Michaud B., Kelley K.W., Dantzer R.: Vagotomy blocks behavioural effects of interleukin-1 injected via the intraperitoneal route but not via other systemic routes. Neuroreport., 1996; 7: 2823-2827
[PubMed]  
[9] Bluthé R.M., Pawlowski M., Suarez S., Parnet P., Pittman Q., Kelley K.W., Dantzer R.: Synergy between tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 in the induction of sickness behavior in mice. Psychoneuroendocrinology, 1994; 19: 197-207
[PubMed]  
[10] Boos C.J., Lip G.Y.: Is hypertension an inflammatory process? Curr. Pharm. Des., 2006; 12: 1623-1635
[PubMed]  
[11] Breder C.D., Hazuka C., Ghayur T., Klug C., Huginin M., Yasuda K., Teng M., Saper CB.: Regional induction of tumor necrosis factor α expression in the mouse brain after systemic lipopolysaccharide administration. Procl. Natl. Acad. Sci., 1994; 91: 11393-11397
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] Brydon L., Walker C., Wawrzyniak A., Whitehead D., Okamura H., Yajima J., Tsuda A., Steptoe A.: Synergistic effects of psychological and immune stressors on inflammatory cytokine and sickness responses in humans. Brain Behav. Immun., 2009; 23: 217-224
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Cella D., Lai J.S., Chang C.H., Peterman A., Slavin M.: Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general United States population. Cancer, 2002; 94: 528-538
[PubMed]  
[14] Chin B.S., Blann A.D., Gibbs C.R., Chung N.A., Conway D.G., Lip G.Y.: Prognostic value of interleukin-6, plasma viscosity, fibrinogen, von Willebrand factor, tissue factor and vascular endothelial growth factor levels in congestive heart failure. Eur. J. Clin. Invest., 2003; 33: 941-948
[PubMed]  
[15] Cravo S.L., Possas O.S., Ferreira-Neto M.L.: Rostral ventrolateral medulla: an integrative site for muscle vasodilation during defense-alerting reactions. Cell. Mol. Neurobiol., 2003; 23: 579-595
[PubMed]  
[16] Dampney R.A.L., Horiuchi J., Killinger S., Sheriff M.J., Tan P.S., McDowall L.M.: Long-term regulation of arterial blood pressure by hypothalamic nuclei: some critical questions. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2005; 32: 419-425
[PubMed]  
[17] De Berardis D., Conti C.M., Serroni N., Moschetta F.S., Olivieri L., Carano A., Salerno R.M., Cavuto M., Farina B., Alessandrini M., Janiri L., Pozzi G., Di Giannantonio M.: The effect of newer serotonin-noradrenalin antidepressants on cytokine production: a review of the current literature. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2010; 23: 417-422
[PubMed]  
[18] De Souza C.T., Araujo E.P., Bordin S., Ashimine R., Zollner R.L., Boschero A.C., Saad M.J., Velloso L.A.: Consumption of a fat-rich diet activates a proinflammatory response and induces insulin resistance in the hypothalamus. Endocrinology, 2005; 146: 4192-4199
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Dietrich M.O., Horvath T.L.: Feeding signals and brain circuitry. Eur. J. Neurosci., 2009; 30: 1688-1696
[PubMed]  
[20] Diwan A., Tran T., Misra A., Mann D.L.: Inflammatory mediators and the failing heart: a translational approach. Curr. Mol. Med., 2003; 3: 161-182
[PubMed]  
[21] Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., Reim E.K., Lanctôt K.L.: A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol. Psychiatry., 2010; 67: 446-457
[PubMed]  
[22] Drevets W.C.: Neuroimaging studies of mood disorders. Biol. Psychiatry, 2000; 48: 813-829
[PubMed]  
[23] Drevets W.C., Price J.L., Furey M.L.: Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain. Struct. Funct., 2008; 213: 93-118
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Drevets W.C., Videen T.O., Price J.L., Preskorn S.H., Carmichael S.T., Raichle M.E.: A functional anatomical study of unipolar depression. J. Neurosci., 1992; 12: 3628-3641
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[25] Ettinger M.P., Littlejohn T.W., Schwartz S.L., Weiss S.R., McIlwain H.H., Heymsfield S.B., Bray G.A., Roberts W.G., Heyman E.R., Stambler N., Heshka S., Vicary C., Guler H.P.: Recombinant variant of ciliary neurotrophic factor for weight loss in obese adults: a randomized, dose-ranging study. JAMA., 2003; 289: 1826-1832
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[26] Fleshner M., Goehler L.E., Hermann J., Relton J.K., Maier S.F., Watkins L.R.: Interleukine 1-β induced corticosterone elevation and hypothalamic NE depletion is vagally mediated. Brain. Res. Bull., 1995; 37: 605-610
[PubMed]  
[27] Francis J., Wei S.G., Weiss R.M., Felder R.B.: Brain angiotensin-converting enzyme activity and autonomic regulation in heart failure. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2004; 287: H2138-H2146
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[28] Francis J., Zhang Z.H., Weiss R.M., Felder R.B.: Neural regulation of the proinflammatory cytokine response to acute myocardial infarction. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2004; 287: H791-H797
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W. Immunologia. PWN. 2004; 198-247
[30] Gomez-Pinilla F.: Brain foods: the effects of nutrients on brain function. Nat. Rev. Neurosci., 2008; 9: 568-578
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Goshen I., Kreisel T., Ben-Menachem-Zidon O., Licht T., Weidenfeld J., Ben-Hur T., Yirmiya R.: Brain interleukin-1 mediates chronic stress-induced depression in mice via adrenocortical activation and hippocampal neurogenesis suppression. Mol. Psychiatry, 2008; 13: 717-728
[PubMed]  
[32] Grippo A.J., Francis J., Weiss R.M., Felder R.B., Johnson A.K.: Cytokine mediation of experimental heart failure-induced anhedonia. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2003; 284: R666-R673
[PubMed]  
[33] Gutierrez E.G., Banks W.A., Kastin A.J.: Murine tumor necrosis factor alpha is transported from blood to brain in the mouse. J. Neuroimmunol., 1993; 47:169-176
[PubMed]  
[34] Haddad J.J., Saade N.E., Safieh-Garabedian B.: Cytokines and neuro-immune-endocrine interactions: a role for the hypothalamic-pituitary-adrenal revolving axis. J. Neuroimmunol., 2002; 133: 1-19
[PubMed]  
[35] Harden L.M., du Plessis I., Poole S., Laburn H.P.: Interleukin-6 and leptin mediate lipopolysaccharide-induced fever and sickness behavior. Physiol. Behav., 2006; 89: 146-155
[PubMed]  
[36] Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y.: Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-1B expression in the brain and activates HPA axis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000; 279: R141-R147
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Janoschek R., Plum L., Koch L., Münzberg H., Diano S., Shanabrough M., Müller W., Horvath T.L., Brüning J.C.: gp130 signaling in proopiomelanocortin neurons mediates the acute anorectic response to centrally applied ciliary neurotrophic factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 10707-10712
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Johnson A.K., Grippo A.J.: Sadness and broken hearts: neurohumoral mechanisms and co-morbidity of ischemic heart disease and psychological depression. J. Physiol. Pharmacol., 2006; 57, Suppl. 11: 5-29
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[39] Kang Y.M., He R.L., Yang L.M., Qin D.N., Guggilam A., Elks C., Yan N., Guo Z., Francis J.: Brain tumour necrosis factor-alpha modulates neurotransmitters in hypothalamic paraventricular nucleus in heart failure. Cardiovasc. Res., 2009; 83: 737-746
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[40] Kang Y.M., Wang Y., Yang L.M., Elks C., Cardinale J., Yu X.J., Zhao X.F., Zhang J., Zhang L.H., Yang Z.M., Francis J.: TNF-α in hypothalamic paraventricular nucleus contributes to sympathoexcitation in heart failure by modulating AT1 receptor and neurotransmitters. Tohoku J. Exp. Med., 2010; 222: 251-263
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[41] Kang Y.M., Zhang Z.H., Xue B., Weiss R.M., Felder R.B.: Inhibition of brain proinflammatory cytokine synthesis reduces hypothalamic excitation in rats with ischemia-induced heart failure. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2008; 295: H227-H236
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Kannan H., Tanaka Y., Kunitake T., Ueta Y., Hayashida Y., Yamashita H.: Activation of sympathetic outflow by recombinant human interleukin-1 beta in conscious rats. Am. J. Physiol., 1996; 270: R479-R485
[PubMed]  
[43] Kelly R.A., Smith T.W.: Cytokines and cardiac contractile function. Circulation, 1997; 95: 778-781
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[44] Khairova R.A., Machado-Vieira R., Du J., Manji H.K.: A potential role for pro-inflammatory cytokines in regulating synaptic plasticity in major depressive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2009; 12: 561-578
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Kim Y.K., Na K.S., Shin K.H., Jung H.Y., Choi S.H., Kim J.B.: Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007; 31: 1044-1053
[PubMed]  
[46] Kimura T., Yamamoto T., Ota K., Shoji M., Inoue M., Sato K., Ohta M., Funyu T., Yoshinaga K.: Central effects of interleukin-1 on blood pressure, thermogenesis, and the release of vasopressin, ACTH, and atrial natriuretic peptide. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1993; 689: 330-345
[PubMed]  
[47] Kokoeva M.V., Yin H., Flier J.S.: Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice: potential role in energy balance. Science, 2005; 310: 679-683
[PubMed]  
[48] Krout K.E., Mettenleiter T.C., Karpitskiy V., Nguyen X.V., Loewy A.D.: CNS neurons with links to both mood-related cortex and sympathetic nervous system. Brain. Res., 2005; 19:199-202
[PubMed]  
[49] Lambert P.D., Anderson K.D., Sleeman M.W., Wong V., Tan J., Hijarunguru A., Corcoran T.L., Murray J.D., Thabet K.E., Yancopoulos G.D., Wiegand S.J.: Ciliary neurotrophic factor activates leptin-like pathways and reduces body fat, without cachexia or rebound weight gain, even in leptin-resistant obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 4652-4657
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[50] Layé S., Gheusi G., Cremona S., Combe C., Kelley K., Dantzer R., Parnet P.: Endogenous brain IL-1 mediates LPS-induced anorexia and hypothalamic cytokine expression. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000; 279: R93-R98
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[51] Loewy A.D.: Viruses as transneuronal tracers for defining neural circuits. Neurosci. Biobehav. Rev., 1998; 22: 679-684
[PubMed]  
[52] Lugarini F., Hrupka B.J., Schwartz G.J., Plata-Salaman C.R., Langhans W.: Acute and chronic administration of immunomodulators induces anorexia in Zucker rats. Physiol. Behav., 2005; 84: 165-173
[PubMed]  
[53] Luo L., Tan R.X.: Fluoxetine inhibits dendrite atrophy of hippocampal neurons by decreasing nitric oxide synthase expression in rat depression model. Acta Pharmacol. Sin., 2001; 22: 865-870
[PubMed]  
[54] Mastronardi C., Whelan F., Yildiz O.A., Hannestad J., Elashoff D., McCann S.M., Licinio J., Wong M.L.: Caspase 1 deficiency reduces inflammation-induced brain transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 7205-7210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[55] Matsuki T., Horai R., Sudo K., Iwakura Y.: IL-1 plays an important role in lipid metabolism by regulating insulin levels under physiological conditions. J. Exp. Med., 2003; 198: 877-888
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] Mayberg H.S.: Limbic-cortical dysregulation: a proposed model of depression. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 1997; 9: 471-481
[PubMed]  
[57] Meyers C.A., Albitar M., Estey E.: Cognitive impairment, fatigue, and cytokine levels in patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Cancer, 2005; 104: 788-793
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[58] Miller A.H., Maletic V., Raison C.L.:.Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol. Psychiatry, 2009; 65: 732-741
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[59] Miller A.H., Spencer R.L., McEwen B.S., Stein M.: Depression, adrenal steroids, and the immune system. Ann. Med., 1993; 25: 481-487
[PubMed]  
[60] Morasco B.J., Rifai M.A., Loftis J.M., Indest D.W., Moles J.K., Hauser P.: A randomized trial of paroxetine to prevent interferon-α-induced depression in patients with hepatitis C. J. Affect. Disord, 2007; 103: 83-90.
[PubMed]  
[61] Mrosovsky N., Molony L.A., Conn C.A., Kluger M.J.: Anorexic effects of interleukin 1in the rat. Am. J. Physiol., 1989; 257: R1315-R1321
[PubMed]  
[62] Orus J., Roig E., Perez-Villa F., Pare C., Azqueta M., Filella X., Heras M., Sanz G.: Prognostic value of serum cytokines in patients with congestive heart failure. J. Heart. Lung Transplant., 2000; 19: 419-425
[PubMed]  
[63] Pace T.W., Hu F., Miller A.H.: Cytokine-effects on glucocorticoid receptor function: relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression. Brain Behav. Immun., 2007; 21: 9-19
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[64] Persson P.B.: Modulation of cardiovascular control mechanisms and their interaction. Physiol. Rev., 1996; 76: 193-244
[PubMed]  
[65] Pizzagalli D.A., Holmes A.J., Dillon D.G., Goetz E.L., Birk J.L., Bogdan R., Dougherty D.D., Iosifescu D.V., Rauch S.L., Fava M.: Reduced caudate and nucleus accumbens response to rewards in unmedicated individuals with major depressive disorder. Am. J. Psychiatry, 2009; 166: 702-710
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[66] Plata-Salamán C.R.: Central nervous system mechanisms contributing to the cachexia-anorexia syndrome. Nutrition, 2000; 16: 1009-1012
[PubMed]  
[67] Plata-Salaman C.R.: Cytokines and Feeding. News Physiol. Sci., 1998; 13: 298-304
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Plata-Salamán C.R., Oomura Y., Kai Y.: Tumor necrosis factor and interleukin-1β: suppression of food intake by direct action in the central nervous system. Brain. Res., 1988; 448: 106-114
[PubMed]  
[69] Pober J.S., Cotran R.S.: Cytokines and endothelial cell biology. Physiol Rev., 1990; 70: 427-451
[PubMed]  
[70] Porter M.H., Hrupka B.J., Altreuther G., Arnold M., Langhans W.: Inhibition of TNF-α production contributes to the attenuation of LPS-induced hypophagia by pentoxifylline. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000; 279: R2113-R2120
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[71] Posey K.A., Clegg D.J., Printz R.L., Byun J., Morton G.J., Vivekanandan-Giri A., Pennathur S., Baskin D.G., Heinecke J.W., Woods S.C., Schwartz M.W., Niswender K.D.: Hypothalamic proinflammatory lipid accumulation, inflammation, and insulin resistance in rats fed a high-fat diet. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009; 296: E1003-E1012
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[72] Price J.L., Drevets W.C.: Neurocircuitry of mood disorders. Neuropsychopharmacology, 2010; 35: 192-216
[PubMed]  
[73] Quan N., Stern E.L., Whiteside M.B., Herkenham M.: Induction of pro-inflammatory cytokine mRNAs in the brain after peripheral injection of subseptic doses of lipopolysaccharide in the rat. J. Neuroimmunol., 1999; 93: 72-80
[PubMed]  
[74] Raison C.L., Borisov A.S., Majer M., Drake D.F., Pagnoni G., Woolwine B.J., Vogt G.J., Massung B., Miller A.H.: Activation of central nervous system inflammatory pathways by interferon-alpha: relationship to monoamines and depression. Biol. Psychiatry, 2009; 65: 296-303
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[75] Reichenberg A., Yirmiya R., Schuld A., Kraus T., Haack M., Morag A., Pollmächer T.: Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch. Gen. Psychiatry, 2001; 58: 445-452
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[76] Reyes T.M., Sawchenko P.E.: Involvement of the arcuate nucleus of the hypothalamus in interleukin-1-induced anorexia. J. Neurosci., 2002; 22: 5091-5099
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[77] Sánchez-Lasheras C., Könner A.C., Brüning J.C.: Integrative neurobiology of energy homeostasis-neurocircuits, signals and mediators. Front. Neuroendocrinol., 2010; 31: 4-15
[PubMed]  
[78] Sheline Y.I., Wang P.W., Gado M.H., Csernansky J.G., Vannier M.W.: Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 3908-3913
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[79] Silverman M.N., Pearce B.D., Biron C.A., Miller A.H.: Immune modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis during viral infection. Viral Immunol., 2005;18: 41-78
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Simen B.B., Duman C.H., Simen A.A., Duman R.S.: TNFα signaling in depression and anxiety: behavioral consequences of individual receptor targeting. Biol. Psychiatry, 2006; 59: 775-785
[PubMed]  
[81] Simmons D.A., Broderick P.A.: Cytokines, stressors, and clinical depression: Augmented adaptation responses underlie depression pathogenesis. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2005; 29: 793-807
[PubMed]  
[82] Socher S.H., Friedman A., Martinez D.: Recombinant human tumor necrosis factor induces acute reductions in food intake and body weight in mice. J. Exp. Med., 1988; 167: 1957-1962
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[83] Spyer, K.M., Lambert, J.H., Thomas T.: Central nervous system control of cardiovascular function: neural mechanisms and novel modulators. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1997, 24: 743-747
[PubMed]  
[84] Sriramula S., Haque M., Majid D.S., Francis J.: Involvement of tumor necrosis factor-α in angiotensin II-mediated effects on salt appetite, hypertension, and cardiac hypertrophy. Hypertension, 2008; 51: 1345-1351
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[85] Szczepanska-Sadowska E., Cudnoch-Jedrzejewska A., Ufnal M., Zera T.: Brain and cardiovascular diseases: common neurogenic background of cardiovascular, metabolic and inflammatory diseases. J. Physiol. Pharmacol., 2010;61:509-521
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[86] Tedgui A., Mallat Z.: Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways. Physiol. Rev., 2006; 86: 515-581
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[87] Thaler J.P., Choi S.J., Schwartz M.W., Wisse B.E.: Hypothalamic inflammation and energy homeostasis: resolving the paradox. Front. Neuroendocrinol., 2010; 31: 79-84
[PubMed]  
[88] Tilleux S., Hermans E.: Neuroinflammation and regulation of glial glutamate uptake in neurological disorders. J. Neurosci. Res., 2007; 85: 2059-2070
[PubMed]  
[89] Töllner B., Roth J., Störr B., Martin D., Voigt K., Zeisberger E.: The role of tumor necrosis factor (TNF) in the febrile and metabolic responses of rats to intraperitoneal injection of a high dose of lipopolysaccharide. Pflugers Arch., 2000; 440: 925-932
[PubMed]  
[90] Turnbull A.V., Rivier C.L.: Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. Physiol. Rev., 1999; 79: 1-71
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[91] Ufnal M., Dudek M., Szczepanska-Sadowska E.: Inhibition of brain nitric oxide synthesis enhances and prolongs the hypertensive effect of centrally administered interleukin-1β in rats. Cytokine, 2006; 33: 166-170
[PubMed]  
[92] Ufnal M., Dudek M., Zera T., Szczepańska-Sadowska E.: Centrally administered interleukin-1 beta sensitizes to the central pressor action of angiotensin II. Brain. Res., 2006; 1100: 64-72
[PubMed]  
[93] Ufnal M., Sikora M., Szczepanska-Sadowska E.: Interleukin-1 receptor antagonist reduces the magnitude of the pressor response to acute stress. Neurosci. Lett., 2008; 448: 47-51
[PubMed]  
[94] Ufnal M., Zera T., Szczepańska-Sadowska E.: Blockade of angiotensin II AT1 receptors inhibits pressor action of centrally administered interleukin-1β in Sprague Dawley rats. Neuropeptides, 2005; 39: 581-585
[PubMed]  
[95] Vaz Pérez A., Doehner W., von Haehling S., Schmidt H., Zimmermann A.V., Volk H.D., Anker S.D., Rauchhaus M.: The relationship between tumor necrosis factor-α, brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. Int. J. Cardiol., 2010; 141: 39-43
[PubMed]  
[96] von Haehling S., Doehner W., Anker S.D.: Nutrition, metabolism, and the complex pathophysiology of cachexia in chronic heart failure. Cardiovasc. Res., 2007; 73: 298-309
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[97] Wallenius K., Wallenius V., Sunter D., Dickson S.L., Jansson J.O.: Intracerebroventricular interleukin-6 treatment decreases body fat in rats. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002; 293: 560-565
[PubMed]  
[98] Westerhaus M.J., Loewy A.D.: Central representation of the sympathetic nervous system in the cerebral cortex. Brain. Res., 2001; 903: 117-127
[PubMed]  
[99] Wisse B.E., Ogimoto K., Morton G.J., Wilkinson C.W., Frayo R.S., Cummings D.E., Schwartz M.W.: Physiological regulation of hypothalamic IL-1β gene expression by leptin and glucocorticoids: implications for energy homeostasis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004; 287: E1107-E1113
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[100] Wong M.L., Bongiorno P.B., Rettori V., McCann S.M., Licinio J.: Interleukin (IL) 1β, IL-1 receptor antagonist, IL-10 and IL-13 gene expression in the central nervous system and anterior pituitary during systemic inflammation: pathophysiological implication. Proc. Natl. Acad. Sci., 1997; 94: 227-232
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[101] Woods S.C., Striker M.: Food intake and metabolism. In: Fundamental Neuroscience, eds.: L.R. Squire, F.E. Bloom, S.K. McConnell, J.L. Roberts, N.C. Spitzer, M.J. Zigmond, Academic Press/Elsevier Science, San Diego 2003, 991-1009
[102] Yu Y., Zhang Z.H., Wei S.G., Chu Y., Weiss R.M., Heistad D.D., Felder R.B.: Central gene transfer of interleukin-10 reduces hypothalamic inflammation and evidence of heart failure in rats after myocardial infarction. Circ. Res., 2007; 101: 304-312
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[103] Zera T., Ufnal M., Szczepanska-Sadowska E.: Central TNF-alpha enhances pressor hemodynamic response to acute stressor, FASEB J. April 2010 24 (Meeting Abstract Supplement) 594.5
[104] Zera T., Ufnal M., Szczepanska-Sadowska E.: Central TNF-α elevates blood pressure and sensitizes to central pressor action of angiotensin II in the infarcted rats. J. Physiol. Pharmacol., 2008; 59, Suppl. 8: 117-121
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[105] Zhang X., Zhang G., Zhang H., Karin M., Bai H., Cai D.: Hypothalamic IKKβ/NF-κB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity. Cell, 2008; 135: 61-73
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[106] Zou C.J., Liu J.D., Zhou Y.C.: Roles of central interleukin-1 on stress-induced-hypertension and footshock-induced-analgesia in rats. Neurosci. Lett., 2001; 311: 41-44
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.