Postepy Hig Med Dosw. (online), 2011; 65: 8-15
Review
Full Text PDF  

Komórki progenitorowe śródbłonka jako nowy marker funkcji endotelium w ocenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego
Endothelial progenitor cells as a new marker of endothelial function with respect to risk of cardiovascular disorders
Barbara Głowińska-Olszewska, Włodzimierz Łuczyński, Artur Bossowski
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Adres do korespondencji
dr hab. n. med. Barbara Głowińska-Olszewska, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok; e-mail: bglowinska@poczta.onet.pl

Źródło finansowania
Praca zrealizowana w ramach projektu badawczego MNiSW nr N N407144639

Otrzymano:  2010.11.04
Zaakceptowano:  2011.01.03
Opublikowano:  2011.01.21

Streszczenie
Odkrycie endotelialnych komórek progenitorowych (endothelial progenitor cells - EPC), ponad dekadę temu, obaliło dotychczasową teorię, że waskulogeneza jest procesem zachodzącym tylko w czasie embriogenezy. Wyniki wielu badań wskazują, że liczba i funkcja komórek EPC jest za­burzona w hiperlipidemii, nadciśnieniu, cukrzycy, otyłości czy w reumatoidalnym zapaleniu sta­wów. Populacja wieku rozwojowego cechuje się większą liczbą krążących komórek EPC w po­równaniu do dorosłych. Jednak ich liczba u młodych osób, chorujących na schorzenia związane z zajęciem naczyń, znacznie spada. Zmniejszona liczba krążących komórek progenitorowych en­dotelium stała się markerem funkcji śródbłonka i okazuje się, że ma istotne znaczenie w patoge­nezie wielu chorób układu sercowo-naczyniowego. W artykule przedstawiono przegląd dotych­czasowej wiedzy na temat biologii i patofizjologii progenitorowych komórek śródbłonka oraz ich zachowania się w stanach chorobowych związanych z patologią układu krążenia. Omówiono również potencjalne możliwości wpływu na wzrost liczby i funkcji EPC oraz użycia EPC w le­czeniu patologii naczyniowej.
Słowa kluczowe: progenitorowe komórki śródbłonka • ryzyko sercowo-naczyniowe


Summary
The discovery of endothelial progenitor cells (EPC), over a decade ago, has refuted the previo­us belief that vasculogenesis only occurs during embryogenesis. The results of several studies revealed altered number and impaired function of EPC in hyperlipidemia, hypertension, diabe­tes, obesity as well as in rheumatoid arthritis. The population of developmental age is characte­rized by higher counts of EPC compared to adults. However, among young patients with chronic disorders that affect the vascular system, the number of EPC decreases. The reduced circulating concentration of EPC has become a surrogate marker of endothelial function and has been im­plicated in the pathogenesis of many vascular diseases. This article aims to review the biology and pathophysiology of EPC in the conditions of cardiovascular risk factors. The potential po­ssibilities of increasing EPC number and function as well as the use of EPC in the treatment of vascular pathology will also be discussed.
Key words: endothelial progenitor cells • cardiovascular risk




Ważna rola śródbłonka w biologii układu sercowo-naczynio­wego jest coraz bardziej doceniana. Uszkodzenie śródbłon­ka ma istotny udział w miażdżycy, zakrzepicy, nadciśnieniu, a utrzymanie równowagi między uszkodzeniem a odnową endotelium ma fundamentalne znaczenie w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak dojrzałe ko­mórki śródbłonka mają ograniczoną zdolność do regenera­cji. Stąd w ostatnich latach wzrosło zainteresowanie komór­kami progenitorowymi śródbłonka (endothelial progenitor cells - EPC), zwłaszcza w zakresie ich udziału w podtrzy­maniu integralności endotelium, ich funkcji i neowaskula­ryzacji postnatalnej. Pojawiły się intrygujące i zachęcające doniesienia dające wgląd w potencjalne znaczenie EPC w sta­nach klinicznych związanych z patologią układu sercowo-naczyniowego. Wzrasta liczba dowodów, że liczba i funkcja EPC są zmniejszone zarówno w chorobach układu krąże­nia, jak i w związanych z nimi czynnikami ryzyka [2,8,51].
Fizjologia EPC
W przeszłości uważano, że proces regeneracji śródbłonka i tworzenie nowych naczyń u osób dorosłych zachodzi tylko w procesie angiogenezy, gdzie naczynia są tworzone dzięki migracji i różnicowaniu in situ dojrzałych komórek endote­lium. Sądzono, że waskulogeneza, proces, w którym nowe naczynia powstają z niezróżnicowanych angioblastów lub en­dotelialnych komórek progenitorowych zachodzi tylko w cza­sie embriogenezy. Odkrycie krążących komórek progenitoro­wych śródbłonka - EPC przez Asaharę i wsp. w 1997 roku, całkowicie zmieniło ten pogląd [1]. EPCs uczestniczą w post­natalnym procesie waskulogenezy przez osadzenie się w na­czyniach, różnicowanie, migrację i tworzenie nowych naczyń. EPCs odgrywają rolę w tym procesie nie tylko jako podsta­wowe komórki do tworzenia nowych naczyń, ale również poprzez wpływ na sąsiednie komórki w sposób parakrynny
Definicja komórek EPC pozostaje enigmatyczna i dotych­czas nie ma jednego swoistego markera tych komórek. Według najczęściej używanej definicji EPC są to komór­ki izolowane z różnych źródeł, takich jak np. szpik kostny, komórki krwi obwodowej i pępowinowej, wykazujące ce­chy charakterystyczne komórek endotelium, tj. adherencję do matrix komórkowego, wiążące lektynę, inkorporujące LDL. Jedna z definicji EPC mówi, że są to komórki pnia lub klonalne, które są zdolne do różnicowania się w ko­mórki endotelialne. Dodatkowych możliwości zdefinio­wania komórek EPC dostarczyła metoda cytometrii prze­pływowej, za pomocą której najczęściej obecnie oznacza się komórki EPC. I tak komórki EPC są to komórki wy­kazujące ekspresję markerów linii komórek hematopo­etycznych oraz śródbłonkowych. Najczęściej do zdefinio­wania komórek EPC służą markery CD34, CD133, oraz KDR (VEGF-R2). Wyróżniono dwa główne rodzaje komó­rek EPC - wczesne i późne. Za komórki niedojrzale uzna­je się komórki wykazujące ekspresję CD133pos/KDRpos, a za komórki dojrzałe CD34pos/KDRpos. Komórki wczesne spełniają przede wszystkim funkcje angiogenne, wydzie­lając cytokiny wzrostowe, takie jak VEGF, czy SDF-1, a dopiero komórki dojrzałe mogą brać udział w tworze­niu śródbłonka. Komórek progenitorowych endotelium we krwi jest bardzo mało, dlatego też informacje na te­mat ich prawidłowej liczby, funkcji oraz typów są ograni­czone [21,22,35,36,45,57,58].
Pogorszenie elastyczności tętnic u osób starszych może mieć związek ze zmniejszaniem się liczby komórek EPC wraz z wiekiem. U zdrowych mężczyzn, prowadzących siedzą­cy tryb życia wykazano ujemną korelację EPC z wiekiem. Również u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca stwier­dzono zmniejszenie liczby EPC wraz z wiekiem [48,50]. Liczba komórek EPC mobilizowanych po zabiegach po­mostowania tętnic wieńcowych jest mniejsza u starszych pacjentów. Wiele czynników jest związanych ze zmniej­szaniem wraz z wiekiem liczby i funkcji EPC. Przewlekła ekspozycja na czynniki ryzyka w sposób ciągły uszkadza komórki endotelium, które wymagają intensywnej wymia­ny. Ale czynniki ryzyka prawdopodobnie wpływają rów­nież na mobilizację, integrację w miejscach uszkodzenia naczyń i zdolności angiogenne komórek progenitorowych śródbłonka. Dysfunkcja komórek EPC może być również wynikiem ich przyspieszonej apoptozy oraz wyczerpa­nia magazynów komórek progenitorowych w szpiku kost­nym. Upośledzenie mobilizacji EPC może być związane ze zmniejszeniem wraz z wiekiem liczby i funkcji angio­gennych cytokin (potwierdzone zmniejszane się stężenia VEGF oraz NO wraz z wiekiem) [20,33,36,45].
Aktywność fizyczna a EPC
Dobrze znany jest korzystny wpływ aktywności fizycznej na poprawę funkcji śródbłonka, tolerancję wysiłku fizycznego oraz tworzenie naczyń obocznych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Regularne ćwiczenia wpływają na zwiększenie liczby krążących EPC u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, zwiększają ich liczbę w szpiku kost­nym, krwi obwodowej i śledzionie [34,49]. Dane te wska­zują, że korzystny wpływ regularnych ćwiczeń fizycznych na stan układu sercowo-naczyniowego może być, chociaż częściowo, przypisany lepszemu stanowi komórek EPC.
Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i EPC
Wzrasta liczba dowodów potwierdzających, że czynniki ry­zyka chorób układu sercowo-naczyniowego wpływają na liczbę i funkcję progenitorowych komórek endotelialnych. Wykazano ujemną korelację między czynnikami ryzyka miaż­dżycy a liczbą i funkcją EPC zarówno u ludzi zdrowych jak i u ludzi z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca (ryc. 1).
Ryc. 1. Negatywny wpływ czynników ryzyka miażdżycy na liczbę i funkcję komórek EPC oraz rozwój choroby niedokrwiennej serca

Hiperlipidemia
Badania jednoznacznie dowodzą związku między metabo­lizmem lipidów a biologią ludzkich EPC. Liczba i funk­cja EPC są zmniejszone/upośledzone w przypadku dużych stężeń cholesterolu, co potwierdziły zarówno badania eks­perymentalne jak i kliniczne. Szczególnie niekorzystnie działa prawdopodobnie oksydacyjna modyfikacja LDL. Ekspozycja hodowli EPC na oxLDL indukuje upośledzenie ich funkcji i wpływa na szybsze starzenie się, związane na­wet z 70% spadkiem liczby EPC. Dodatkowo oxLDL upo­śledza różnicowanie EPC indukowane przez VEGF. Z kolei HDL cholesterol koreluje dodatnio z liczbą EPC [20,24,62].
Nadciśnienie tętnicze krwi
Spośród różnych czynników ryzyka, nadciśnienie tętnicze krwi jest najsilniejszym predyktorem upośledzenia zdol­ności migracyjnych komórek progenitorowych śródbłon­ka [59]. Angiotensyna II zmniejsza aktywność telomerazy EPC i przyspiesza starzenie komórek przez zwiększenie stresu oksydacyjnego [23,51]. W badaniach dotyczących udziału komórek EPC w nadciśnieniu wykazano głów­nie upośledzenie ich funkcji. Leczenie hipotensyjne nor­malizuje nie tylko wartości ciśnienia tętniczego, ale rów­nież korzystnie wpływa na dysfunkcję EPC. Upośledzona czynność komórek progenitorowych śródbłonka może wpływać zarówno na patogenezę nadciśnienia, jak i na jego powikłania narządowe [15]. Obniżoną liczbę komó­rek EPC oraz istotną zależność między ciśnieniem skur­czowym a EPC stwierdzono w nadciśnieniu opornym na leczenie [40]. Jednak nawet już w pierwszej fazie rozwo­ju choroby nadciśnieniowej, tzw. fazie przednadciśnienio­wej, w której wartości ciśnienia mieszczą się w graniach wysokiej normy, w badaniach na modelu zwierzęcym, wy­kazano upośledzoną funkcję oraz przyspieszone obumie­ranie komórek EPC [13].
Cukrzyca
Cukrzyca, jeden z głównych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego jest chorobą, w której do­chodzi do upośledzenia neowaskularyzacji. Liczba i funk­cja komórek progenitorowych śródbłonka jest zmniejszona zarówno w cukrzycy typu 1 jak i 2. Co więcej, dysfunkcja komórek EPC może leżeć u podstaw mechanizmów zaan­gażowanych w rozwój powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą. Liczba komórek EPC u tych pacjentów ujem­nie koreluje ze stopniem ciężkości tych powikłań. W rze­czywistości liczba, proliferacja, adhezja i właściwości an­giogenne EPC są u tych pacjentów upośledzone [35,39].
Badania pacjentów z cukrzycą wykazały upośledzoną zdol­ność dojrzałych komórek endotelium do tworzenia połą­czeń. Wszystkie badania pacjentów z cukrzycą potwierdzi­ły zależność poziomu HbA1c i dysfunkcji EPC, wskazując, że stopień wyrównania metabolicznego jest bezpośred­nio związany z patofizjologią EPC. Poprawa kontroli me­tabolicznej zarówno za pomocą insuliny, jak i doustnych leków hipoglikemizujących wpływa na wzrost liczby ko­mórek EPC [35,51]. Analiza „historii naturalnej" cukrzycy typu 2 wykazała bardzo charakterystyczne wahania licz­by komórek EPC. W porównaniu do osób z prawidłową tolerancją glukozy ich liczba zmniejsza się u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy, osiągając najmniejszą wartość w nowo rozpoznanej cukrzycy. Leczenie choroby i poprawa wyrównania metabolicznego zwiększają licz­bę komórek progenitorowych śródbłonka na okres do 20 lat trwania choroby. Następnie, prawdopodobnie na sku­tek wyczerpania rezerw szpiku kostnego, obserwuje się ich stały spadek [9].
Cukrzyca typu 1 związana jest z 2-10-krotnym wzrostem ryzyka śmierci i choroby niedokrwiennej serca w porów­naniu ze zdrową populacją. Dysfunkcja śródbłonka uwa­żana jest za pierwszy etap rozwoju procesu miażdżycowe­go i wiadomo, że pojawia się na wiele lat przed objawami choroby niedokrwiennej. Występuje zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 1 jak i 2. Do oceny funkcji śródbłonka służy wskaźnik FMD (flow mediated dilation), wskaźnik rozszerzalności naczynia (przeważnie tętnicy ramiennej) w odpowiedzi na bodziec, jakim jest przekrwienie [3,25]. U młodych pacjentów z cukrzycą typu 1, bez współistnie­jących powikłań makronaczyniowych oraz bez mikroal­buminurii wykazano mniejszą liczbę komórek EPC w po­równaniu do grupy zdrowych. Stwierdzono również istotną dodatnią zależność między liczbą komórek ECP a funk­cją śródbłonka, wyrażoną poprzez FMD. Stąd nieprawi­dłowości w liczbie EPC u pacjentów z cukrzycą typu 1 mogą być wczesnym determinantem uszkodzenia endo­telium. Wykazano również istotne korelacje ze znanymi markerami stanu zapalnego (TNF-alfa, IL-6) a liczbą ko­mórek EPC [54].
Pacjenci z cukrzycą typu 1 i znamienną mikroalbuminurią, która jest uznawana za niezależny czynnik ryzyka serco­wo-naczyniowego, mają zmniejszoną liczbę i funkcję ko­mórek EPC w porównaniu do chorych bez tego powikłania [6]. U pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy mają mniej ko­mórek EPC stopień zaawansowania mikroalbuminurii na­stępuje zdecydowanie szybciej niż u pacjentów z większą liczbą komórek progenitorowych [41]. Zmniejszona liczba komórek EPC może być bardzo ważnym czynnikiem ryzy­ka rozwoju nefropatii cukrzycowej. Z kolei w przypadku współistnienia retinopatii proliferacyjnej występuje wyż­sza liczba komórek EPC, a ujemna korelacja ECP z pozio­mem hemoglobiny glikowanej zanika. Komórki EPC, bio­rące udział w neowaskularyzacji w tym przypadku działają niekorzystne. Tworzenie nowych naczyń w niedokrwionej siatkówce odbywa się przy zwiększonej aktywności dzia­łających lokalnie czynników neurotroficznych, a zwięk­szenie liczby komórek EPC nie działa protekcyjnie, lecz wręcz przeciwnie nasila rozwój retinopatii. Tłumaczy się to znanym udziałem VEGF w rozwoju retinopatii i praw­dopodobnie powodującym wzrost EPC [35,37].
Komórki EPC u ludzi z cukrzycą wytwarzają więcej wol­nych rodników tlenowych, więcej NAD(P)H oksydazy oraz wykazują większą aktywność enzymu antyoksydacyjnego Zn/Cu SOD-azy, natomiast wytwarzają mniej NO w porów­naniu z komórkami ECP ludzi bez cukrzycy. Stąd terapia an­tyoksydacyjna może mieć szczególne znaczenie w cukrzycy typu 2 w świetle możliwości wpływu na komórki EPC [17].
Wiele tradycyjnych sposobów leczenia, którym poddawani są pacjenci z cukrzycą poprawia ich rokowanie związane z chorobami układu sercowo-naczyniowego, ale również wykazano, że wpływa na wzrost liczby i funkcji komórek EPC. Być może odwrócenie dysfunkcji komórek EPC jest kluczem do poprawy stanu układu sercowo-naczyniowe­go pacjentów z cukrzycą.
Otyłość i zespół metaboliczny
Otyłość pozostaje bardzo ważnym czynnikiem ryzyka cho­roby miażdżycowej, m.in. ze względu na narastającą epi­demię tej choroby. Jest niezależnym czynnikiem ryzyka, ale również często współwystępuje dodatkowo z nadci­śnieniem, hiperlipidemią czy cukrzycą. U pacjentów z oty­łością wykazano ujemną korelację między wskaźnikiem masy ciała BMI, obwodem talii a liczbą komórek EPC. Wykazano również u nich dodatni związek między liczbą komórek EPC a grubością kompleksu IMT (intima-media thickness) tętnic szyjnych wspólnych, markerem wczesnych zmian miażdżycowych, co może dowodzić o bezpośred­nim związku między otyłością i miażdżycą. Zmniejszenie zaś BMI powodowało istotny wzrost liczby komórek pro­genitorowych śródbłonka (zwiększenie liczby komórek EPC przy zmniejszeniu BMI było niezależne od tego czy zmniejszenie masy ciała było spowodowane wzrostem wy­siłku fizycznego czy zmniejszeniem kaloryczności diety) [47]. W badaniach eksperymentalnych dowiedziono rów­nież, że upośledzona u osób otyłych funkcja komórek EPC ulega istotnej poprawie przy znamiennej redukcji masy ciała [19]. Z otyłością brzuszną związane jest współwy­stępowanie dodatkowych czynników ryzyka, które dopro­wadziło do zdefiniowania jednostki chorobowej nazwanej zespołem metabolicznym. Wszystkie elementy składowe zespołu metabolicznego są związane ze zmniejszeniem liczby komórek EPC i jest ona w prosty sposób zależna od liczby współwystępujących razem czynników ryzyka [11]. Z kolei niska wartość komórek CD34+ jest istotnym pre­dyktorem niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z zespołem metabolicznym, niezależnym od pozo­stałych czynników ryzyka [10].
Palenie papierosów
Chorzy z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazują zmniejszoną oczekiwaną długość życia o 5-10 lat, głównie z powodu zwiększonego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Przyczyny tej dysproporcji w porównaniu z osobami bez RZS nie są w pełni zrozumiane i nie mogą też być w pełni wyjaśnione obecnością typowych czynni­ków ryzyka [56,64].
W ostatnich latach opublikowano doniesienia dające nowy wgląd w waskulopatię towarzyszącą chorobom tkanki łącz­nej, w tym w RZS. Wykazano upośledzoną funkcję oraz zaburzoną liczbę komórek EPC, łącząc te zjawiska z pa­togenezą procesu reumatycznego. Powszechnie występu­jąca w chorobach reumatycznych waskulopatia może zale­żeć właśnie od zmniejszonej liczby i upośledzonej funkcji EPC. Komórki EPC mogą być czułym markerem zajęcia układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobami reumatycznymi. Ich liczba koreluje ze stopniem aktyw­ności choroby reumatycznej, zwłaszcza z liczbą zajętych stawów. Konwencjonalne leki modyfikujące przebieg cho­roby reumatycznej nie wpływają na liczbę i funkcję komó­rek EPC, natomiast glikokortykoidy stosowane w dużych dawkach prowadzą do zwiększenia ich liczby i funkcji. TNF-alfa może odgrywać ważną rolę w nieprawidłowej waskulogenezie u pacjentow z RZS, sprzyjając napływo­wi komórek EPC do zmienionej zapalnej tkanki synovium stawów. W tym miejscu komórki EPC biorą udział w two­rzeniu nowych naczyń w chorym stawie, natomiast ich licz­ba we krwi obwodowej spada, ponieważ szpik kostny nie może skompensować migracji EPC do stawów. Liczba ko­mórek EPC jest zdecydowanie mniejsza u pacjentów z du­żym stężeniem TNF-alfa. Z kolei leczenie biologiczne z zastosowaniem preparatów anty-TNFalfa w korzystny sposób wpływa nie tylko na przebieg choroby zasadniczej, ale również na komórki EPC [7,14,31]. Ostatnie badania potwierdzają wcześniejsze hipotezy. Wykazano istotnie mniejszą liczbę EPC u dorosłych chorych z RZS i miaż­dżycą tętnic wieńcowych, potwierdzoną za pomocą tomo­grafii komputerowej w porównaniu z pacjentami z RZS, ale bez zajęcia naczyń wieńcowych [66].
EPC i choroba niedokrwienna serca
W wielu badaniach dotyczących chorób układu sercowo-na­czyniowego wykazano nieprawidłowości w liczbie i funk­cji EPC [18]. W zawale serca liczba krążących EPC istotnie wzrasta, osiągając szczyt w 7 dobie zdarzenia. Następnie liczba EPC zmniejsza się, osiągając wartości sprzed zda­rzenia w ciągu 60 dni [43]. Układowe zapalenie może od­grywać rolę w mobilizacji komórek EPC w niestabilnej chorobie wieńcowej, co ma swoje odzwierciedlenie w pod­wyższonym stężeniu białka CRP, oraz relacji między EPC a CRP. Badania wykazują istotne znaczenie VEGF w mo­bilizacji komórek EPC w przebiegu ostrych incydentów wieńcowych. W przebiegu niestabilnej choroby wieńco­wej liczba komórek progenitorowych śródbłonka wzrasta, jednak po osiągnięciu klinicznej stabilizacji obserwuje się nawet 50% spadek liczby EPC. Biorąc pod uwagę, że pa­cjenci z zawałem serca leczeni są lekami mobilizującymi EPC (statyny, inhibitory ACE) pierwotne czynniki sprzy­jające mobilizacji komórek EPC w przebiegu tych zdarzeń pozostają niepewne. Z kolei w stabilnej chorobie niedo­krwiennej serca zaobserwowano podobną jak u ludzi zdro­wych liczbę komórek EPC, jednak o upośledzonej funkcji [12,51,52]. Powszechnie znanym problemem klinicznym jest ciężki przebieg choroby niedokrwiennej i zawału ser­ca oraz powolny powrót do normy u chorych z cukrzycą. Powodem takiego stanu może być mniejsza odporność na stres oksydacyjny komórek progenitorowych śródbłonka chorych na cukrzycę, u których wystąpił zawal serca [60]. Funkcjonalna rola szpiku kostnego w zawale serca może być przypisana nie tylko właściwościom angiogennym i uwalnianiu cytokin, ale również ich zdolności do odtwa­rzania populacji komórek progenitorowych serca, które kie­rują się do miejsc uszkodzenia mięśnia sercowego i ulega­ją konwersji do fenotypu komórek serca [46].
ECP w populacji wieku rozwojowego
Uszkodzenie naczyń zaczyna się już we wczesnym dzie­ciństwie i rozwija bezobjawowo nawet przez dziesiątki lat, zanim pojawią się klinicznie istotne zdarzenia typu zawał serca czy udar. Długofalowe badania prospektywne wy­kazały, że poziom czynników ryzyka w dzieciństwie ma ogromne znaczenie predykcyjne dla przyszłego ryzyka sercowo-naczyniowego w dorosłym życiu. Coraz większe zainteresowanie naukowców wzbudza koncepcja wczesnej prewencji, ponieważ stało się oczywiste, że wpływ cho­rób naczyń na przewidywaną długość życia populacji nie może być już poprawiony poprzez lepsze leczenie istnie­jącej choroby i jej powikłań [42,53].
Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały, że młody wiek wiąże się z lepszą funkcjonalnością szpiku kostnego w wytwarzaniu EPC. Pierwsze badania przepro­wadzone wśród dzieci potwierdzają te wyniki. U dzieci zaobserwowano istotnie większa liczbę komórek EPC w porównaniu z dorosłymi i istotną korelację ich liczby z wiekiem [27]. Interesujące na tle tych informacji są wy­niki badania Junga i wsp., którzy u otyłych nastolatków wykazali podwyższoną liczbę komórek EPC, z marke­rem komórek uznawanych za niedojrzałe. Może to świad­czyć o zwiększonej mobilizacji szpiku kostnego do wy­twarzania komórek progenitorowych śródbłonka wobec zaczynającej się insulinooporności, podwyższonego ci­śnienia tętniczego krwi, stężenia białka hsCRP i niższe­go stężenia cholesterolu frakcji HDL u tych dzieci [28]. Aktywność fizyczna pozostaje niezmiennie podstawą za­równo prewencji chorób układu sercowo-naczyniowe­go. W tym świetle niezmiernie ważne wydają się wyniki badania dotyczące wpływu zwiększonej aktywności fi­zycznej u nastolatków, które wykazały wzrost liczby ko­mórek EPC u młodzieży podejmującej dodatkowe zaję­cia sportowe [61].
Szczególne zainteresowanie pediatrów zajmujących się pro­blemami wczesnego ryzyka sercowo-naczyniowego i pre­wencji chorób serca u dzieci dotyczy dzieci z tzw. grup wysokiego ryzyka, do których zaliczono: cukrzycę, hiperli­pidemię rodzinną, dzieci z przewlekłą niewydolnością ne­rek, chorobą Kawasakiego, dzieci z niektórymi wrodzonymi wadami serca, chorobami układowymi tkanki łącznej i po przebytej chorobie nowotworowej [30]. Ryzyko wczesnego rozwoju chorób serca w tych grupach może mieć związek z obniżeniem liczby komórek progenitorowych śródbłon­ka, co wykazano w grupie dzieci z niewydolnością nerek, chorobą, w której znacznie zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe nie jest w pełni uzasadnione przewlekłą cho­robą zasadniczą i obecnością dodatkowych tradycyjnych czynników ryzyka [44]. Niezmiernie ciekawych obserwa­cji dotyczących możliwości mobilizacji komórek EPC do­starczyły ostatnie badania dzieci z chorobą Kawasakiego, w przebiegu której może dochodzić do bardzo wczesnego rozwoju choroby niedokrwiennej serca i zawałów, z powo­du zajęcia procesem zapalnym tętnic wieńcowych i rozwo­ju tętniaków tych tętnic. W ostrej fazie choroby zaobserwo­wano zwiększoną liczbę i lepszą funkcjonalność komórek progenitorowych śródbłonka [65], podczas gdy w fazie prze­wlekłej liczba komórek EPC u dzieci z tętniakami tętnic wieńcowych jest istotnie mniejsza w porównaniu z grupą kontrolną dzieci zdrowych [38]. Również w aktywnej fa­zie układowego zapalenia naczyń w populacji dziecięcej wykazano większą liczbę komórek EPC, w porównaniu do dorosłych z tą samą chorobą [4].
Wpływ leków na EPC
Różne leki stosowane u pacjentów z czynnikami ryzyka i chorobą niedokrwienną serca wpływają na fizjologię ko­mórek progenitorowych śródbłonka. Statyny w wielu ba­daniach dotyczących prewencji pierwszo-, ale i drugo­rzędowej, okazały się mieć tzw. działania plejotropowe, nie tylko obniżające poziom cholesterolu. Ich stosowa­nie u pacjentów wpływa na poprawę funkcji śródbłon­ka, ma działanie antyzakrzepowe. Wykazano również, że jednym z mechanizmów, w jaki statyny poprawiają funk­cję śródbłonka jest stymulacja aktywności i proliferacji EPC. Wpływ statyn w tym zakresie porównywany jest do siły działania VEGF [5,26,63]. Układ renina-angioten­syna-aldosteron jest niezwykle ważnym mechanizmem związanym z wieloma chorobami układu sercowo-naczy­niowego. Może być również związany z dysfunkcją EPC. Leczenie za pomocą antagonistów receptora angiotensy­ny II istotnie zwiększa liczbę komórek EPC [23]. Również stosowanie erytropoetyny u pacjentów z niedokrwistością pochodzenia nerkowego wpływa na zwiększenie liczby i funkcji EPC [33,35].
Transplantacje komórek EPC - eksperyment kliniczny
Terapia komórkowa w leczeniu chorób układu serco­wo-naczyniowego przeszła duże przeobrażenie w cza­sie ostatniej dekady. Znacznie poprawiło się rozumie­nie zjawisk dotyczących komórek EPC [33]. Dotychczas przeprowadzono na małą skalę kilka badań pierwszej fazy transplantacji komórek szpiku kostnego w leczeniu zawału serca, ciężkiej postaci choroby niedokrwiennej serca czy w niewydolności krążenia, wykazując bezpie­czeństwo i możliwość wykonania transplantacji komó­rek EPC [16,29,55].
Podsumowanie
U pacjentów z czynnikami ryzyka miażdżycy obserwuje się zmniejszoną liczbę i funkcję komórek EPC, co przynaj­mniej częściowo wyjaśnia zwiększoną zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego. Wiele z obecnie stosowanych leków, które zmniejsza to ryzyko, takie jak statyny czy inhibitory enzymu konwertującego, wpływa na poprawę liczby i funkcji EPC. W przyszłości również podaż EPC może stanowić nowy sposób leczenia angio­patii związanej z chorobami serca i naczyń. Rozwój opty­malnej strategii efektywnej i bezpiecznej terapii z użyciem EPC to trudne wyzwanie współczesnej medycyny. Lepsze zrozumienie biologii komórek progenitorowych śródbłon­ka i identyfikacja precyzyjnych mechanizmów zaangażo­wanych w ich mobilizację, migrację i przeobrażanie się w komórki śródbłonka może pomóc zoptymalizować te­rapię za pomocą EPC. Lepsze zrozumienie biologii EPC pomoże zwiększyć ich terapeutyczny potencjał i pozwoli zastosować te komórki w klinicznej medycynie.
PIŚMIENNICTWO
[1] Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M., van der Zee R., Li T., Witzenbichler B., Schatteman G., Isner J.M.: Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science, 1997; 275: 964-967
[PubMed]  
[2] Boos C.J., Lip G.Y., Blann A.D.: Circulating endothelial cells in cardiovascular disease. J. Am. Coll. Cardiol., 2006; 48: 1538-1547
[PubMed]  
[3] Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E.: Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992; 340: 1111-1115
[PubMed]  
[4] Clarke L.A., Hong Y., Eleftheriou D., Shah V., Arrigoni F., Klein N.J., Brogan P.A.: Endothelial injury and repair in systemic vasculitis of the young. Arthritis Rheum., 2010; 62: 1770-1780
[PubMed]  
[5] Deschaseaux F., Selmani Z., Falcoz P.E., Mersin N., Meneveau N., Penfornis A., Kleinclauss C., Chocron S., Etievent J.P., Tiberghien P., Kantelip J.P., Davani S.: Two types of circulating endothelial progenitor cells in patients receiving long term therapy by HMG-CoA reductase inhibitors. Eur. J. Pharmacol., 2007; 562: 111-118
[PubMed]  
[6] Dessapt C., Karalliedde J., Hernandez-Fuentes M., Martin P.P., Maltese G., Dattani N., Atkar R., Viberti G., Gnudi L.: Circulating vascular progenitor cells in patients with type 1 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care, 2010; 33: 875-877
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[7] Distler J.H., Beyer C., Schett G., Lüscher T.F., Gay S., Distler O.: Endothelial progenitor cells: novel players in the pathogenesis of rheumatic diseases. Arthritis Rheum., 2009; 60: 3168-3179
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Drexler H., Hornig B.: Endothelial dysfunction in human disease. J. Mol. Cell. Cardiol., 1999; 31: 51-60
[PubMed]  
[9] Fadini G.P., Boscaro E., de Kreutzenberg S., Agostini C., Seeger F., Dimmeler S., Zeiher A., Tiengo A., Avogaro A.: Time course and mechanisms of circulating progenitor cell reduction in the natural history of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2010; 33: 1097-1102
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[10] Fadini G.P., de Kreutzenberg S., Agostini C., Boscaro E., Tiengo A., Dimmeler S., Avogaro A.: Low CD34+ cell count and metabolic syndrome synergistically increase the risk of adverse outcomes. Atherosclerosis, 2009; 207: 213-219
[PubMed]  
[11] Fadini G.P., de Kreutzenberg S.V., Coracina A., Baesso I., Agostini C., Tiengo A., Avogaro A.: Circulating CD34+ cells, metabolic syndrome, and cardiovascular risk. Eur. Heart J., 2006; 27: 2247-2255
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] George J., Goldstein E., Abashidze S., Deutsch V., Shmilovich H., Finkelstein A., Herz I., Miller H., Keren G.: Circulating endothelial progenitor cells in patients with unstable angina: association with systemic inflammation. Eur. Heart J., 2004; 25: 1003-1008
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Giannotti G., Doerries C., Mocharla P.S., Mueller M.F., Bahlmann F.H., Horvath T., Jiang H., Sorrentino S.A., Steenken N., Manes C., Marzilli M., Rudolph K.L., Lüscher T.F., Drexler H., Landmesser U.: Impaired endothelial repair capacity of early endothelial progenitor cells in prehypertension: relation to endothelial dysfunction. Hypertension, 2010; 55: 1389-1397
[PubMed]  
[14] Grisar J., Aletaha D., Steiner C.W., Kapral T., Steiner S., Säemann M., Schwarzinger I., Buranyi B., Steiner G., Smolen J.S.: Endothelial progenitor cells in active rheumatoid arthritis: effects of tumour necrosis factor and glucocorticoid therapy. Ann. Rheum. Dis., 2007; 66: 1284-1288
[PubMed]  
[15] Hadoke P.W.: Is endothelial progenitor cell senescence a therapeutic target in hypertension? J. Hypertens., 2010; 28: 887-888
[PubMed]  
[16] Hamano K., Nishida M., Hirata K., Mikamo A., Li T.S., Harada M., Miura T., Matsuzaki M., Esato K.: Local implantation of autologous bone marrow cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart disease: clinical trial and preliminary results. Jpn. Circ. J., 2001; 65: 845-847
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[17] Hamed S., Brenner B., Aharon A., Daoud D., Roguin A.: Nitric oxide and superoxide dismutase modulate endothelial progenitor cell function in type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol., 2009; 8: 56
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Heeschen C., Lehmann R., Honold J., Assmus B., Aicher A., Walter D.H., Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S.: Profoundly reduced neovascularization capacity of bone marrow mononuclear cells derived from patients with chronic ischemic heart disease. Circulation, 2004; 109: 1615-1622
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Heida N.M., Müller J.P., Cheng I.F., Leifheit-Nestler M., Faustin V., Riggert J., Hasenfuss G., Konstantinides S., Schäfer K.: Effects of obesity and weight loss on the functional properties of early outgrowth endothelial progenitor cells. J. Am. Coll. Cardiol., 2010; 55: 357-367
[PubMed]  
[20] Hill J.M., Zalos G., Halcox J.P., Schenke W.H., Waclawiw M.A., Quyyumi A.A., Finkel T.: Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med., 2003; 348: 593-600
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Hristov M., Erl W., Weber P.C.: Endothelial progenitor cells: mobilization, differentiation, and homing. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 1185-1189
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Hur J., Yoon C.H., Kim H.S., Choi J.H., Kang H.J., Hwang K.K., Oh B.H., Lee M.M., Park Y.B.: Characterization of two types of endothelial progenitor cells and their different contributions to neovasculogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24: 288-293
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Imanishi T., Hano T., Nishio I.: Angiotensin II accelerates endothelial progenitor cell senescence through induction of oxidative stress. J. Hypertens., 2005; 23: 97-104
[PubMed]  
[24] Imanishi T., Hano T., Sawamura T., Nishio I.: Oxidized low-density lipoprotein induces endothelial progenitor cell senescence, leading to cellular dysfunction. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2004; 31: 407-413
[PubMed]  
[25] Järvisalo M.J., Raitakari M., Toikka J.O., Putto-Laurila A., Rontu R., Laine S., Lehtimäki T., Rönnemaa T., Viikari J., Raitakari O.T.: Endothelial dysfunction and increased arterial intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Circulation, 2004; 109: 1750-1755
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[26] Jaumdally R.J., Goon P.K., Varma C., Blann A.D., Lip G.Y.: Effects of atorvastatin on circulating CD34+/CD133+/CD45- progenitor cells and indices of angiogenesis (vascular endothelial growth factor and the angiopoietins 1 and 2) in atherosclerotic vascular disease and diabetes mellitus. J. Intern. Med., 2010; 267: 385-393
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Jie K.E., Goossens M.H., van Oostrom O., Lilien M.R., Verhaar M.C.: Circulating endothelial progenitor cell levels are higher during childhood than in adult life. Atherosclerosis, 2009; 202: 345-347
[PubMed]  
[28] Jung C., Fischer N., Fritzenwanger M., Thude H., Ferrari M., Fabris M., Brehm B.R., Barz D., Figulla H.R.: Endothelial progenitor cells in adolescents: impact of overweight, age, smoking, sport and cytokines in younger age. Clin. Res. Cardiol., 2009; 98: 179-188
[PubMed]  
[29] Kalka C., Masuda H., Takahashi T., Kalka-Moll W.M., Silver M., Kearney M., Li T., Isner J.M., Asahara T.: Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000; 97: 3422-3427
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Kavey R.E., Allada V., Daniels S.R., Hayman L.L., McCrindle B.W., Newburger J.W., Parekh R.S. , Steinberger J.: Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation, 2006; 114: 2710-2738
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Kerekes G., Soltész P., Dér H., Veres K., Szabó Z., Végvári A., Shoenfeld Y., Szekanecz Z.: Effects of biologics on vascular function and atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2009; 1173: 814-821
[PubMed]  
[32] Kondo T., Hayashi M., Takeshita K., Numaguchi Y., Kobayashi K., Iino S., Inden Y., Murohara T.: Smoking cessation rapidly increases circulating progenitor cells in peripheral blood in chronic smokers. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24: 1442-1447
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Kumar A.H., Caplice N.M.: Clinical potential of adult vascular progenitor cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010; 30: 1080-1087
[PubMed]  
[34] Laufs U., Werner N., Link A., Endres M., Wassmann S., Jürgens K., Miche E., Böhm M., Nickenig G.: Physical training increases endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation, and enhances angiogenesis. Circulation, 2004; 109: 220-226
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Liew A., McDermott J.H., Barry F., O'Brien T.: Endothelial progenitor cells for the treatment of diabetic vasculopathy: panacea or Pandora's box? Diabetes Obes. Metab., 2008; 10: 353-366
[PubMed]  
[36] Liu P., Zhou B., Gu D., Zhang L., Han Z.: Endothelial progenitor cell therapy in atherosclerosis: a double-edged sword? Ageing Res. Rev., 2009; 8: 83-93
[PubMed]  
[37] Liu X., Li Y., Liu Y., Luo Y., Wang D., Annex B.H., Goldschmidt-Clermont P.J.: Endothelial progenitor cells (EPCs) mobilized and activated by neurotrophic factors may contribute to pathologic neovascularization in diabetic retinopathy. Am. J. Pathol., 2010; 176: 504-515
[PubMed]  
[38] Liu X.Q., Huang G.Y., Liang X.V., Ma X.J.: Endothelial progenitor cells and arterial functions in the late convalescence period of Kawasaki disease. Acta Paediatr., 2009; 98: 1355-1359
[PubMed]  
[39] Loomans C.J., de Koning E.J., Staal F.J., Rookmaaker M.B., Verseyden C., de Boer H.C., Verhaar M.C., Braam B., Rabelink T.J., van Zonneveld A.J.: Endothelial progenitor cell dysfunction: a novel concept in the pathogenesis of vascular complications of type 1 diabetes. Diabetes, 2004; 53: 195-199
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[40] Magen E., Feldman A., Cohen Z., Alon D.B., Minz E., Chernyavsky A., Linov L., Mishal J., Schlezinger M., Sthoeger Z.: Circulating endothelial progenitor cells, Th1/Th2/Th17-related cytokines, and endothelial dysfunction in resistant hypertension. Am. J. Med. Sci., 2010; 339: 117-122
[PubMed]  
[41] Makino H., Okada S., Nagumo A., Sugisawa T., Miyamoto Y., Kishimoto I., Kikuchi-Taura A., Soma T., Taguchi A., Yoshimasa Y.: Decreased circulating CD34+ cells are associated with progression of diabetic nephropathy. Diabet. Med., 2009; 26: 171-173
[PubMed]  
[42] Masi S., Charakida M., Wang G., O'Neill F., Taddei S., Deanfield J.: Hope for the future: early recognition of increased cardiovascular risk in children and how to deal with it. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 2009; 16 (Suppl. 2): S61-S64
[PubMed]  
[43] Massa M., Rosti V., Ferrario M., Campanelli R., Ramajoli I., Rosso R., De Ferrari G.M., Ferlini M., Goffredo L., Bertoletti A., Klersy C., Pecci A., Moratti R., Tavazzi L.: Increased circulating hematopoietic and endothelial progenitor cells in the early phase of acute myocardial infarction. Blood, 2005; 105: 199-206
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Metsuyanim S., Levy R., Davidovits M., Dekel B.: Molecular evaluation of circulating endothelial progenitor cells in children undergoing hemodialysis and after kidney transplantation. Pediatr. Res., 2009; 65: 221-225
[PubMed]  
[45] Möbius-Winkler S., Höllriegel R., Schuler G., Adams V.: Endothelial progenitor cells: implications for cardiovascular disease. Cytometry A, 2009; 75: 25-37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Mouquet F., Pfister O., Jain M., Oikonomopoulos A., Ngoy S., Summer R., Fine A., Liao R.: Restoration of cardiac progenitor cells after myocardial infarction by self-proliferation and selective homing of bone marrow-derived stem cells. Circ. Res., 2005; 97: 1090-1092
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[47] Müller-Ehmsen J., Braun D., Schneider T., Pfister R., Worm N., Wielckens K., Scheid C., Frommolt P., Flesch M.: Decreased number of circulating progenitor cells in obesity: beneficial effects of weight reduction. Eur. Heart J., 2008; 29: 1560-1568
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] Rauscher F.M., Goldschmidt-Clermont P.J., Davis B.H., Wang T., Gregg D., Ramaswami P., Pippen A.M., Annex B.H., Dong C., Taylor D.A.: Aging, progenitor cell exhaustion, and atherosclerosis. Circulation, 2003; 108: 457-463
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[49] Rehman J., Li J., Parvathaneni L., Karlsson G., Panchal V.R., Temm C.J., Mahenthiran J., March K.L.: Exercise acutely increases circulating endothelial progenitor cells and monocyte-/macrophage-derived angiogenic cells. J. Am. Coll. Cardiol., 2004; 43: 2314-2318
[PubMed]  
[50] Scheubel R.J., Zorn H., Silber R.E., Kuss O., Morawietz H., Holtz J., Simm A.: Age-dependent depression in circulating endothelial progenitor cells in patients undergoing coronary artery bypass grafting. J. Am. Coll. Cardiol., 2003; 42: 2073-2080
[PubMed]  
[51] Shantsila E., Watson T., Lip G.Y.: Endothelial progenitor cells in cardiovascular disorders. J. Am. Coll. Cardiol., 2007; 49: 741-752
[PubMed]  
[52] Shintani S., Murohara T., Ikeda H., Ueno T., Honma T., Katoh A., Sasaki K., Shimada T., Oike Y., Imaizumi T.: Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 2001; 103: 2776-2779
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[53] Short K.R., Blackett P.R., Gardner A.W., Copeland K.C.: Vascular health in children and adolescents: effects of obesity and diabetes. Vasc. Health Risk Manag., 2009; 5: 973-990
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[54] Sibal L., Aldibbiat A., Agarwal S.C., Mitchell G., Oates C., Razvi S., Weaver J.U., Shaw J.A., Home P.D.: Circulating endothelial progenitor cells, endothelial function, carotid intima-media thickness and circulating markers of endothelial dysfunction in people with type 1 diabetes without macrovascular disease or microalbuminuria. Diabetologia, 2009; 52: 1464-1473
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[55] Stamm C., Westphal B., Kleine H.D., Petzsch M., Kittner C., Klinge H., Schümichen C., Nienaber C.A., Freund M., Steinhoff G.: Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet, 2003; 361: 45-46
[PubMed]  
[56] Turiel M., Sitia S., Atzeni F., Tomasoni L., Gianturco L., Giuffrida M., De Gennaro Colonna V., Sarzi-Puttini P.: The heart in rheumatoid arthritis. Autoimmun. Rev., 2010; 9: 414-418
[PubMed]  
[57] Urbich C., Dimmeler S.: Endothelial progenitor cells functional characterization. Trends Cardiovasc. Med., 2004; 14: 318-322
[PubMed]  
[58] Urbich C., Dimmeler S.: Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ. Res., 2004; 95: 343-353
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[59] Vasa M., Fichtlscherer S., Aicher A., Adler K., Urbich C., Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S.: Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ. Res., 2001; 89: e1-e7
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Vöö S., Dunaeva M., Eggermann J., Stadler N., Waltenberger J.: Diabetes mellitus impairs CD133+ progenitor cell function after myocardial infarction. J. Intern. Med., 2009; 265: 238-249
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[61] Walther C., Gaede L., Adams V., Gelbrich G., Leichtle A., Erbs S., Sonnabend M., Fikenzer K., Körner A., Kiess W., Bruegel M., Thiery J., Schuler G.: Effect of increased exercise in school children on physical fitness and endothelial progenitor cells: a prospective randomized trial. Circulation, 2009; 120: 2251-2259
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Wang X., Chen J., Tao Q., Zhu J., Shang Y.: Effects of ox-LDL on number and activity of circulating endothelial progenitor cells. Drug Chem. Toxicol., 2004; 27: 243-255
[PubMed]  
[63] Westerweel P.E., Visseren F.L., Hajer G.R., Olijhoek J.K., Hoefer I.E., de Bree P., Rafii S., Doevendans P.A., Verhaar M.C.: Endothelial progenitor cell levels in obese men with the metabolic syndrome and the effect of simvastatin monotherapy vs. simvastatin/ezetimibe combination therapy. Eur. Heart J., 2008; 29: 2808-2817
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[64] Wrigley B.J., Lip G.Y., Shantsila E.: Coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis: could endothelial progenitor cells be the missing link? J. Rheumatol., 2010; 37: 479-481
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[65] Xu M.G., Men L.N., Zhao C.Y., Zhao X., Wang Y.X., Meng X.C., Shen D.R., Meng B.Y., Zhang Q., Wang T.: The number and function of circulating endothelial progenitor cells in patients with Kawasaki disease. Eur. J. Pediatr., 2010; 169: 289-296
[PubMed]  
[66] Yiu K.H., Wang S., Mok M.Y., Ooi G.C., Khong P.L., Lau C.P., Lai W.H., Wong L.Y., Lam K.F., Lau C.S., Tse H.F.: Role of circulating endothelial progenitor cells in patients with rheumatoid arthritis with coronary calcification. J. Rheumatol., 2010; 37: 529-535
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.