Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 28-39
Review
Full Text PDF  

Rozpoznawanie antygenów prątków przez fagocyty
Recognition of mycobacterial antigens by phagocytes
Magdalena Druszczyńska, Marcin Włodarczyk, Marek Fol, Wiesława Rudnicka
Zakład Immunologii Komórkowej, Katedra Immunologii i Biologii Infekcyjnej, Instytut Mikrobiologii, Biotechnologii i Immunologii, Uniwersytet Łódzki
Adres do korespondencji
dr Magdalena Druszczyńska, Zakład Immunologii Komórkowej, Katedra Immunologii i Biologii Infekcyjnej, Instytut Mikrobiologii, Biotechnologii i Immunologii, Uniwersytet Łódzki, ul. Banacha 12/16, 90-237 Łódź; e-mail: majur@biol.uni.lodz.pl

Źródło finansowania
Publikacja została sfinansowana z grantu Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego nr N N402 098539 oraz współfi­nansowana przez Unię Europejską w ramach Programu Operacyjnego Kapitał Ludzki, Priorytet VIII, Poddziałanie 8.2.1 w ramach projektu „Doktoranci - Regionalna Inwestycja w Młodych Naukowców D-RIM".

Otrzymano:  2010.10.06
Zaakceptowano:  2011.01.03
Opublikowano:  2011.01.25

Streszczenie
Rozpoznawanie antygenów prątków przez receptory fagocytów jest nie tylko głównym elemen­tem pierwszej linii obrony, ale również ważnym łącznikiem mechanizmów obronnych naturalnych i swoistych adaptacyjnych. Odpowiedź odpornościowa funkcjonuje w oparciu o istnienie określo­nej liczby receptorów PRR (pattern recognition receptors), rozpoznających konserwatywne struk­tury drobnoustrojów zwane PAMP (pathogen associated molecular patterns). Receptory te biorą udział w procesach opsonizacji i fagocytozy patogenów, aktywacji układu komplementu, induk­cji procesu apoptozy oraz w uruchamianiu systemów przekazywania sygnałów komórkowych. Zainicjowana kaskada przenoszenia sygnału ma mobilizować siły obronne organizmu do walki z wnikającym patogenem i ma na celu jego szybką eliminację z ustroju. Zrozumienie roli tych receptorów w przeciwprątkowej odpowiedzi immunologicznej wydaje się w pełni uzasadnione ze względu na możliwość wykorzystania uzyskiwanej wiedzy w typowaniu osób o zwiększonej podatności na gruźlicę, konstruowaniu szczepionek nowej generacji dla celów profilaktycznych i terapeutycznych oraz nowych biomarkerów usprawniających ciągle trudną i czasochłonną dia­gnostykę mikobakteryjnych zakażeń.
Słowa kluczowe: prątki • fagocyty • PRR • PAMP


Summary
Recognition of mycobacterial antigens by receptors of phagocytes is not only a key element of the first line of defense, but also an important link to the specific phase of the immune respon­se. The immune response is based on the existence of a number of pattern recognition receptors (PRR) that recognize conservative microbial structures called pathogen-associated molecular patterns (PAMP). These receptors are involved in the processes of opsonization and phagocyto­sis of pathogens, activation of the complement system, induction of apoptosis and signal trans­duction cell systems. The initiated signal cascade is supposed to lead to the mobilization of im­mune forces against the penetrating pathogen and is aimed at its fast elimination from the body. Understanding the role of these receptors in the antimycobacterial immune response appears to be fully justified in view of their potential application in distinguishing persons particularly sen­sitive to tuberculosis as well as in the development of new generation vaccines for prophylaxis and therapy and new biomarkers for improvement of the difficult and time-consuming diagnosis of mycobacterial infections.
Key words: mycobacteria • phagocytes • PRR • PAMP




Wykaz skrótów:
Arg – arginina (arginine); Asp – kwas asparaginowy (aspartic acid); CARD – domena cytosolowego białka adaptorowego rekrutującego kaspazy (cytosolic adaptor caspase recruitment domain); CD – antygen różnicowania komórkowego (cluster of differentiation); CpG – niemetylowane sekwencje DNA złożone z oligonukleotydu cytozyno-guaninowego (cytosine-phosphate-guanine); CR – receptor składowych dopełniacza (complement receptor); CRD – domena rozpoznająca węglowodany (carbohydrate recognition domain); CTLD – domena podobna do lektyn typu C (C-type lectin-like domain); CXCL – ligand chemokiny CXC (CXC ligand); DC-SIGN – swoista dla komórek dendrytycznych nieintegryna wychwytująca cząsteczkę adhezji międzykomórkowej 3 (dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin); DTH – nadwrażliwość typu późnego (delayed type hypersensitivity); FcγR – receptor fragmentu Fc immunoglobulin IgG (Fc receptor for IgG); Gln – glutamina (glutamine); Gly – glicyna (glycine); GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-monocyte colony stimulating factor); HDL – lipoproteiny o dużej gęstości (high density lipoproteins); HIV – ludzki wirus nabytego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus); HLA – antygeny zgodności tkankowej (human leukocyte antigens); Hsp – białka szoku cieplnego (heat shock proteins); ICAM – cząsteczka adhezji międzykomórkowej (intercellular adhesion molecule); IFN-γ – interferon typu γ (interferon-γ); IL – interleukina (interleukin); Ile – izoleucyna (isoleucine); IRAK – kinaza związana z receptorem interleukiny (interleukin receptor associated kinase); ITAM – motyw aktywacji immunoreceptora oparty o tyrozynę (immunoreceptor tyrosine-based activation-like motif); LAM – lipoarabinomannan (lipoarabinomannan); LDL – lipoproteiny o niskiej gęstości (low density lipoproteins); Le – antygeny Lewis (Lewis antigens); LM – lipomannan (lipomannan); LPS – lipopolisacharyd (lipopolysaccharide); LRR – powtórzenia leucynowe (leucin rich repeats); MARCO – receptor makrofagowy o kolagenowej strukturze (macrophage receptor with collagenous structure); MD2 – mieloidalne białko różnicowania 2 (myeloid differentiation protein 2); MHC – główny układ zgodności tkankowej (major histocompatibility complex); Mincle – indukowana w monocytach lektyna typu C (monocyte-inducible C-type lectin); MR – receptor mannozowy (mannose receptor); MyD88 – mieloidalny czynnik różnicowania 88 (myeloid differentiation factor 88);NF-κB – czynnik jądrowy κB (nuclear factor κB); oxLDL – utlenione pochodne lipoprotein o niskiej gęstości (oxidized low-density lipoproteins); PAMP – wzorce molekularne związane z patogenami (pathogen associated molecular patterns); PIM – fosfatydyloinozytylo-mannanozydy (phosphatidyloinositol mannoside); PLC – fosfolipaza C (phospholipase C); PPD – białka tuberkulinowe (purified protein derivative); PRR – receptory rozpoznające wzorce drobnoustrojów (pattern recognition receptors); SIGNR-SIRP – sygnałowe białko regulatorowe (signal regulatory protein); SLE – toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus); SNP – polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single-nucleotide polymorphism); SP – proteiny surfaktantowe (surfaktant proteins); SR – receptor „zmiatacz” (scavenger receptor); Src – rodzina kinaz tyrozynowych (sarcoma kinase); TDM – dimikolinian trehalozy, czynnik wiązkowy (trehalose 6,6-dimycolate); Th – limfocyt T pomocniczy (lymphocyte T helper); Thr – treonina (threonine); TIR – wewnątrzkomórkowa domena receptorów TLR homologiczna do domeny receptora IL-1 (Toll/interleukin-1 receptor); TLR – receptor Toll-podobny (Toll like receptor); TNF-α – czynnik martwicy nowotworów typu α (tumor necrosis factor-α).
Wprowadzenie
W wyniku kontaktu organizmu z czynnikiem patogennym uruchamia się wiele mechanizmów obronnych mających na celu szybką eliminację wnikającego drobnoustroju. Mechanizmy te działają na kilku poziomach, od barier fizyko-chemicznych skóry i błon śluzowych począwszy, poprzez wydzielane związki o właściwościach bójczych, a na wyspecjalizowanych komórkach immunokompetent­nych skończywszy. Odporność wrodzona jest uniwer­salnym mechanizmem obrony organizmu przed infek­cją. Odpowiedź ta działa w oparciu o istnienie określonej i ograniczonej liczby receptorów PRR (pattern recogni­tion receptors) rozpoznających konserwatywne struktury drobnoustrojów zwane PAMP (pathogen associated mo­lecular patterns). Rodzaj wykorzystywanego przez pato­geny receptora może być najważniejszy do uruchomienia wewnątrzkomórkowej kaskady sygnałowej regulującej roz­wijającą się odpowiedź odpornościową.
Interakcje Mycobacterium tuberculosis z makrofagami peł­nią główną rolę w odporności i patologii gruźlicy. Rodzaj wykorzystywanego przez patogeny receptora może regulo­wać transdukcję sygnału modulującego funkcje fagocytów, utrudniając lub ułatwiając wewnątrzkomórkowe przeżywa­nie prątków [34,106]. Wiązanie mikobakterii i ich pochła­nianie odbywać się może z udziałem receptorów składowych komplementu, receptorów Toll-podobnych (TLR), cząste­czek CD14, receptorów mannozowych, receptorów zmia­taczy (scavenger), cząsteczek DC-SIGN, dektyny 1, recep­torów Fc-gamma czy receptorów surfaktantu płuc (ryc. 1).
Ryc. 1. Receptory makrofagów zaangażowane w rozpoznawanie ligandów prątkowych

Receptory składowych komplementu
W wiązaniu i pochłanianiu prątków przez fagocyty waż­na rola przypada receptorom składowych komplementu - CR1, CR3 i CR4 [34]. Receptory CR1 (CD35; C3bR) są monomerycznymi przezbłonowymi białkami, umiejsco­wionymi na powierzchni wielu komórek, w tym monocy­tów, makrofagów, limfocytów T i komórek dendrytycznych. CR1 jest zbudowany z pojedynczego łańcucha glikopro­teinowego, a jego podstawowa funkcja polega na usuwa­niu z krążenia kompleksów immunologicznych opłaszczo­nych składnikami C3b i C4b dopełniacza. Współpracując z receptorami Fc-gamma na powierzchni monocytów lub neutrofilów receptory te biorą udział w wychwytywaniu i fagocytozie drobnoustrojów, w tym prątków, opłaszczo­nych przeciwciałami i składowymi komplementu [108].
Receptory CR3 (CD11b/CD18; αMβ2; Mac-1) i CR4 (CD11c/CD18) są heterodimerami należącymi do nadro­dziny integryn, ulegającymi ekspresji na powierzchni neu­trofilów, komórek NK, monocytów i makrofagów, w tym makrofagów alweolarnych [128]. Oba receptory wykazu­ją powinowactwo do składowej C3bi komplementu, ale tylko CR3 ma dodatkowo domenę lektynopodobną, bę­dącą miejscem wiązania β-glukanów, a także reszt man­nozy, glukozy i N-acetyloglukozaminy [106,128]. Prątki, które uległy opsonizacji, wiążą CR3 poprzez miejsce wią­zania składnika C3bi, natomiast nieopłaszczone mikobak­terie wykorzystują własne struktury do interakcji z domeną lektynopodobną tego receptora [106]. Wśród prątkowych ligandów rozpoznawanych przez CR3 wymienia się lipo­arabinomannan (LAM), antygen 85C, fosfatydyloinozyto­lo-mannozydy (PIM) oraz oligosacharydy ich ściany ko­mórkowej [128,129]. Warto wspomnieć, że jak wykazały eksperymenty in vitro, receptor CR3 pośredniczy w 80% przypadków opsoninozależnej fagocytozy M. tuberculosis [109]. Konsekwencją związania struktur opsonizowanych przez C3bi jest ułatwiająca fagocytozę reorganizacja cy­toszkieletu komórki. W procesie tym uczestniczą tyrozyno­we kinazy z rodziny Src (Fgr, Hck, Lyn), które w wyniku fosforylacji fosfolipazy C-γ (PLC-γ), przyczyniają się do indukcji bójczych mechanizmów w komórce. Badania eks­perymentalne nie wykazały jednak, by bezpośrednia inte­rakcja struktur mikobakteryjnych z CR3, nieopsonizowa­nych przez C3bi, znacząco wpływała na przeżycie prątków wewnątrz komórek [99,128].
Receptory Toll-podobne (TLR)
Receptorom Toll-podobnym (TLR), należącym do grupy receptorów PRR, przypisuje się ważną rolę w rozpoznawa­niu i fagocytozie prątków. Aktywacja kaskady przenoszenia sygnału poprzez receptory TLR jest jednym z wczesnych indykatorów aktualnie przechodzonej infekcji. Cząsteczki te okazują się głównymi sensorami występowania pro­duktów drobnoustrojów, rozpoznających wiele różnorod­nych konserwatywnych struktur bakterii, wirusów, grzy­bów i parazytów.
Receptory TLR są glikoproteinami, o masie cząsteczkowej 90-115 kDa, ulegającymi ekspresji na komórkach immuno­logicznie czynnych, zwłaszcza na komórkach dendrytycz­nych i makrofagach, a także występującymi w cytoplazmie czy surowicy [7,11,25,60]. Należą one do transbłonowych białek typu I, zawierających w swej budowie domenę ze­wnątrzkomórkową bogatą w liczne leucynowe powtórze­nia (leucin rich repeats - LRR), odpowiedzialną za roz­poznawanie i łączenie się z bakteryjnymi ligandami oraz wewnątrzkomórkową konserwatywną domenę TIR (Toll-interleukin-1R), uczestniczącą w przekazywaniu sygna­łu z powierzchni do jądra komórki. Receptory TLR mogą tworzyć homo- i heterodimery, a sprawne ich funkcjono­wanie uwarunkowane jest ich zdolnością do rozpoznawa­nia różnych wzorców PAMP drobnoustrojów. Struktury lipidowe, takie jak lipopeptydy mikobakterii, motywy fos­fatydyloinozytolu parazytów i lipopolisacharydy bakterii Gram-ujemnych rozpoznawane są przez TLR2, w połącze­niu z TLR1 albo TLR6 oraz przez TLR4. Wirusowe i bak­teryjne kwasy nukleinowe rozpoznawane są przez TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9. Udokumentowane jest rozpoznawa­nie dwuniciowego RNA (dsRNA) przez TLR3 oraz moty­wów CpG DNA przez TLR9 [7,12,60,85].
Spośród całej rodziny receptorów Toll-podobnych najwięk­sze znaczenie w immunologii gruźlicy przypisuje się re­ceptorom TLR2, TLR4 oraz TLR9. Cząsteczki TLR2 roz­poznają i wiążą lipoarabinomannan (LAM), lipomannan (LM), lipoproteinę 19 kDa oraz fosfatydyloinozytolo-man­nanozydy (PIM) M. tuberculosis, wywołując TLR2-zależny stan aktywności makrofagów i wpływając na rozwój od­porności nabytej poprzez pobudzenie tych komórek do wytwarzania IL-12. Brightbill i wsp. wykazali, że bakte­ryjne lipoproteiny są zdolne stymulować ludzkie makro­fagi do wytwarzania tej cytokiny za pośrednictwem re­ceptorów Toll-podobnych [16]. Rezultatem pobudzenia makrofagów jest aktywacja czynników transkrypcyjnych, w tym czynnika transkrypcyjnego NF-κB, nieodzow­nych do ujawnienia się funkcji efektorowych komórek. Udokumentowano, że ścieżka sygnałowa, przebiegająca z lub bez udziału czynnika MyD88 (myeloid differentia­tion factor), może odpowiadać za zróżnicowaną odpowiedź makrofagów na zakażenia M. tuberculosis. Wykorzystując 19 kDa lipoproteinę M. tuberculosis do aktywacji mysich i ludzkich makrofagów Thoma-Uszynski i wsp. zauważyli, iż wewnątrzkomórkowe przeżywanie M. tuberculosis było znacząco zmniejszone w makrofagach, na których wy­stępowała ekspresja TLR2. Zdolność do zabijania wiru­lentnych prątków traciły makrofagi z linii mysiej z wyłą­czonym genem tlr2 i komórki ludzkie poddane działaniu przeciwciał neutralizujących TLR2 [124]. Wyniki badań myszy „knock-out" w zakresie genu tlr2, wskazujące na ich zdecydowanie zwiększoną podatność na letalne dzia­łanie M. tuberculosis w porównaniu ze szczepami myszy bez takiego defektu, zasugerowały związek polimorfizmu genu kodującego TLR2 z odpornością na gruźlicę [124]. Gen kodujący ten receptor u ludzi jest umiejscowiony na chromosomie 4 (4q31.3-q32) [132]. Stwierdzono, że wy­stępowanie mutacji punktowych w domenie TIR tego re­ceptora może zaburzać proces przekazywania sygnału do wnętrza komórki np. przez utrudnianie połączeń z biał­kiem adaptorowym MyD88 [132]. Wykonana w Tunezji analiza częstości mutacji (C/T), skutkująca zmianą se­kwencji aminokwasowej (Arg/Trp) receptora TLR2 w po­zycji -677 domeny TIR, wykazała znacznie częstsze wy­stępowanie heterozygot C/T w grupie chorych na gruźlicę niż wśród osób zdrowych [11]. Częstsze występowanie ta­kiej mutacji zaobserwowano również u osób chorujących na trąd lepromatyczny w populacji koreańskiej, wykazu­jąc pewien związek pomiędzy polimorfizmem tlr2 i osła­bioną intensywnością wytwarzania IL-12 przez monocyty chorujących na trąd osób [57,58]. Również badacze turec­cy wskazali na możliwy związek pomiędzy występowa­niem mutacji punktowej (A/G), determinującej zamianę Arg na Gln w kodonie -753 receptora TLR2 (Arg753Gln) a podatnością na gruźlicę [89]. Obserwowanej zamianie towarzyszyła osłabiona odpowiedź monocytów na lipopro­teiny. Natomiast badania przeprowadzone w Niemczech i w Polsce, w których stwierdzono brak mutacji Arg677Trp genu tlr2, a tylko bardzo rzadkie występowanie mutacji Arg753Gln, wskazywały na brak związku polimorfizmu genów kodujących receptor TLR2 z zachorowalnością na gruźlicę [31,71,111]. Obserwowane różnice w częstości wykrywania tych polimorfizmów w różnych populacjach świata, wynikające z częściowo odmiennego narażenia na kontakt z M. tuberculosis oraz różną wirulencją lokal­nie występujących szczepów prątków, wskazują na istotne zróżnicowanie etniczne badanych grup i tłumaczyć mogą ich zmienną rolę w ryzyku rozwoju gruźlicy.
Ludzki gen kodujący receptor TLR4 zlokalizowano na chro­mosomie 9, 9q32-q33. Receptory te występują najczęściej na powierzchni makrofagów, komórek dendrytycznych, komórek nabłonka oddechowego, mięśniach gładkich, a w mniejszym stopniu ulegają ekspresji na powierzchni innych komórek, np. limfocytów. Zaangażowane są przede wszystkim w rozpoznawanie bakteryjnych lipopolisacha­rydów, najczęściej ze współudziałem z CD14 i białkiem MD2. Rozpoznają również liczne antygeny endogenne, ta­kie jak białka szoku cieplnego Hsp60 i Hsp70, fibronek­tyna czy fibrynogen [85,122]. Powierzchniowe struktury M. tuberculosis, takie jak mannolipoarabinomannan (man-LAM) poprzez receptory TLR4 regulują funkcje bójcze i se­krecyjne makrofagów, które są najważniejsze w przebiegu zakażeń wywoływanych przez te bakterie [102]. W 2000 r. Arbour i wsp. wskazali na występowanie w rejonie LRRs TLR4 dwóch współwystępujących mutacji punktowych, prowadzących do zmiany sekwencji łańcucha aminokwa­sowego - Asp299Gly oraz Thr399Ile. Zwrócili oni uwagę, że występowanie mutacji w pozycji -299 znacznie ogra­niczało rozwój reakcji immunologicznej w odpowiedzi na LPS [4]. Występowanie tej mutacji obniżało wytwarzanie cytokin prozapalnych np. IL-6 przez komórki układu od­pornościowego, zwiększając podatność na chorobotwórcze działanie bakterii różnych rodzajów, w tym mikobakterie [60]. Schippers i wsp. opisali związek między polimorfi­zmem genu kodującego TLR4 w pozycji Asp299Gly a roz­wojem szoku septycznego będącego konsekwencją zaka­żenia bakteriami Gram-ujemnymi [107]. Związek mutacji Asp299Gly oraz Thr399Ile genu tlr4 z ryzykiem zachoro­wania na gruźlicę nie został jeszcze potwierdzony przez żadną z badających go grup [31,36,87,100].
Receptor TLR9 występuje na powierzchni wewnątrzcy­toplazmatycznych pęcherzyków ulegających fuzji z fago­lizosomami. Rozpoznaje motywy CpG DNA (cytosine-phosphate-guanosine DNA) bakterii i wirusów wewnątrz fagolizosomów, a także LPS, PGN, dsDNA, ssRNA oraz składniki ściany komórkowej prątków gruźlicy. DNA M. tuberculosis jest silnym bodźcem do wytwarzania prozapalnych cytokin przez komórki dendrytyczne i ma­krofagi. Bafica i wsp. wskazali na ważną rolę receptora TLR9 we wzbudzaniu odpowiedzi Th1 podczas infekcji M. tuberculosis in vivo [7]. Receptor TLR9 współdziała­jąc z TLR2 stanowi łącznik podczas rozwoju wrodzonej i adaptacyjnej przeciwprątkowej odpowiedzi immunolo­gicznej. W wyniku związania liganda przez receptor TLR9 następuje kaskadowa aktywacja wielu białek, głównie ki­naz serynowo-treoninowych, a w konsekwencji pobudzenie wytwarzania cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, -6, -8, -12, TNF-α, zwiększenie ekspresji antygenów zgodności tkankowej - MHC oraz cząstek kostymulujących (CD40, CD80 i CD86). Gen receptora TLR9 został zlokalizowa­ny na chromosomie 3 (3p21.3) [50,69]. Dane literaturo­we niejednoznacznie wskazują na związek polimorfizmu genu tlr9 (-1237 T/C) z podatnością na różne przewle­kłe choroby. Lazarus i wsp., badając populacje Euro- oraz Afroamerykanów, ocenili zależność pomiędzy polimorfi­zmem SNP genu kodującego receptor TLR9 w pozycjach -1237 i -2848 a rozwojem takich chorób jak astma, zawał serca, zakrzepica żył i przewlekła obturacyjna choroba płuc [69]. Uzyskane wyniki wykazały związek pomiędzy po­limorfizmem genu tlr9 w pozycji -1237 a podatnością je­dynie na astmę i to tylko wśród Euroamerykanów, nie zaś Afroamerykanów. Związek pomiędzy polimorfizmem genu tlr9 (-1237 T/C) oraz astmą obserwowali również Lachheb i wsp. prowadząc badania wśród dzieci w Tunezji, zaś wy­niki Berghöfera i wsp. nie wskazują, aby zróżnicowanie genetyczne w obrębie genu tlr9 miało jakiekolwiek zna­czenie w rozwoju alergii w populacji niemieckiej [12,65]. Nie stwierdzono również, by polimorfizm genu recepto­ra TLR9 m.in. w pozycji -1237 był związany z ryzykiem rozwoju tocznia rumieniowatego układowego (SLE), cho­roby Crohna [49,50] czy też gruźlicy (wyniki własne, nie­opublikowane).
Ocena poziomu powierzchniowej ekspresji receptorów Toll-podobnych na monocytach sugerowana jest przez nie­których badaczy jako nowa pomocnicza metoda w diagno­styce gruźlicy [31,100]. Konieczność poszukiwania coraz to nowszych sposobów wczesnego wykrywania tej choro­by, zarówno w postaci aktywnej, jak i latentnej, wymusza­ją liczne ograniczenia klasycznych metod diagnozowania gruźlicy (czasochłonność, niewielkie czułość i swoistość). Badania powierzchniowej ekspresji receptorów TLR4 na komórkach osób zdrowych i chorych z gruźlicą przepro­wadzone przez Rosas-Taraco i wsp., wykazujące znamien­nie podwyższoną ich ekspresję na monocytach pacjentów z gruźlicą, sugerują możliwość uwzględnienia tych czą­steczek jako potencjalnych biomarkerów gruźlicy [100].
Cząsteczki CD14
W aktywacji układu mikobakterii pod wpływem lipoprote­in M. tuberculosis pośredniczy inny receptor z grupy PRR - CD14, kooperujący z receptorem TLR4 [100]. Występuje on w postaci związanej z błoną fagocytów - monocytów, makrofagów i granulocytów (mCD14) oraz w postaci roz­puszczalnej w surowicy (sCD14) [66,136]. Dojrzała czą­steczka CD14 jest glikoproteiną o masie 53-55 kDa, zbu­dowaną z 356 aminokwasów, kodowaną na chromosomie 5 (q 23-31). CD14 jest receptorem wiążącym LPS bakterii Gram-ujemnych oraz jego odpowiednik u prątków - lipoara­binomannan (LAM) ściany komórkowej, odgrywając ważną rolę w ujawnianiu się aktywności biologicznej LAM w or­ganizmie osób zakażonych M. tuberculosis [66]. Wyniki pewnych prac badawczych wskazują również na zdolność rozpoznawania przez CD14 peptydoglikanu i kwasów lipo­tejchojowych bakterii Gram-dodatnich [112]. Następstwem związania liganda przez receptor jest uruchomienie szlaku sygnalizacyjnego, przebiegającego z udziałem cząsteczki adaptorowej MyD88, kinazy IRAK oraz czynnika trans­krypcji jądrowej NF-κB. Finalnym efektem zainicjowanej kaskady przenoszenia sygnału jest wytwarzanie cytokin (TNF-α, IL-1β, -6, -8, -10, -12, GM-CSF), regulujących komórkowe mechanizmy odporności wrodzonej i nabytej. Jak wykazano eksperymentalnie, ekspresja CD14 na po­wierzchni monocytów ulega nasileniu po ich ekspozycji na mikobakterie [80,119]. Przekazywaniu sygnałów, poprzez wiązanie CD14 z LAM, towarzyszy regulacja i inicjacja różnorodnych procesów, włączając rozwój nadwrażliwo­ści typu późnego (delayed type hypersensitivity - DTH) na produkty mikobakterii. Uwalniana przez makrofagi i neu­trofile IL-12 może promować różnicowanie się limfocytów pomocniczych Th1, wytwarzających IFN-γ i IL-2, dwie cy­tokiny niezbędne do rozwoju odporności komórkowej ada­ptacyjnej i DTH. Występowanie związku pomiędzy zdolno­ścią rozwoju DTH na tuberkulinę (PPD) a polimorfizmem genu kodującego receptor CD14 (CD14-159C/T) potwier­dzają nasze badania, przeprowadzone w grupie zdrowych osób szczepionych BCG [31,102].
Polimorfizm CD14-159C/T polega na występowaniu/braku mutacji (podstawienie C na T) w pozycji -159 genu cd14 (-159C/T), czego skutkiem mogą być zmiany w jego ak­tywności transkrypcyjnej [8]. Zdaniem wielu badaczy re­gulacja transkrypcji alleli cd14 związana jest ze zmianami w efektywności interakcji DNA/białko i wzajemnym sto­sunku czynników transkrypcyjnych Sp - (Sp3): (Sp1 + Sp2) [73,74]. Jak wykazano, aktywność transkrypcyjna allela T była nasilona w komórkach linii monocytarnej z niską eks­presją czynnika transkrypcyjnego Sp3 [120]. Początkowo uważano, że polimorfizm CD14-159C/T może regulować ekspresję receptora mCD14 na komórkach, a także wpły­wać na stężenie jego rozpuszczalnej postaci w surowicy [8,55,59,73,75]. Jednak wyniki późniejszych prac nie wy­kazały, by surowicze stężenie sCD14 lub poziom ekspresji mCD14 na komórkach zależały od polimorfizmu kodują­cego je genu [27,30,44,91]. W niektórych doniesieniach proponuje się wykorzystanie oceny polimorfizmu CD14-159C/T do ustalania ryzyka rozwoju gruźlicy. Dotyczy to m.in. kraju takiego jak Meksyk, w którym wykazano zwią­zek mutacji -159C/T genu cd14 ze zwiększoną podatno­ścią na gruźlicę [100]. Wyniki te różnią się od doniesień z Kolumbii lub Polski, w których nie stwierdzono związku polimorfizmu CD14-159C/T z zachorowalnością na gruź­licę [31,91]. W różnych populacjach odnajdywany jest na­tomiast związek polimorfizmu genu cd14 z innymi cho­robami - astmą u Tunezyjczyków lub Polaków [62,65], alergicznym nieżytem nosa lub młodzieńczym zapale­niem stawów u Chińczyków [46,137] czy mukowiscydo­zą u Brazylijczyków [24].
Polimorfizm genu cd14 może także oddziaływać na inne wzbudzane przez prątki reakcje immunologiczne, akty­wowane na poziomie prezentacji antygenów. Wykazano, że ludzkie prekursorowe komórki dendrytyczne z ekspre­sją CD14 wykazują silniejszą ekspresję integryn CD11b i CD18 i nasiloną adhezję do ścian naczyń i innych leukocy­tów niż komórki dendrytyczne niemające CD14 [77]. Może to mieć podstawowe znaczenie w migracji komórek den­drytycznych, komórek T i makrofagów odpowiadających na antygeny i cytokiny w tkankach objętych zakażeniem gruź­liczym. Dodatkowo, w warunkach zapalenia, rekrutowane monocyty wykazują nasiloną ekspresję CD14 i nasiloną zdolność odpowiadania na różne sygnały aktywacji [84].
Ze względu na liczne ograniczenia klasycznych metod w diagnostyce wielu postaci gruźlicy poszukuje się innych szybkich testów diagnostycznych, opierających się często na ocenie profilu białek gospodarza w surowicy w trak­cie infekcji M. tuberculosis [1]. Uważa się, że ocena su­rowiczego stężenia sCD14 lub powierzchniowej ekspresji mCD14 mogłaby być dobrym pomocniczym wskaźnikiem toczącego się procesu chorobowego. W wielu badaniach obserwowano podwyższoną ekspresję, jak i surowiczego stężenia tych receptorów u chorych z gruźlicą w porów­naniu do osób zdrowych, niemających kontaktu z chorymi [31,67,100,104]. W niektórych pracach stwierdzono, że po­czątkowo podwyższone stężenie sCD14 w surowicy cho­rych z gruźlicą ulegało stopniowemu obniżeniu do poziomu obserwowanego u zdrowych ochotników w miarę trwające­go leczenia przeciwprątkowego [91,104]. Znamiennie pod­wyższony u pacjentów z gruźlicą okazywał się również po­ziom ekspresji związanych z błoną monocytów receptorów CD14 (mCD14), co potwierdziły wyniki badań własnych i grupy Rosas-Taraco i wsp. [100]. Jednak niektórzy ba­dacze wprost przeciwnie - obserwowali znacznie słabszą ekspresję nie tylko mCD14, ale również innych recepto­rów (CD36, HLA-DR) na komórkach pacjentów z gruźli­cą, ulegającą nasileniu wraz z postępem w leczeniu cho­roby [104]. Sugeruje się, że podwyższone stężenie sCD14 w surowicach chorych na gruźlicę jest prawdopodobnie skutkiem aktywacji monocytów/makrofagów przez cho­robotwórcze prątki M. tuberculosis, prowadzącej do nasi­lonego „zrzucania" związanych z powierzchnią komórek receptorów mCD14 [114]. Może on również odzwiercie­dlać potrzebę usuwania z plazmy chorych na gruźlicę sty­mulatorów zapalenia, takich jak LAM czy inne składowe wirulentnych prątków. Rozważając przydatność uwzględ­nienia sCD14 jako biomarkera gruźlicy trzeba podkreślić, że stężenie tego receptora w surowicy wzrasta znacząco w chorobach zarówno o podłożu infekcyjnym, jak i nie­infekcyjnym. Podwyższony poziom sCD14 obserwowa­no w brucelozie [6,45], chlamydiozach [103], infekcjach gronkowcowych u dzieci [76], przewlekłym zapaleniu przyzębia [48], wirusowym zapaleniu oskrzeli [51], cho­robie Crohna [44], toczniu rumieniowatym układowym [32]. Ponadto u pacjentów z sepsą wywołaną przez bakte­rie Gram-dodatnie [17], chorych z nowotworem żołądka i współistniejącym zakażeniem H. pylori [138] oraz u osób z zakażeniami okołourazowymi [20] stwierdzano wyższe stężenie rozpuszczalnego receptora CD14.
Receptory mannozowe
Receptory mannozowe (MR; CD206) są glikoproteinami o masie 162 kDa występującymi w postaci monomerycznej, transbłonowej na komórkach linii monocytarno/makrofago­wej oraz komórkach dendrytycznych [123]. Rozpuszczalną postać tego receptora (sMR) wykryto w surowicy oraz w su­pernatantach hodowli komórek wykazujących ekspresję CD206 [54,81,82]. Fragment zewnątrzbłonowy receptora, zawierający 8 rozpoznających grupy cukrowe domen (carbo­hydrate recognition domains - CDR), wiąże ligandy zawie­rające m.in. reszty mannozy, fukozy i N-acetyloglukozaminy [2]. Powinowactwo do receptorów mannozowych wykazują struktury ściany komórkowej prątków, takie jak mannolipo­arabinomannany (manLAM), arabinomannany, mannoprote­iny oraz fosfatydyloinozytolo-mannozydy (PIM) [110,126]. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że siła wią­zania manLAM do CD206 zależy od struktury przestrzen­nej i długości łańcuchów tego powierzchniowego antygenu [110]. Receptor mannozowy uczestniczy w początkowych stadiach infekcji M. tuberculosis w fagocytozie tych bak­terii, co potwierdzono w licznych eksperymentach in vitro blokując aktywność tego receptora poprzez przeciwciała anty-CD206 [110]. Skutkiem związania liganda przez re­ceptor jest aktywacja kaskady przenoszenia sygnału, dzia­łającej antagonistycznie w stosunku do szlaku sygnaliza­cyjnego wzbudzanego przez receptory Toll-podobne [88]. Będące konsekwencją negatywnego sygnalingu zablokowa­nie wytwarzania IL-12 prowadzi w rezultacie do zahamo­wania rozwoju odpowiedzi typu Th1, ułatwiając prątkom przeżycie i wewnątrzkomórkowe namnażanie się [56,88]. Znacząca rola CD206 podczas fagocytozy mikobakterii słabnie w późniejszych stadiach infekcji, zwłaszcza w sta­dium formowania i utrzymywania się granuloma [110].
Powierzchniowa ekspresja CD206 zależna jest od stęże­nia wydzielanych cytokin. Wykazano, że gęstość recepto­ra wzrasta jako odpowiedź komórek na IL-4, IL-13 oraz IL-10, a maleje wraz ze zwiększaniem się w środowi­sku stężenia IFN-γ [13,34,82]. Działanie stymulujące po­wierzchniową ekspresję receptorów mannozowych wyka­zują również dihydroksywitamina D3 oraz deksametazon [123]. Oprócz udziału w rozpoznawaniu określonych PAMP na powierzchni prątków oraz aktywacji fagocytozy komó­rek mikobakterii, receptory CD206 mogą pośredniczyć w przekazywaniu LAM do przedziałów endocytarnych zawierających cząsteczki CD1b i uczestniczyć w prezen­towaniu kwasów mikolowych i lipoglikanów limfocytom T γ/δ CD4-/CD8- lub limfocytom T cytotoksycznym. Mogą również pośredniczyć w wytwarzaniu reaktywnych form tlenu przez makrofagi [34].
Receptory zmiatacze
Receptory zmiatacze (scavenger - SR) są powierzchnio­wymi glikoproteinami obecnymi na monocytach, makrofa­gach, komórkach dendrytycznych i komórkach mięśni gład­kich [92]. Niektóre z tych receptorów występują również w postaci rozpuszczalnej w surowicy [95]. Na podstawie różnic w strukturze trzeciorzędowej receptory zmiatacze sklasyfikowano w 6 podgrupach (A-F), różniących się ro­dzajem rozpoznawanych ligandów [90,91]. SR wykazują powinowactwo do fosfolipidów, lipoprotein o małej (LDL) i dużej (HDL) gęstości, w tym utlenionych pochodnych LDL (oxLDL), anionowych polisacharydów, kolagenu oraz trombospondyny [92]. Uczestniczą także w wiązaniu anty­genów bakteryjnych, w tym LPS bakterii Gram-ujemnych oraz kwasów lipotejchojowych bakterii Gram-dodatnich. Ponadto cząsteczki te pełnią istotną rolę w wychwytywa­niu i usuwaniu zużytych komponentów komórkowych oraz komórek apoptotycznych. Chociaż znaczenie receptorów zmiataczy w rozpoznawaniu antygenów M. tuberculosis nie zostało jeszcze dokładnie poznane, ostatnie doniesie­nia wskazują na udział receptorów SR klasy A (SR-A oraz MARCO) i klasy B (SR-B1) w procesie interakcji komó­rek z prątkami [14,106]. Jednym ze zidentyfikowanych mi­kobakteryjnych ligandów rozpoznawanych przez receptory klasy A jest czynnik wiązkowy (cord factor). Jako wynik ekspozycji na chorobotwórcze lub atenuowane mikobakte­rie obserwowano znaczne zwiększenie ekspresji SR-A oraz MARCO na makrofagach. Ekspresja ta wzrastała również jako odpowiedź komórek na IFN-γ. Dodatkowo komórki ze zwiększoną gęstością receptora MARCO silniej fagocyto­wały prątki BCG niż makrofagi bez ekspresji tych recep­torów [14]. W wiązaniu struktur prątków przez fagocyty uczestniczą również receptory zmiatacze klasy B, w tym SR-B1, znane ze swego powinowactwa do estrów chole­sterolu [105]. Zastosowanie przeciwciał anty-SR-B1 ha­mowało zdolność tego receptora do wiązania antygenów prątków. Pozbawienie myszy genu kodującego SR-B1 nie wpływało znacząco na ich przeżywalność, ale powodo­wało znaczne obniżenie stężenia wytwarzanych cytokin (TNF-α, IFN-γ, IL-10) [105]. Dotąd nie ustalono jaki jest szlak sygnalizacyjny wzbudzany przez związanie liganda przez receptory zmiatacze. Ostatnie doniesienia wskazu­ją, że receptor CD36, należący do klasy SR-B, może na­silać kaskadę sygnałową indukowaną przez TLR2 [106].
Cząsteczki DC-SIGN
Należące do grupy wapniozależnych receptorów lekty­nowych cząsteczki DC-SIGN (dendritic cell specific in­tercellular adhesion molecule-3 grabbing nonintegrin - CD209) ulegają ekspresji na powierzchni ludzkich nie­dojrzałych komórek dendrytycznych, komórek endotelial­nych oraz makrofagów, w tym makrofagów alweolarnych [117,121]. Badania mysich homologów receptora DC-SIGN (SIGNR1-4) wykazały odmienne ich umiejscowienie na komórkach [131]. Mysie SIGNR1 ulegają ekspresji wy­łącznie na makrofagach, nie zaś na komórkach dendry­tycznych, a poziom ich ekspresji nie ulega zmianie pod­czas infekcji M. tuberculosis [131].
W swojej budowie receptory DC-SIGN zawierają region CRD (carbohydrate recognition domain), rozpoznający struktury drobnoustrojów zawierające reszty mannozy lub fukozy. Liczne doniesienia wskazują na interakcje regionu CRD z mannozylowanymi strukturami powierzchniowymi drobnoustrojów, takich jak Neisseria meningitidis, Candida albicans, M. tuberculosis, Schistosoma mansoni, H. pylori, Aspergillus fumigatus czy wirus HIV [3,18,33,41,114]. Wśród mikobakteryjnych ligandów CD209 wymienić na­leży mannolipoarabinomannan (manLAM), lipomannan, arabinomannan oraz fosfatydyloinozytolo-mannany [29,41]. Cząsteczki te są również zaangażowane w wiązanie fuko­zylowanych antygenów Lewis (Lex, Ley, Lea, Leb), a także z adhezynami ICAM-2 i ICAM-3 [3,38,39,43,113].
Konsekwencją związania liganda przez DC-SIGN jest fa­gocytoza drobnoustroju, zapoczątkowująca kaskadę sygna­łową obejmującą stopniowo aktywację kinazy tyrozynowej Raf1, translokację czynnika transkrypcyjnego NF-κB i in­dukcję transkrypcji wielu genów [40]. W badaniach wyka­zano, że interakcja tych receptorów z manLAM prątków, poprzez wzbudzenie zwiększonego wytwarzania IL-10, prowadziła do zahamowania immunostymulujacej funkcji komórek dendrytycznych, promując wewnątrzkomórkowe przeżywanie i rozwój tych patogenów [47,78]. Natomiast związanie oligosacharydowej struktury LPS N. meningi­tidis przez DC-SIGN przeciwnie indukowało silny roz­wój odpowiedzi typu Th1 [118]. Wydaje się, że zdolność modulowania odpowiedzi immunologicznej przez zasto­sowanie odpowiedniego dla DC-SIGN liganda może mieć w przyszłości znaczenie praktyczne. Supresję mediowanej przez CD209 odpowiedzi immunologicznej na zakażenie M. tuberculosis potwierdzają wyniki badań Vannberga i wsp., w których stwierdzono, że mutacja A/G w pozy­cji -366 promotora genu cd209, prowadząca do osłabienia powierzchniowej ekspresji CD209, wiąże się ze zwiększe­niem odporności na gruźlicę [127]. Dwa inne promotoro­we warianty tego genu, -871G i -336A również determi­nowały stan przeciwprątkowej protekcji [9]. Wydaje się zatem uzasadnione uznanie polimorfizmu genu kodujące­go DC-SIGN za jeden z czynników predysponujących do wystąpienia gruźlicy [9,86,127].
Dektyna 1
Wiązanie prątków M. tuberculosis odbywa się również z udziałem glikozylowanego transmembranowego recep­tora dektyny 1, zbudowanego z rozpoznającej ligandy ze­wnatrzkomórkowej domeny CTLD (C-type lectin-like domain) oraz cytoplazmatycznego regionu ITAM (immu­noreceptor tyrosine-based activation-like motif), odpowie­dzialnego za przekazywanie sygnału do wnętrza komór­ki [98]. Receptory dektynowe są umiejscowione na wielu komórkach pochodzenia mieloidalnego, włączając ma­krofagi, neutrofile i komórki dendrytyczne [70]. Nie wy­klucza się również obecności tych struktur na komórkach śródbłonka wyściełającego drogi oddechowe [70]. Chociaż receptor ten znany jest przede wszystkim ze swego powi­nowactwa do β-glukanów grzybów, ostatnie doniesienia wskazują na wiązanie przez dektynę 1 antygenów miko­bakterii. Rozpoznawanymi przez ten receptor liganda­mi są najprawdopodobniej α-glukany ściany komórkowej [26]. Jak wskazują wyniki licznych badań, wiązanie struk­tur prątkowych przez dektynę 1 odbywa się z receptora­mi Toll-podobnymi, zwłaszcza z TLR2 [115,133]. Sygnał pobudzenia receptora przejmowany jest przez białko ada­ptorowe CARD9 (cytosolic adaptor caspase recruitment domain, member 9), które inicjuje kaskadę wydarzeń prowadzących do uruchomienia wytwarzania reaktyw­nych form tlenu oraz wielu cytokin i chemokin (TNF-α, IL-23, -6, -10, CXCL2) [70,98]. Niedawno udokumento­wano główną rolę niezależnej od MyD88 ścieżki sygna­łowej indukowanej przez CARD9 w pełnej mobilizacji mechanizmów odpornościowych w obliczu zagrożenia M. tuberculosis [28]. Wyłączenie aktywności genu kodujące­go tę cząsteczkę prowadziło do upośledzenia funkcji fa­gocytów, a w konsekwencji do niekontrolowanej replika­cji M. tuberculosis u zakażonych myszy i szybkiej śmierci zwierząt. Przekazywanie sygnału przez zlokalizowany na powierzchni komórek receptor dektyny 1 może się odby­wać również niezależnie od TLR2 poprzez pośrednictwo kinaz Syk, prowadząc do nasilenia sekrecji IL-12 [101].
Receptory Fc-gamma (Fc-γ-R)
Rola swoistej odpowiedzi humoralnej w zakażeniach wy­woływanych przez patogeny wewnątrzkomórkowe, do któ­rych należą chorobotwórcze prątki, wydaje się mniej zna­cząca od mechanizmów odporności komórkowej [79]. Możliwość działania immunoglobulin na bakterie umiejsco­wione wewnątrz komórek gospodarza jest bowiem ograni­czona. Niemniej jednak wykazano, że mikobakterie opso­nizowane przez swoiste wobec ich antygenów przeciwciała klasy IgG mogą wchodzić w interakcje z makrofagami po­przez receptory FcγR. Wyróżnia się 3 klasy receptorów Fc-gamma - FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16), różniących się stopniem ekspresji na komórkach oraz powi­nowactwem do podklas IgG. CD64 są receptorami o dużym powinowactwie do monomerycznej IgG, które są umiejsco­wione na powierzchni monocytów, makrofagów i neutro­filów [5]. Badania Kaufmanna i wsp. wykazały znamien­nie podwyższoną ekspresję tych cząsteczek na komórkach chorych z gruźlicą, sugerując możliwość wykorzystania tych cząsteczek jako potencjalnych biomarkerów tej cho­roby [53]. Występujące na różnych typach komórek ukła­du mikobakterii receptory CD32 i CD16 wykazują małe powinowactwo do monomerów IgG, ale efektywnie wią­żą zawierające IgG kompleksy immunologiczne, warun­kując skuteczną fagocytozę wnikających patogenów [15].
Receptory surfaktantu płuc
Przedostające się do dystalnych części płuc M. tuberculosis napotykają kompleks lipidowo-białkowy zwany surfaktan­tem, wytwarzany przez komórki nabłonka oddechowego (pneumocyty) typu II [94]. Kompleks ten występuje po we­wnętrznej stronie pęcherzyków płucnych, a pokrywając je zmniejsza napięcie powierzchniowe powstające podczas pracy oddechowej płuc [63]. Prawie 90% tego kompleksu stanowią lipidy (np. dwupalmitynian fosfatydylocholiny, cholesterol, fosfatydyloglicerol, fosfatydyloinozytol), wią­żące się z apoproteinami surfaktantowymi (SP), sklasyfi­kowanymi w 4 grupach (A-D) [22]. Oprócz ważnej funk­cji w fizjologii oddychania, surfaktant, zwłaszcza zawarte w nim białka, pełnią główną rolę w procesach odporności wrodzonej. Hydrofobowe białka SP-B i SP-C odpowiedzial­ne są za utrzymanie biofizycznych właściwości surfaktan­tu, natomiast należące do kolektyn proteiny SP-A i SP-D odgrywają ważną rolę w rozpoznawaniu struktur bakterii, wirusów i grzybów [22,23,63]. W strukturze SP-A i SP-D wyróżnić można fragment kolagenopodobny oraz region zawierający domeny CRD (carbohydrate recognition doma­in) o powinowactwie m.in. do LPS bakterii Gram-ujemnych czy LAM mikobakterii [125]. Pełniące funkcję opsoniny białko SP-A nasila wiązanie i pochłanianie prątków w pro­cesie fagocytozy, wiążąc się z patogenami poprzez dome­ny CRD i wchodząc w interakcje z makrofagami poprzez region kolagenopodobny [10,34]. Nasilenie aktywności fa­gocytarnej komórek związane jest prawdopodobnie z in­dukcją przez SP-A ekspresji wielu powierzchniowych czą­steczek sygnałowych, w tym receptorów zmiataczy (SR-A), receptorów mannozowych, cząsteczek CR3 oraz TLR2 i TLR4 [10,42,64, 90,134]. W mechanizmie wzbudzanym za pośrednictwem SP-A uczestniczą również swoiste dla tego białka receptory zwane SPR210, a także wiążące te proteiny receptory C1qR [21,63]. Ponadto wykazano, że SP-A wraz z SP-D mogą modulować aktywność prątko­bójczą fagocytów poprzez interakcje z receptorami Toll-podobnymi, białkami SIRPa (signal inhibitory regulato­ry protein) i kalretikuliną (CD91) [63,90,130,134]. Wpływ tych białek na komórki uwidocznia się zarówno w pozio­mie wytwarzanych reaktywnych form tlenu i azotu, a tak­że profilu indukowanych cytokin [63]. Jak wykazano biał­ko SP-D, wiążące się do agregatów komórek bakteryjnych, hamuje fagocytozę prątków przez makrofagi, a także ogra­nicza wewnątrzkomórkowy rozwój tych patogenów poprzez nasilanie procesu fuzji fagosomów z lizosomami [35].
Inne receptory
Innymi receptorami pośredniczącymi w rozpoznawaniu an­tygenów prątków przez komórki gospodarza są cząstecz­ki CD40, CD43, CD44 oraz receptory Mincle [52,106].
Należące do rodziny receptorów TNF cząsteczki CD40 (TNF-RSF5) ulegają ekspresji na komórkach prezentują­cych antygen. Interakcja między makrofagowym receptorem CD40 a ich ligandem (CD154; CD40L), umiejscowionym na powierzchni limfocytów T, stanowi sygnał kostymulu­jący do aktywacji makrofagów i rozwoju odpowiedzi typu Th1 [37]. Ligandami receptora CD40 są mikobakteryjne białka Hsp70 [68]. Badania kliniczne nie wykazały jednak różnic w kontrolowaniu zakażeń prątkami u myszy z lub bez aktywności genu kodującego CD40L [37]. Nie stwier­dzono również, by mutacje w tym genie były w jakikol­wiek sposób związane z podatnością ludzi na gruźlicę [19].
Obecna na monocytach, neutrofilach i limfocytach T leu­kosialina CD43 odgrywa dwojaką rolę w interakcjach mię­dzykomórkowych [97]. Z jednej strony pośredniczy w ad­hezji limfocytów T do komórek nabłonkowych, z drugiej strony funkcjonuje jako cząsteczka barierowa, ograni­czając bezpośredni kontakt komórka-komórka [96]. Rolę CD43 w rozpoznawaniu antygenów prątków potwierdzi­li Fratazzi i wsp., którzy obserwowali upośledzone wią­zanie M. tuberculosis i M. avium do makrofagów myszy z defektem genu cd43 [38]. Receptor ten okazał się nie­zbędny do wzbudzenia kaskady sygnałowej prowadzącej do wytwarzania licznych prozapalnych cytokin (TNF-α, IL-12, IL-6) ograniczających wewnątrzkomórkowy wzrost M. tuberculosis [97].
Pewną rolę w wiązaniu prątków okazała się również pełnić adhezyna CD44, umiejscowiona na leukocytach i komórkach śródbłonka [72]. Powierzchniowa ekspresja tego receptora ulegała znacznemu nasileniu podczas reakcji zapalnej roz­wijanej w odpowiedzi na patogenne mikobakterie, zapewnia­jąc gromadzenie się limfocytów T w miejscu zakażenia [61]. Brak CD44 na komórkach myszy z infekcją M. tuberculosis objawiał się zwiększoną akumulacją neutrofilów w ognisku zapalnym w płucach, pozostając bez wpływu na efektyw­ność działających mechanizmów odporności protekcyjnej.
Receptory Mincle (monocyte-inducible C-type lectin, Clec4e, Clecf9) należą do grupy receptorów lektynowych ulegających ekspresji na powierzchni aktywowanych ma­krofagów. W części zewnątrzkomórkowej tych cząsteczek znajduje się region CRD (carbohydrate recognition doma­in) wiążący reszty węglowodanowe, w tym zawierający trehalozę czynnik wiązkowy (TDM, cord factor) prątków [52]. Gen kodujący ten receptor zlokalizowano na ludzkim chromosomie 12 (12p31) [135]. W rozpoznawaniu liganda z receptorami Mincle współpracują receptory Fc-gamma, a sygnał aktywacji przekazywany jest do wnętrza komór­ki przez ufosforylowane białka Syk [83].
Podsumowanie
W przebieg procesu fagocytozy prątków zaangażowane są różne typy makrofagowych receptorów. Różnice w po­ziomie ekspresji tych składowych mogą mieć ważne zna­czenie dla aktywności prątkobójczej makrofagów, warun­kując efektywną eliminację chorobotwórczych bakterii. Poszukiwanie nowych metod opartych o wykorzystanie analizy powierzchniowej ekspresji wiążących antygeny prątków receptorów PRR, cząsteczek kostymulujących czy też sygnałowych, umożliwiających usprawnienie i skróce­nie czasu diagnostyki prątków gruźlicy, wydaje się w peł­ni uzasadnione i zrozumiałe.
PIŚMIENNICTWO
[1] Agranoff D., Fernandez-Reyes D., Papadopoulos M.C., Rojas S.A., Herbster M., Loosemore A., Tarelli E., Sheldon J., Schwenk A., Pollok R., Rayner C.F., Krishna S.: Identification of diagnostic markers for tuberculosis by proteomic fingerprinting of serum. Lancet, 2006; 368: 1012-1021
[PubMed]  
[2] Allavena P., Chieppa M., Monti P., Piemonti L.: From pattern recognition receptor to regulator of homeostasis: the double-faced macrophage mannose receptor. Crit. Rev. Immunol., 2004; 24: 179-192
[PubMed]  
[3] Appelmelk B.J, van Die I., van Vliet S.J., Vandenbroucke-Grauls C.M., Geijtenbeek T.B., van Kooyk Y.: Cutting edge: carbohydrate profiling identifies new pathogens that interact with dendritic cell-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin on dendritic cells. J. Immunol., 2003; 170: 1635-1639
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Arbour N.C., Lorenz E., Schutte B.C., Zabner J., Kline J.N., Jones M., Frees K., Watt J.L., Schwartz D.A.: TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat. Genet., 2000; 25: 187-191
[PubMed]  
[5] Arce-Mendoza A., Rodriguez-de Ita J., Salinas-Carmona M.C., Rosas-Taraco A.G.: Expression of CD64, CD206 and RAGE in adherent cells of diabetic patients infected with Mycobacterium tuberculosis. Arch. Med. Res., 2008; 39: 306-311
[PubMed]  
[6] Ayaslioglu E., Tekeli E., Birengel S.: Significant elevation of serum soluble CD14 levels in patients with brucellosis. Jpn. J. Infect. Dis., 2005; 58: 11-14
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[7] Bafica A., Scanga C.A., Feng C.G., Leifer C., Cheever A., Sher A.: TLR9 regulates Th1 responses and cooperates with TLR2 in mediating optimal resistance to Mycobacterium tuberculosis. J. Exp. Med., 2005; 202: 1715-1724
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Baldini M., Lohman I.C., Halonen M., Erickson R.P., Holt P.G., Martinez F.D.: A polymorphism in the 5' flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999; 20; 976-983
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Barreiro L.B., Neyrolles O., Babb C.L, Tailleux L., Quach H., McElreavey K., van Helden P.D., Hoal E.G., Gicquel B., Quintana-Murci L.: Promoter variation in the DC-SIGN-encoding gene CD209 is associated with tuberculosis. PloS Medicine, 2006; 3: e20
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Beharka A.A., Crowther J.E., McCormack F.X., Denning G.M., Lees J., Tibesar E., Schlesinger L.S.: Pulmonary surfactant protein A activates a phosphatidylinositol 3-kinase/calcium signal transduction pathway in human macrophages: participation in the up-regulation of mannose receptor activity. J. Immunol., 2005; 175: 2227-2236
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Ben-Ali M., Barbouche M.R., Bousnina S., Chabbou A., Dellagi K.: Toll-like receptor 2 Arg677Trp polymorphism is associated with susceptibility to tuberculosis in Tunisian patients. Clin. Diag. Lab. Immunol., 2004; 11: 625-626
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] Berghöfer B., Frommer T., König I.R., Ziegler A., Chakraborty T., Bein G., Hackstein H.: Common human Toll-like receptor 9 polymorphisms and haplotypes: association with atopy and functional relevance. Clin. Exp. Allergy, 2005; 35: 1147-1154
[PubMed]  
[13] Bernardo J., Billingslea A.M., Blumenthal R.L., Seetoo K.F., Simons E.R., Fenton M.J.: Differential responses of human mononuclear phagocytes to mycobacterial lipoarabinomannans: role of CD14 and the mannose receptor. Infect. Immun., 1998; 66: 28-35
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Bowdish D.M., Sakamoto K., Kim M.J., Kroos M., Mukhopadhyay S., Leifer C.A., Tryggvason K., Gordon S., Russell D.G.: Marco, TLR2, and CD14 are required for macrophage cytokine responses to mycobacterial trehalose dimycolate and Mycobacterium tuberculosis. PloS Pathog., 2009; 5: e1000474
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[15] Braga E.M, Scopel K.K., Komatsu N.T., da Silva-Nunes M., Ferreira M.U.: Polymorphism of the Fcγ receptor IIA and malaria morbidity. J. Mol. Gen. Med., 2005; 1: 5-10
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] Brightbill H.D., Libraty D.H., Krutzik S.R., Yang R.B., Belisle J.T., Bleharski J.R., Maitland M., Norgard M.V., Plevy S.E., Smale S.T., Brennan P.J., Bloom B.R., Godowski P.J., Modlin R.L.: Host defense mechanism triggered by microbial lipoproteins through Toll-like receptors. Science 1999; 285: 732-736
[PubMed]  
[17] Burgmann H., Winkler S., Locker G.J., Presterl E., Laczika K., Staudinger T., Knapp S., Thalhammer F., Wenisch C., Zedwitz-Liebenstein K., Frass M., Graninger W.: Increased serum concentration of soluble CD14 is a prognostic marker in gram-positive sepsis. Clin. Immunol. Immunopathol., 1996; 80: 307-310
[PubMed]  
[18] Cambi A., Gijzen K., de Vries J.M., Torensma R., Joosten B., Adema G.J., Netea M.G., Kullberg B.J., Romani L., Figdor C.G.: The C-type lectin DC-SIGN (CD209) is an antigen-uptake receptor for Candida albicans on dendritic cells. Eur. J. Immunol., 2003; 33: 532-538
[PubMed]  
[19] Campbell S.J., Sabeti P., Fielding K., Sillah J., Bah B., Gustafson P., Manneh K., Lisse I., Sirugo G., Bellamy R., Bennett S., Aaby P., Mcadam K.P., Bah-Sow O., Lienhardt C., Hill A.V.: Variants of the CD40 ligand gene are not associated with increased susceptibility to tuberculosis in West Africa. Immunogenetics 2003; 55: 502-507
[PubMed]  
[20] Carrillo E.H., Gordon L., Goode E., Davis E., Polk H.C.Jr: Early elevation of soluble CD14 may help identify trauma patients at high risk for infection. J. Trauma., 2001; 50: 810-816
[PubMed]  
[21] Chroneos Z.C., Abdolrasulnia R., Whitsett J.A., Rice W.R., Shepherd V.L.: Purification of a cell-surface receptor for surfactant protein A. J. Biol. Chem., 271: 16375-16383
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Chroneos Z.C., Midde K., Sever-Chroneos Z., Jagannath C.: Pulmonary surfactant and tuberculosis. Tuberculosis, 2009, 89: S10-S14
[PubMed]  
[23] Crouch E.C.: Modulation of host-bacterial interactions by collectins. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1999; 21: 558-561
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] de Faria E.J., de Faria I. C., Ribeiro J.D., Ribeiro A.F., Hessel G., Bertuzzo C.S.: Association of MBL2, TGF-β1 and CD14 gene polymorphisms with lung disease severity in cystic fibrosis. J. Bras. Pneumol., 2009; 35: 334-342
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[25] Deptuła W., Tokarz-Deptuła B., Niedźwiedzka P.: Rola i znaczenie receptorów Toll-podobnych w odporności. Postepy Mikrobiol., 2006; 45: 221-223
[Full Text PDF]  
[26] Dinadayala P., Lemassu A., Granovski P., Cerantola S., Winter N., Daffe M.: Revisiting the structure of the ati-neoplastic glucans of Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guerin. Structural analysis of the extracellular and boiling water extract-derived glucans of the vaccine substrains. J. Biol. Chem., 2004; 279: 12369-12378
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Donati M., Liljenberg B., Padyukov L., Berglundh T.: Local expression of interleukin-10 and mCD14 in relation to the -1087 IL-10 and -159 CD14 gene polymorphisms in chronic periodontitis. J. Periodontol., 2008; 79: 517-524
[PubMed]  
[28] Dorhoi A., Desel C., Yeremeev V., Pradl L., Brinkmann V., Mollenkopf H.J., Hanke K., Gross O., Ruland J., Kaufmann S.H.: The adaptor molecule CARD9 is essential for tuberculosis control. J. Exp. Med., 2010; 207: 777-792
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Driessen N.N., Ummels R., Maaskant J.J., Gurcha S.S., Besra G.S., Ainge G.D., Larsen D.S., Painter G.F., Vandenbroucke-Grauls C.M., Geurtsen J., Appelmelk B.J.: Role of phosphatidylinositol mannosides in the interaction between mycobacteria and DC-SIGN. Infect. Immun., 2009; 77: 4538-4547
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Druszczyńska M., Strapagiel D., Kwiatkowska S., Kowalewicz-Kulbat M., Różalska B., Chmiela M., Rudnicka W.: Tuberculosis bacilli still posing a threat. Polymorphism of genes regulating anti-mycobacterial properties of macrophages. Pol. J. Microbiol., 2006; 55: 7-12
[PubMed]  
[31] Druszczyńska M, Strapagiel D., Rudnicka W.: Molekularne i komórkowe parametry w gruźlicy. Nowa Med., 2009; 1: 43-47
[32] Egerer K., Feist E., Rohr U., Pruss A., Burmester G.R., Dorner T.: Increased serum soluble CD14, ICAM-1 and E-selectin correlate with disease activity and prognosis in systemic lupus erythematosus. Lupus, 2000; 9: 614-621
[PubMed]  
[33] Ehlers S.: DC-SIGN and mannosylated surface structures of Mycobacterium tuberculosis: a deceptive liaison. Eur. J. Cell. Biol., 2010; 89: 95-101
[PubMed]  
[34] Ernst J.D.: Macrophage receptors for Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 1998; 66: 1277-1281
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Ferguson J.S., Martin J.L., Azad A.K., McCarthy T.R., Kang P.B., Voelker D.R., Crouch E.C., Schlesinger L.S.: Surfactant protein D increases fusion of Mycobacterium tuberculosis-containing phagosomes with lysosomes in human macrophages. Infect. Immun., 2006; 74: 7005-7009
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Fitness J., Floyd S., Warndorff D.K., Sichali L., Malema S., Crampin A.C., Fine P.E., Hill A.V.: Large-scale candidate gene study of tuberculosis susceptibility in the Karonga district of northern Malawi. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2004; 71: 341-49
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Florido M., Goncalves A.S., Gomes M.S., Appelberg R.: CD40 is required for the optimal induction of protective immunity to Mycobacterium avium. Immunology, 2004; 111: 323-327
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Fratazzi C, Manjunath N., Arbeit R.D., Carini C., Gerken T.A., Ardman B., Remold-O'Donnell E., Remold H.G.: A macrophage invasion mechanism for mycobacteria implicatng the extracellular domain of CD43. J. Exp. Med., 2000; 192: 183-192
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Garcia-Vallejo J.J., van Liempt E., da Costa Martins P., Beckers C., van Het Hof B., Gringhuis S.I., Zwaginga J.J., van Dijk W., Geijtenbeek T.B., van Kooyk Y., van Die I.: DC-SIGN mediates adhesion and rolling of dendritic cells on primary human umbilical vein endothelial cells through Lewis Y antigen expressed on ICAM-2. Mol. Immunol., 2008; 45: 2359-2369
[PubMed]  
[40] Geijtenbeek T.B., Gringhuis S.I.: Signalling through C-type lectin receptors: shaping immune responses. Nat. Rev. Immunol., 2009; 9: 465-479
[PubMed]  
[41] Geijtenbeek T.B., van Kooyk Y.: Pathogens target DC-SIGN to influence their fate DC-SIGN actions as a pathogen receptor with broad specificity. APMIS, 2003; 111: 698-714
[PubMed]  
[42] Gil M., McCormack F.X., Levine A.M.: Surfactant protein-A modulates cell surface expression of CR3 on alveolar macrophages and enhances CR3-mediated phagocytosis. J. Biol. Chem., 2009; 284: 7495-7504
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[43] Granelli-Piperno A., Pritsker A., Pack M., Shimeliovich L., Arrighi J.F., Park C.G., Trumpfheller C, Piguet V., Moran T.M., Steinman R.M.: Dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin/CD209 is abundant on macrophages in the normal human lymph node and is not required for dendritic cell stimulation of the mixed leukocyte reaction. J. Immunol., 2005; 175: 4265-4273
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Griga T., Klein W., Epplen J.T., Hebler U., Stachon A., May B.: CD14 expression on monocytes and soluble CD14 plasma levels in correlation to the promotor polymorphism of the endotoxin receptor CD14 gene in patients with inactive Crohn's disease. Hepatogastroenterol., 2005; 52: 808-811
[PubMed]  
[45] Haidari M., Hajilooi M., Rezazadeh M., Rafiei A., Alavi S.A., Keramat F.: Polymorphism in the promoter region of the CD14 gene and susceptibility to brucellosis. Immunol. Invest., 2006; 35: 239-245
[PubMed]  
[46] Han D., She W., Zhang L.: Association of the CD14 gene polymorphism C-159T with allergic rhinitis. Am. J. Rhinol. Allergy, 2010; 24: e1-e3
[PubMed]  
[47] Herrmann J.L, Lagrange P.H.: Dendritic cells and Mycobacterium tuberculosis: which is the Trojan horse? Pathol. Biol. (Paris), 2005; 53: 35-40
[PubMed]  
[48] Holla L.I., Buckova D., Fassmann A., Halabala T., Vasku A., Vacha J.: Promoter polymorphisms in the CD14 receptor gene and their potential association with the severity of chronic periodontitis. J. Med. Genet., 2002; 39: 844-848
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[49] Hong J., Leung E., Fraser A.G., Merriman T.R., Vishnu P., Krissansen G.W.: TLR2, TLR4 and TLR9 polymorphisms and Crohn's disease in a New Zealand Caucasian cohort. J. Gastroenterol. Hepatol., 2007; 22: 1760-1766
[PubMed]  
[50] Hur J.W., Shin H.D., Park B.L., Kim L.H., Kim S.Y., Bae S.C.: Association study of Toll-like receptor 9 gene polymorphism in Korean patients with systemic lupus erythematosus. Tissue Antigens, 2005; 65: 266-270
[PubMed]  
[51] Inoue Y., Shimojo N., Suzuki Y., Campos Alberto E.J., Yamaide A., Suzuki S., Arima T., Matsuura T., Tomiita M., Aoyagi M., Hoshioka A., Honda A., Hata A., Kohno Y.: CD14 -550 C/T, which is related to the serum level of soluble CD14, is associated with the development of respiratory syncytial virus bronchiolitis in the Japanese population. J. Infect. Dis., 2007; 195: 1618-1624
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[52] Ishikawa E., Ishikawa T., Morita Y.S., Toyonaga K., Yamada H., Takeuchi O., Kinoshita T., Akira S., Yoshikai Y., Yamasaki S.: Direct recognition of the mycobacterial glycoloipid, trehalose dimycolate, by C-type lectin Mincle. J. Exp. Med., 2009; 206; 2879-2888
[53] Jacobsen M., Repsilber D., Gutschmidt A., Neher A., Feldmann K., Mollenkopf H.J., Ziegler A., Kaufmann S.H.: Candidate biomarkers for discrimination between infection and disease caused by Mycobacterium tuberculosis. J. Mol. Med., 2007; 85: 613-621
[PubMed]  
[54] Jordens R., Thompson A., Amons R., Koning F.: Human dendritic cells shed a functional, soluble form of the mannose receptor. Int. Immunol., 1999; 11: 1775-1780
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[55] Kabesch M., Hasemann K., Schickinger V., Tzotcheva I., Bohnert A., Carr D., Baldini M., Hackstein H., Leupold W., Weiland S.K., Martinez F.D., Mutius E., Bein G.: A promoter polymorphism in the CD14 gene is associated with elevated levels of soluble CD14 but not with IgE or atopic diseases. Allergy, 2004; 59: 520-525
[PubMed]  
[56] Kang P.B., Azad A.K., Torrelles J.B., Kaufman T.M., Beharka A., Tibesar E., Desjardin L.E., Schlesinger L.S.: The human macrophage mannose receptor directs Mycobacterium tuberculosis lipoarabinomannan-mediated phagosome biogenesis. J. Exp. Med., 2005; 202: 987-999
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Kang T.J., Chae G.T.: Detection of Toll-like receptor 2 (TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2001; 31: 53-58
[PubMed]  
[58] Kang T.J., Lee S.B., Chae G.T.: A polymorphism in the Toll-like receptor 2 is associated with IL-12 production from monocyte in lepromatous leprosy. Cytokine, 2002; 20: 56-62
[PubMed]  
[59] Karhukorpi J., Yan Y., Niemela S., Valtonen J., Koistinen P., Joensuu T., Saikku P., Karttunen R.: Effect of CD14 promoter polymorphism and H. pylori infection and its clinical outcomes on circulating CD14. Clin. Exp. Immunol., 2002; 128: 326-332
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Kiechl S., Lorenz E., Reindl M., Wiedermann C.J., Oberhollenzer F., Bonora E., Willeit J., Schwartz D.A.: Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis. New Eng. J. Med., 2002; 347: 185-192
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[61] Kipnis A., Basaraba R.J., Turner J., Orme I.M.: Increased neutrophil influx but no impairment of protective immunity to tuberculosis in mice lacking the CD44 molecule. J. Leukoc. Biol., 2003; 74: 992-997
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Kowal K., Bodzenta-Lukaszyk A., Pampuch A., Szmitkowski M., Zukowski S., Donati M.B., Iacoviello L.: Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14 polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2008; 18: 284-292
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[63] Kuroki Y., Takahashi M., Nishitani C.: Pulmonary collectins in innate immunity of the lung. Cell Microbiol., 2007; 9: 1871-1879
[PubMed]  
[64] Kuronuma K., Sano H., Kato K., Kudo K., Hyakushima N., Yokota S., Takahashi H., Fujii N, Suzuki H., Kodama T., Abe S., Kuroki Y.: Pulmonary surfactant protein A augments the phagocytosis of Streptococcus pneumoniae by alveolar macrophages through a casein kinase 2-dependent increase of cell surface localization of scavenger receptor A. J. Biol. Chem., 2004; 279: 21421-21430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[65] Lachheb J., Dhifallah I.B., Chelbi H., Hamzaoui K., Hamzaoui A.: Toll-like receptors and CD14 genes polymorphisms and susceptibility to asthma in Tunisian children. Tissue Atigens, 2008; 71: 417-425
[PubMed]  
[66] Landmann R., Muller B., Zimmerli W.: CD14, new aspects of ligand and signal diversity. Microbes Infect., 2000; 2: 295-304
[PubMed]  
[67] Lawn S.D., Labeta M.O., Arias M., Acheampong J.W., Griffin G.E.: Elevated serum concentrations of solube CD14 in HIV- and HIV+ patients with tuberculosis in Africa: prolonged elevation during anti-tuberculosis treatment. Clin. Exp. Immunol., 2000; 120: 483-487
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Lazarevic V., Myers A.J., Scanga C.A., Flynn J.L.: CD40, but not CD40L, is required for the optimal priming of T cells and control of aerosol M. tuberculosis infection. Immunity, 2003; 19: 823-835
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[69] Lazarus R., KlimeckI W.T., Raby B.A., Vercelli D., Palmer L.J., Kwiatkowski D.J., Silverman E.K., Martinez F., Weiss S.T.: Single-nucleotide polymorphisms in the Toll-like receptor 9 gene (TLR9): frequencies, pairwise linkage disequilibrium, and haplotypes in three U.S. ethnic groups and exploratory case-control disease association studies. Genomics, 2003; 81: 85-91
[PubMed]  
[70] Lee H.M., Yuk J.M., Shin D.M, Jo E.K.: Dectin-1 is inducible and plays an essential role for mycobacteria-induced innate immune responses in airway epithelial cells. J. Clin. Immunol., 2009; 29: 795-805
[PubMed]  
[71] Lee P.L., West C., Crain K., Wang L.: Genetic polymorphism and susceptibility to lung disease. J. Negat. Results. BioMed., 2006; 5: 5
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[72] Leemans J.C., Florquin S., Heikens M., Pals S.T., van der Neut R., van der Poll T.: CD44 is a macrophage binding site for Mycobacterium tuberculosis that mediates macrophage recruitment and protective immunity against tuberculosis. J. Clin. Invest., 2003; 111: 681-689
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[73] Levan T.D., Bloom J.W., Bailey T.J., Karp C.L., Halonen M., Martinez F.D., Vercelli D.: A common single nucleotide polymorphism in the CD14 promoter decreases the affinity of Sp protein binding and enhances transcriptional activity. J. Immunol., 2001; 167: 5838-5844
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[74] Lin J., Yao Y.M., Huang Z.H., Yu Y., Zhu J.M., Chai J.K., Sheng Z.Y.: The influence of CD14 genomic polymorphism on CD14 gene expression as well as protein release and its clinical significance in patients with extensive burns. Zhonghua Wai Ke Za Zhi, 2006; 44: 907-910
[PubMed]  
[75] Lin J., Yao Y.M., Yu Y., Chai J.K., Huang Z.H., Dong N., Sheng Z.Y.: Effects of CD14-159 C/T polymorphism on CD14 expression and the balance between proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in whole blood culture. Shock, 2007; 28: 148-153
[PubMed]  
[76] Lundell A.C., Adlerberth I., Lindberg E., Karlsson H., Ekberg S., Aberg N., Saalman R., Hock B., Steinkasserer A., Hesselmar B., Wold A.E., Rudin A.: Increased levels of circulating soluble CD14 but not CD83 in infants are associated with early intestinal colonization with Staphylococcus aureus. Clin. Exp. Allergy, 2007; 37: 62-71
[PubMed]  
[77] Macey M.G., Jawad N., McCarthy D.A., Newland A.C., Brown K.A.: Flow cytometric analysis of different adhesion molecules expression on circulating CD14- and CD64- human dendritic cell precursors. Immunobiology, 2000; 202: 59-67
[PubMed]  
[78] Maeda N., Nigou J., Herrmann J.L, Jackson M., Amara A., Lagrange P.H., Puzo G., Gicquel B., Neyrolles O.: The cell surface receptor DC-SIGN discriminates between Mycobacterium species through selective recognition of the mannose caps on lipoarabinomannan. J. Biol. Chem., 2003; 278: 5513-5516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[79] Maglione P.J., Xu J., Casadevall A., Chan J.: Fcγ receptors regulate immune activation and susceptibility during Mycobacterium tuberculosis infection. J. Immunol., 2008; 180: 3329-3338
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Manca C., Tsenova L., Barry C.E., Bergtold A., Freeman S., Haslett P.A., Musser J.M., Freedman V.H., Kaplan G.: Mycobacterium tuberculosis CDC1551 induces a more vigorous host response in vivo and in vitro, but is not more virulent than other clinical isolates. J. Immunol., 1999; 162: 6740-6746
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[81] Martinez-Pomares L., Mahoney J.A., Kaposzta R., Lehan S.A., Stahl P.D., Gordon S.: A functional soluble form of the murine mannose receptor is produced by macrophages in vitro and is present in mouse serum. J. Biol. Chem., 1998; 273: 23376-23380
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[82] Martinez-Pomares L., Reid D.M., Brown G.D., Taylor P.R., Stillion R.J., Linehan S.A., Zamze S., Gordon S., Wong S.Y.: Analysis of mannose receptor regulation by IL-4, IL-10, and proteolytic processing using novel monoclonal antibodies. J. Leukoc. Biol., 2003; 73: 604-613
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[83] Matsunaga I., Moody D.B.: Mincle is a long sought receptor for mycobacterial cord factor. J. Exp. Med., 2009; 206: 2865-2868
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[84] Maus U., Herold S., Muth H., Maus R., Ermert L., Ermert M., Weissmann N., Rossean S., Seeger W., Grimminger F., Lohmeyer J.: Monocytes recruited into the alveolar air space of mice show a monocytic phenotype but upregulate CD14. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2001; 280: L58-L68
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[85] Miller S.I., Ernst R.K., Bader M.W.: LPS, TLR4 and infectious disease diversity. Nat. Rev. Microbiol. 2005; 3: 36-46
[PubMed]  
[86] Möller M., Hoal E.G.: Current findings, challenges and novel approaches in human genetic susceptibility to tuberculosis. Tuberculosis, 2010; 90: 71-83
[PubMed]  
[87] Newport M.J., Allen A., Awomoyi A.A., Dunstan S.J., McKinney E., Marchant A., Sirugo G.: The Toll-like receptor 4 Asp299Gly variant: no influence on LPS responsiveness or susceptibility to pulmonary tubeculosis in the Gambia. Tuberculosis (Edinb.), 2004; 84: 347-352
[PubMed]  
[88] Nigou J., Zelle-Reiser C., Gilleron M., Thurnher M., Puzo G.: Mannosylated lipoarabinomannans inhibit IL-12 production by human dendritic cells: evidence for a negative signal delivered through the mannose receptor. J. Immunol., 2001; 166: 7477-7485
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[89] Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O.: The Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J., 2004; 23: 219-223
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[90] Ohya M., Nishitani C., Sano H., Yamada C., Mitsuzawa H., Shimizu T., Saito T., Smith K., Crouch E., Kuroki Y.: Human pulmonary surfactant protein D binds the extracellular domains of Toll-like receptors 2 and 4 through the carbohydrate recognition domain by a mechanism different from its binding to phosphatidylinositol and lipopolysaccharide. Biochem., 2006; 45: 8657-8664
[PubMed]  
[91] Pacheco E., Fonseca C., Montes C., Zabaleta J., Garcia L.F., Arias M.A.: CD14 gene promoter polymorphism in different clinical forms of tuberculosis. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2004; 40: 207-213
[PubMed]  
[92] Peiser L., Gordon S.: The function of scavenger receptors expressed by macrophages and their role in the regulation of inflammation. Microbes. Infect., 2001; 3: 149-159
[PubMed]  
[93] Peiser L., Mukhopadhyay S., Gordon S.: Scavenger receptors in innate immunity. Curr. Opin. Immunol., 2002; 14: 123-128
[PubMed]  
[94] Perez-Gil J.: Structure of pulmonary surfactant membranes and films: the role of proteins and lipid-protein interactions. Biochim. Biophys. Acta, 2008; 1778: 1676-1695
[PubMed]  
[95] Ramos-Casals M., Font J., Garcia-Carrasco M., Calvo J., Places L., Padilla O., Cervera R., Bowen M. A., Lozano F., Ingelmo M.: High circulating levels of soluble scavenger receptors (sCD5 and sCD6) in patients with primary Sjögren's syndrome. Rheumatology, 2001; 40: 1056-1059
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[96] Randhawa A.K., Ziltener H.J., Merzaban J.S., Stokes R.W.: CD43 is required for optimal growth inhibition of Mycobacterium tuberculosis in macrophages and in mice. J. Immunol., 2005; 175: 1805-1812
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[97] Randhawa A.K., Ziltener H.J., Stokes R.W.: CD43 controls the intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis through the induction of TNF-α-mediated apoptosis. Cell Microbiol., 2008; 10: 2105-2117
[PubMed]  
[98] Reid D.M., Gow N.A., Brown G.D.: Pattern recognition: recent insights from Dectin-1. Curr. Opin. Immunol., 2009; 21: 30-37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[99] Rooyakkers A.W., Stokes R.W.: Absence of complement receptor 3 results in reduced binding and ingestion of Mycobacterium tuberculosis but has no significant effect on the induction of reactive oxygen and nitrogen intermediates or on survival of the bacteria in resident and interferon-gamma activated macrophages. Microb. Pathog., 2005; 39: 57-67
[PubMed]  
[100] Rosas-Taraco A.G., Revol A., Salinas-Carmona M.C., Rendon A., Caballero-Olin G., Arce-Mendoza A.Y.: CD14 C(-159)T polymorphism is a risk factor for development of pulmonary tuberculosis. J. Infect. Dis., 2007; 196: 1698-1706
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[101] Rothfuchs A.G., Bafica A., Feng C.G., Egen J.G., Williams D.L., Brown G.D., Sher A.: Dectin-1 interaction with Mycobacterium tuberculosis leads to enhanced IL-12p40 production by splenic dendritic cells. J. Immunol., 2007; 179: 3463-3471
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[102] Rudnicka W.: Molekularne mechanizmy odporności na gruźlicę. Postepy Mikrobiol., 2004; 43, 107-127
[Full Text PDF]  
[103] Rupp J., Goepel W., Kramme E., Jahn J., Solbach W., Maass M.: CD14 promoter polymorphism -159C/T is associated with susceptibility to chronic Chlamydia pneumoniae infection in peripheral blood monocytes. Genes Immun., 2004; 5: 435-438
[PubMed]  
[104] Sanchez M.D., Garcia Y., Montes C., Paris S.C., Rojas M., Barrera L.F., Arias M.A., Garcia L.F.: Functional and phenotypic changes in monocytes from patiens with tuberculosis are reversed with treatment. Microbes Infect., 2006; 8: 2492-2500
[PubMed]  
[105] Schäfer G., Guler R., Murray G., Brombacher F., Brown G.D.: The role of scavenger receptor B1 in infection with Mycobacterium tuberculosis in a murine model. PloS One, 2009; 4: e8448
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[106] Schäfer G., Jacobs M., Wilkinson R.J., Brown G.D.: Non-opsonic recognition of Mycobacterium tuberculosis by phagocytes. J. Innate Immun., 2009; 1: 231-243
[PubMed]  
[107] Schippers E.F., van't Veer C., van Voorden S., Martina C.A., Huizinga T.W., le Cessie S., van Dissel J.T.: IL-10 and Toll-like receptor-4 polymorphisms and the in vivo and ex vivo response to endotoxin. Cytokine, 2005; 29: 215-228
[PubMed]  
[108] Schlesinger L.S.: Mycobacterium tuberculosis and the complement system. Trends Microbiol., 1998; 6: 47-49
[PubMed]  
[109] Schlesinger L.S, Bellinger-Kawahara C.G., Payne N.R., Horwitz M.A.: Phagocytosis of Mycobacterium tuberculosis is mediated by human monocyte complement receptors and complement component C3. J. Immunol., 1990; 144: 2771-2780
[PubMed]  
[110] Schlesinger L.S., Hull S.R., Kaufman T.M.: Binding of the terminal mannosyl units of lipoarabinomannan from a virulent strain of Mycobacterium tuberculosis to human macrophages. J. Immunol., 1994; 152: 4070-4079
[PubMed]  
[111] Schroder N.W., Hermann C., Hamann L., Gobel U.B., Hartung T., Schumann R.R.: High frequency of polymorphism Arg753Gln of the Toll-like receptor-2 gene detected by a novel allele-specific PCR. J. Mol. Med., 2003; 81: 368-372
[PubMed]  
[112] Schwandner R., Dziarski R., Wesche H., Rothe M., Kirchning C.J.: Peptydoglycan and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by toll-like receptor 2. J. Biol. Chem., 1999; 274: 17406-17409
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[113] Selvaraj P., Alagarasu K., Swaminathan S., Harishankar M., Narendran G.: CD209 gene polymorphisms in South Indian HIV and HIV-TB patients. Infect. Genet. Evol., 2008; 9: 256-262
[PubMed]  
[114] Serrano-Gomez D., Dominguez-Soto A., Ancochea J., Jimenez-Heffernan J.A., Leal J.A., Corbi A.L.: Dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintergrin mediates binding and internalization of Aspergillus fumigatus conidia by dendritic cells and macrophages. J. Immunol., 2004; 173: 5635-5643
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[115] Shin D.M., Yang C.S., Yuk J.M., Lee J.Y., Kim K.H., Shin S.J., Takahara K., Lee S.J., JO E.K.: Mycobacterium abscessus activates the macrophage innate immune response via a physical and functional interaction between TLR2 and Dectin-1. Cell Microbiol., 2008; 10: 1608-1621
[PubMed]  
[116] Shutt C.: Molecules in focus CD14. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 1999; 31: 545-549
[117] Soilleux E.J., Morris L.S., Leslie G., Chehimi J., Lou Q., Levroney E., Trowsdale J., Montaner L.J., Doms R.W., Weissman D., Coleman N., Lee B.: Constitutive and induced expression of DC-SIGN on dendritic cell and macrophage populations in situ and in vitro. J. Leukoc. Biol., 2002; 71: 445-457
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[118] Steeghs L., van Vliet S.J., Uronen-Hansson H., van Mourik A., Engering A., Sanchez-Hernandez M., Klein N., Callard R., van Putten J.P., van der Ley P., van Kooyk Y., van de Winkel J.G.: Neisseria meningitidis expressing IgtB lipopolysaccharide targets DC-SIGN and modulates dendritic cell function. Cell Microbiol., 2006; 8: 316-325
[PubMed]  
[119] Strapagiel D., Kasztalska K., Druszczyńska M., Kowalewicz-Kulbat M., Vrba A., Matusiak A., Chmiela M., Rudnicka W.: Monocyte response receptors in BCG driven delayed hypersensitivity to tuberculin. Folia Histochem. Cytobiol., 2008; 46: 353-359
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[120] Suske G.: The Sp-family of transcription factors. Gene, 1999; 238: 291-300
[PubMed]  
[121] Tailleux L., Pham-Thi N., Bergeron-Lafaurie A., Herrmann J.L., Charles P., Schwartz O., Scheinmann P., Lagrange P.H., de Blic J., Tazi A., Gicquel B., Neyrolles O.: DC-SIGN induction in alveolar macrophages defines privileged target host cells for mycobacteria in patients with tuberculosis. PloS Med., 2005; 2: e381
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[122] Takeda K., Akira S.: Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol., 2005; 17: 1-14
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[123] Taylor P.R., Gordon S., Martinez-Pomares L.: The mannose receptor: linking homeostasis and immunity through sugar recognition. Trends Immunol., 2005; 26: 104-110
[PubMed]  
[124] Thoma-Uszynski S., Stenger S., Takeuchi O., Ochoa M.T., Engele M., Sieling P.A., Barnes P. F., Rollinghoff M., Bolcskei P.L., Wagner M., Akira S., Norgard M.V., Belisle J.T., Godowski P.J., Bloom B.R., Modlin R.L.: Induction of direct antimicrobial activity through mammalian Toll-like receptors. Science, 2001; 291, 1544-1547
[PubMed]  
[125] Torrelles J.B., Azad A.K., Henning L.N, Carlson T.K., Schlesinger L.S.: Role of C-type lectins in mycobacterial infections. Curr. Drug. Targets, 2008, 9: 102-112
[PubMed]  
[126] Torrelles J.B., Azad A.K., Schlesinger L.S.: Fine discrimination in the recognition of individual species of phosphatidyl-myo-inositol mannosides form Mycobacterium tuberculosis by C-type lectin pattern recognition receptors. J. Immunol., 2006; 177: 1805-1816
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[127] Vannberg F.O., Chapman S.J., Khor C.C., Tosh K., Floyd S., Jackson-Sillah D., Crampin A., Sichali L, Bah B., Gustafson P., Aaby P., McAdam K.P., Bah-Sow O., Lienhardt C., Sirugo G., Fine P., Hill A.V.: CD209 genetic polymorphism and tuberculosis disease. PloS ONE, 2008; 1: e1388
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[128] Velasco-Velazquez M.A., Barrera D., Gonzalez-Arenas A., Rosales C., Agramonte-Hevia J.: Macrophage-Mycobacterium tuberculosis interactions: role of complement receptor 3. Microb. Pathog., 2003; 35: 125-131
[PubMed]  
[129] Villeneuve C., Gilleron M., Maridonneau-Parini I., Daffe M., Astarie-Dequeker C., Etienne G.: Mycobacteria use their surface-exposed glycolipids to infect human macrophages through a receptor-dependent process. J. Lipid. Res. 2005; 46: 475-483
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[130] Weikert L.F., Lopez J.P., Abdolrasulnia R., Chroneos Z.C, Shepherd V.L.: Surfactant protein A enhances mycobacterial killing by rat macrophages through a nitric oxide-dependent pathway. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2000; 279: L216-L223
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[131] Wieland C.W., Koppel E.A., den Dunnen J., Florquin S., McKenzie A.N., van Kooyk Y., van der Poll T., Geijtenbeek T.B.: Mice lacking SIGNR1 have stronger T helper 1 responses to Mycobacterium tuberculosis. Microbes Infect., 2007; 9: 134-141
[PubMed]  
[132] Xu Y., Tao X., Shen B., Horng T., Medzhitov R., Manley J.L., Tong L.: Structural basis for signal transduction by the Toll/interleukin-1 receptor domains. Nature, 2000; 408: 111-115
[PubMed]  
[133] Yadav M., Schorey J.S.: The β-receptor dectin-1 functions together with TLR2 to mediate marophage activation by mycobacteria. Blood, 2006; 108: 3168-3175
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[134] Yamada C., Sano H., Shimizu T., Mitsuzawa H., Nishitani C., Himi T., Kuroki Y.: Surfactant protein A directly interacts with TLR4 and MD-2 and regulates inflammatory cellular response. Importance of supratrimeric oligomerization. J. Biol. Chem., 2006; 281: 21771-21780
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[135] Yamasaki S., Matsumoto M., Takeuchi O., Matsuzawa T., Ishikawa E., Sakuma M., Tateno H., Uno J., Hirabayashi J., Mikami K., Takeda K., Akira S., Saito T.: C-type lectin Mincle is an activating receptor for pathogenic fungus, Malassezia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 1897-1902
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[136] Yamazaki K., Ueki-Maruyama K., Oda T., Tabeta K., Shimada Y., Tai H., Nakajima T., Yoshie H., Herawati D., Seymour G.J.: Single-nulceotide polymorphism in the CD14 promoter and periodontal disease expression in a Japanese population. J. Dent. Res., 2003; 82: 612-616
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[137] Zeng H.S., Chen X.Y., Luo X.P.: The association with the -159C/T polymorphism in the promoter region of the CD14 gene and juvenile idiopathic arthritis in a Chinese Han population. J. Rheumatol., 2009; 36: 2025-2028
[PubMed]  
[138] Zhao D., Sun T., Zhang X., Guo Y., Yu D., Yang M., Tan W., Wang G., Lin D.: Role of CD14 promoter polymorphisms in Helicobacter pylori infection-related gastric carcinoma. Clin. Cancer Res., 2007; 13; 2362-2368
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.