Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 502-510
Review
Full Text PDF  

Właściwy poziom witaminy D warunkiem zachowania zdrowia
Adequate level of vitamin D is essential for maintaining good health
Cecylia Tukaj
Zakład Mikroskopii Elektronowej, Akademia Medyczna w Gdańsku
Adres do korespondencji
dr n. med. Cecylia Tukaj, Zakład Mikroskopii Elektronowej, Akademia Medyczna w Gdańsku, ul. Dębinki 1, 80-210 Gdańsk; e-mail: ctukaj@amg.gda.pl

Otrzymano:  2008.05.13
Zaakceptowano:  2008.09.04
Opublikowano:  2008.10.09

Streszczenie
Problem niedoboru witaminy D wynika z niedostatecznej syntezy tego związku w skórze oraz małej zawartości w pokarmie. Stężenie zawartego w osoczu 25-hydroksycholekalcyferolu [25(OH)D3] jest uznanym wskaźnikiem poziomu witaminy D w organizmie. Związek ten jest metabolizowany z udziałem 1α-hydroksylazy do aktywnego biologicznie 1,25 dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriol), który może regulować transkrypcję określonych genów bądź też oddziaływać na organy docelowe poprzez układy transdukcji sygnału. Znakomita większość, bo aż 90% znajdującego się we krwi 25(OH)D3 pochodzi z cholekalcyferolu syntetyzowanego w skórze pod wpływem promieni UVB. Tylko niewielka część 25(OH)D3 (około 10%), ma swoje źródło w spożywanych produktach. Doniesienia epidemiologiczne wskazują na istotną zależność między niedoborem witaminy D (wartość stężenia 25(OH)D3 poniżej 50 nmol/L) i wzrostem ryzyka wystąpienia chorób przewlekłych o odmiennej etiologii. Obecnie sądzi się, że utrzymanie stężenia 25(OH)D3 na poziomie 80 nmol/L, lub wyższym działa prewencyjnie w stosunku do takich schorzeń jak osteoporoza, choroby układu sercowo-naczyniowego, różne postaci chorób autoimmunizacyjnych oraz nowotworowych. Umiarkowane korzystanie z kąpieli słonecznych, odpowiednia dieta i suplementy witaminowe pozwalają utrzymać stężenie 25(OH)D3 na odpowiednim poziomie. Celem artykułu jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat globalnego problemu niedoboru witaminy D i wynikających z tego konsekwencji.
Słowa kluczowe: witamina D • metabolizm • niedobór • choroby przewlekłe


Summary
The high prevalence of vitamin D deficiency and insufficiency in the human population results from its inadequate cutaneous production and low dietary intake. Vitamin D status in the organism is determined by circulating levels of 25-hydroxycholecalciferol [25(OH)D3]. 25(OH)D3 is metabolized by a renal 25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase (CYP27B1) into the vitamin D hormone 1,25 dihydroxycholecalciferol (calcitriol), which generates a wide range of biological responses via both the regulation of gene transcription and nongenomic pathways. Most of the circulating metabolite originates from cholecalciferol, which is synthesized in the skin upon exposure to the UVB spectrum of sunlight. The dietary source of vitamin D is extraordinarily low (10%) compared with endogenous production (90%). Recent epidemiological data demonstrated a strong association between poor vitamin D status (i.e. serum 25(OH)D3 levels below 50 nmol/l) and increased risk for chronic illnesses of various etiology. It is now recognized that maintaining a serum 25(OH)D3 level of 80 nmol/l (32 ng/ml) or greater is beneficial in the prevention of osteoporosis, cardiovascular diseases, certain autoimmune diseases, and some forms of cancer. It seems that sensible sun exposure and the use of supplements are the most effective ways of preventing vitamin D deficiency. The aim of the present article is to review new developments related to vitamin D deficiency and insufficiency and their consequences.
Key words: vitamin D • metabolism • deficiency • chronic diseases




WPROWADZENIE
Podstawową i niekwestionowaną funkcją witaminy D w organizmie człowieka jest regulacja gospodarki wapniowo- fosforanowej oraz modelowanie i mineralizacja kości [7,13,33,34,35,45,47,70]. Na ugruntowanie powyższego poglądu miało wpływ zidentyfikowanie receptorów aktywnej postaci witaminy D (vitamin D receptor-VDR) w komórkach nabłonka jelita, kanalików nerkowych oraz w komórkach tkanki kostnej. Wymienione komórki zyskały miano klasycznych komórek docelowych dla witaminy D [28,61,79]. Odkrycie witaminy D i określenie jej wpływu na wymienione klasyczne organy docelowe miało ogromne znaczenie praktyczne w zwalczaniu krzywicy u dzieci i osteomalacji u dorosłych. Wieloletnie badania pozwoliły poznać etapy i miejsca syntezy metabolitów witaminy D, wśród których aktywnym biologicznie jest 1α,25 dihydroksycholekalcyferol [1α,25(OH)2D3 = kalcytriol], powszechnie zwany hormonem witaminowym [15,58]. W znacznym stopniu wyjaśniono mechanizm dzialania hormonu witaminowego, który może generować odpowiedź na poziomie transkrypcji lub poprzez receptory błonowe [17,27,29,48,59]. Zainteresowanie witaminą D i jej działaniem wzrosło od czasu, gdy w większości tkanek ludzkiego organizmu zidentyfikowano receptory kalcytriolu i ujawniono zupełnie nowe aspekty jego działania [1,9,15,16,41,56,65,69]. Ponadto, odkrycie mitochondrialnej 1a-hydroksylazy w wielu różnych tkankach ludzkiego organizmu nadało badaniom nad witaminą D nowy kierunek i intensywność [1,2,15,41,68,78]. Niedobór witaminy D poważnie narusza równowagę fizjologiczną organizmu i zwiększa ryzyko wystąpienia wielu przewlekłych schorzeń [1,9,16,18,19,20,24,33,34,36,37,39,42,50,53,60,79]. Nie dziwi więc, iż przedmiotem intensywnych badań interdyscyplinarnych stały się głównie antyproliferacyjne oraz immunomodulacyjne właściwości kalcytriolu, ze względu na możliwość zastosowania jego analogów w terapii chorób nowotworowych i autoimmunizacyjnych.
ROZWÓJ BADAŃ NAD WITAMINĄ D
Chociaż pierwsze klinicznie potwierdzone obserwacje na temat krzywicy u dzieci zostały przedstawione przez Whistlera i Glissona już w połowie XVII w., to związek przyczynowo-skutkowy niedostatku promieniowania słonecznego i występowania krzywicy ostatecznie udowodniono i zaakceptowano dopiero w XX w. Warta przypomnienia jest postać Jędrzeja Śniadeckiego, który był niewątpliwie prekursorem badań epidemiologicznych. W 1822 roku opublikował, do tej pory cytowane, wyniki świadczące jednoznacznie o antyrachitycznym działaniu promieni słonecznych [34]. Przełomowe znaczenie dla rozwoju badań nad witaminą D miało empiryczne wykazanie przez Edwarda Mellanby w latach 1919–1921 [54] obecności czynnika przeciwkrzywiczego w pożywieniu i nazwanie go „fat-soluble vitamin”. Wkrótce potem Mc Collum przypisał tej nowej substancji nazwę witamina D [52]. W 1930 r. dzięki pracom Windausa udało się poznać chemiczną strukturę witaminy D i na tej podstawie ostatecznie zaliczyć do związków steroidowych [76]. Lata 1968–1971 zaowocowały odkryciem aktywnego metabolitu witaminy D – kalcytriolu, nazywanego też hormonem steroidowym [58]. W tym czasie również zidentyfikowano receptor jądrowy kalcytriolu i poznano genomowy mechanizm działania aktywnego metabolitu witaminy D [28]. Rewolucyjnym okazało się doniesienie Stumpfa i wsp. w 1979 r. na temat obecności receptorów aktywnego metabolitu D3 w organach i tkankach dotąd nie kojarzonych z gospodarką fosforanowo- wapniową [69]. Kolejne odkrycia utwierdziły badaczy w przekonaniu, że kalcytriol wykazuje działanie plejotropowe i może spełniać w organizmie wielorakie funkcje [1,9,15,16,41,46,56,65]. Pierwsze doniesienia o niegenomowym, szybkim działaniu kalcytriolu na organy docelowe pojawiły się w 1984 r. [57]. W 1994 r. zidentyfikowano receptor błonowy, ale dopiero w obecnym dziesięcioleciu szczegółowo poznano i opisano mechanizmy transdukcji sygnału oraz związki między działaniem genomowym i niegenomowym [48,57,59].
SYNTEZA I STRUKTURA CHEMICZNA WITAMINY D
Biogenetycznie witamina D (cholekalcyferol) wywodzi się z cholesterolu i jest niewątpliwie substancją bardzo starą filogenetycznie. Dowodem na to są dane o prymitywnych, roślinnych organizmach planktonicznych (Emiliani huxleii) występujących obecnie w Oceanie Atlantyckim, które umiejętność syntezy witaminy D pod wpływem promieniowania słonecznego nabyły ponad 750 milionów lat temu [34].
Należy podkreślić, że witamina D jest terminem ogólnym dla cząsteczki zbudowanej z 4 pierścieni (A, B, C, D) oraz łańcucha bocznego, a ze względu na zerwany pierścień B została włączona do grupy związków sekosteroidowych.
W pierwszym etapie biosyntezy witaminy D (ryc.1) dokonuje się fotolityczna konwersja 7-dehydrocholesterolu do cholekalcyferolu. 7-dehydrocholesterol zwany prowitaminą D znajduje się w błonach komórkowych keratynocytów, budujących warstwy podstawną i kolczystą naskórka, oraz w fibroblastach skóry właściwej. Wspomniany proces transformacji trwa około 30 min i zachodzi u człowieka podobnie jak u większości kręgowców pod wpływem promieni słonecznych z udziałem odpowiedniej reduktazy. Absorpcja promieniowania UVB (290–315 nm) powoduje zerwanie podwójnego wiązania w pozycji węgla 9 i 10 i otwarcie pierścienia B. Powstały związek zwany prewitaminą D prawie natychmiast ulega izomeryzacji w temperaturze skóry, czyli w 25°C. Tworzony jest cholekalcyferol (kalciol), czyli cząsteczka witaminy D, o strukturze stabilnej pod względem zasad termodynamiki. W tej właśnie postaci witamina D jest uwalniana z błon do przestrzeni międzykomórkowych, a następnie do krwi. Kolejne przemiany metaboliczne polegające na syntezie związków biologicznie aktywnych witaminy D3 zachodzą dwuetapowo. W pierwszym etapie, po przetransportowaniu z prądem krwi do wątroby, we frakcji mitochondrialnej hepatocytów cholekalcyferol podlega hydroksylacji z udziałem 25-hydroksylazy (CYP27A1 – monooksydaza zależna od cytochromu P-450) [33]. W procesie hydroksylacji uczestniczą ponadto enzymy frakcji mikrosomalnej CYP2J3, CYP2R1, CYP3A4. Powstały 25-hydroksycholekalcyferol (kalcydiol) jest główną postacią witaminy D obecną w krwiobiegu, ale jego aktywność biologiczna jest niewielka, bo jedynie 1,5-krotnie wyższa od cholekalcyferolu, a okres połowicznego rozpadu jest szacowany na 20–35 dni. Kolejnym ważnym miejscem aktywacji witaminy D w organizmie jest nerka. W mitochondriach kanalików proksymalnych nefronu następuje hydroksylacja w pozycji 1 pierścienia A kalcydiolu z udziałem 1ahydroksylazy (CYP27B1). Szacuje się, że aktywność biologiczna powstałego 1α,25dihydroksycholekalcyferolu [1,25(OH)2D3 = kalcytriol] jest nawet 1000-krotnie wyższa niż kalcydiolu, natomiast okres połowicznego rozpadu jest znacznie krótszy i wynosi zaledwie 4–6 godzin [11,15,35,46,49,51,64,71]. Znana jest także inna hydroksylowana postać witaminy D 1α,24,25dihydroksycholekalcyferol, niemająca jednak większego znaczenia biologicznego. Hydroksylacja w pozycji 24 jest początkiem jednego ze szlaków katabolicznych witaminy D, gdzie w następstwie oksydatywnego rozszczepieniu łańcucha bocznego powstaje kwas kalcytrionowy, związek dobrze rozpuszczalny w wodzie i dlatego łatwo usuwalny z organizmu. Czynnikiem indukującym ekspresję 24OH-azy (CYP24A1) jest kalcytriol, co sprawia, iż jego poziom w organizmie jest regulowany na zasadzie sprzężenia zwrotnego [41].
Ryc. 1. Synteza witaminy D

Niezwykle istotnym z biologicznego punktu widzenia jest to, iż hydroksylacja w kanalikach nerkowych nie jest jedynym źródłem aktywnego metabolitu witaminy D. Stwierdzono bowiem aktywność mitochondrialnej 1α-hydroksylazy w wielu różnych tkankach ludzkiego organizmu, takich jak makrofagi, keratynocyty, łożysko, przytarczyce, a także komórki nowotworowe i komórki mięśniówki gładkiej naczyń. Jak dotąd, nie stwierdzono obecności tego enzymu jedynie w mięśniu sercowym, wątrobie i korze nadnerczy. Pozanerkowo, lokalnie syntetyzowana 1,25dihydroksywitamina D3 reguluje auto- i parakrynnie ważne funkcje fizjologiczne wymienionych tkanek [1,2,15,41,68,78].
MECHANIZM DZIAŁANIA 1,25(OH)2D3
Aktywna biologicznie, podwójnie hydroksylowana postać witaminy D, kalcytriol, a także jego analogi oddziaływają na komórki docelowe poprzez VDR [15,16,17,27,28,29,46,59]. VDR (55–56 kDa) jest aktywatorem liganda w procesie regulacji transkrypcji genów i wspólnie z receptorami glukokortykoidów, retinoidów, tyroksyny, steroidów płciowych, kwasów tłuszczowych i eikozanoidów zaliczono go do nadrodziny receptorów hormonów steroidowych [27,29,61]. Wysoce konserwatywna domena receptora wiążąca DNA zawiera 60-80 aminokwasów, spośród których 20 tworzy struktury zwane palcami cynkowymi. O rozpoznaniu swoistej sekwencji w regionie promotora genu docelowego VDRE (vitamin D-responsive element – VDRE) decydują 3 aminokwasy położone u nasady 1 palca. Na domenę wiążącą ligand składa się około 210 aminokwasów, a zmiany strukturalne w tym regionie mogą powodować „odporność“ na hormon. W pobliżu domeny wiążącej ligand znajduje się obszar zwany domeną dimeryzacyjną. Połączenie ligand-receptor indukuje we wspomnianej domenie zmiany konformacyjne umożliwiające swoistą interakcję z RXR (retinoid x receptor – RXR). Powstały w ten sposób kompleks liganda z heterodimerem VDR-RXR jest funkcjonalnie aktywnym czynnikiem transkrypcyjnym o dużym powinowactwie do VDRE. Istotny wpływ na przebieg transkrypcji mają także kompleksy aktywujące receptorów steroidowych, zazwyczaj wykazujące aktywność acetylotransferazy histonowej zdolnej do „remodelowania chromatyny”. Liczne doniesienia wskazują na znaczenie kalcytriolu w procesie kontrolownia ekspresji ponad 200 genów, przy czym pełna odpowiedź na poziomie genomu (genomic response – GR) wymaga czasu liczonego w godzinach, a nawet dniach (ryc. 2).
Ryc. 2. Mechanizm działania 1,25-dihydroksycholekalcyferolu na komórki docelowe

Kalcytriol może oddziaływać na organy docelowe również według odmiennego niż wyżej opisany mechanizm za pośrednictwem receptorów umiejscowionych w kaweolach błony komórkowej. Znaczenie tych szybkich niegenomowych odpowiedzi (rapid response – RR) jest różne dla konkretnych organów docelowych, ponieważ dotyczy aktywacji odmiennych szlaków sygnałowych [48]. Czas niegenomowej odpowiedzi jest znacznie krótszy niż w przypadku oddziaływania na genom i może być liczony w sekundach (np. otwarcie kanałów jonowych) lub minutach (np. aktywacja kinazy IP3) Jednakże najnowsze badania [59] sugerują, iż zarówno cząsteczki receptora zlokalizowane w różnych miejscach komórki, jak i molekuły liganda (izoformy: 6-s-cis i 6-s-trans) wykazują zmienność konformacyjną i dlatego są zdolne w sposób selektywny wywoływać zarówno GR jak i RR.
ŹRÓDŁA WITAMINY D
Egzogenne źródło
Stosunkowo niewielkie ilości witaminy D3 (cholekalcyferolu) zawierają produkty spożywcze. Najbogatszym naturalnym źródłem witaminy D są tłuste ryby morskie, wśród nich łosoś, makrela i śledź, a także tran oraz suszone w słońcu grzyby. Produkty te zawierają 16–27 µg witaminy D w 100 g masy, co sprawia, że jednorazowo możemy jej dostarczyć organizmowi około 400–500 IU [31,34,36,37,75]. To rzeczywiście niewiele, zważywszy, że podczas krótkiej ekspozycji (15’) na promieniowanie słoneczne uzyskujemy taki poziom kalcydiolu we krwi, jaki byłby osiągalny po spożyciu 10000–20000 IU cholekalcyferolu [38]. Poza witaminą D3, inna postać witaminy D, ergokalcyferol (D2) znajduje się w organizmach pewnych gatunków roślin i grzybów. Ma mniejsze znaczenie biologiczne z powodu mniejszej aktywności, krótszego oddziaływania oraz odmiennego profilu toksykologicznego [4].
Endogenne źródło
90% obecnej w organizmie witaminy D ma pochodzenie endogenne, a jej poziom w osoczu zależy od tego jak sprawnie zachodzi synteza w skórze pod wpływem promieniowania słonecznego [2,3,11,12,15,25,49,70]. Ma to swoje poważne ewolucyjne uzasadnienie, jako że w trakcie filogenezy człowiek nabył zdolność do syntezy znacznych ilości witaminy i właściwie mógłby nie korzystać z witaminy D zawartej w pożywieniu [21,34,71]. Można zaryzykować stwierdzenie, że skóra jest istotnym elementem układu endokrynnego, a sama witamina D jest prehormonem. Wspomniano wcześniej, że aby zaszła fotochemiczna konwersja prekursora witaminy D obecnego w skórze, czyli 7-dehydrocholesterolu, związek ten musi być poddany działaniu promieni ultrafioletowych o odpowiedniej długości fali (UVB, 290–315 nm). Natężenie tego promieniowania, niezbędne do zainicjowania syntezy witaminy D3, powinno mieć wartość 20 mJ/cm2 [51]. Zwiększanie energii promieniowania wzmaga intensywność syntezy w sposób wykładniczy, natomiast przedłużająca się w czasie insolacja skutkuje włączeniem procesów degradacyjnych i powstaniem nieaktywnych związków (lumisterol, tachysterol) [36]. Dlatego nie są znane przypadki intoksykacji witaminą D na skutek ekstremalnego korzystania z kąpieli słonecznych. Ewentualny nadmiar witaminy D jest magazynowany w postaci kalcydiolu w tkance tłuszczowej i może być uwalniany do obiegu w ciągu jednego do dwóch miesięcy, kiedy witamina nie jest syntetyzowana, np. zimą [36,37,77]. Aby doświadczalnie rozstrzygnąć kwestię dotyczącą ilości witaminy D, która może być syntetyzowana w skórze wprowadzono pojęcie minimalnej dawki promieniowania UVB powodującej zaróżowienie skóry (minimal erythemic dose – MED). Ostatecznie ustalono, że po ekspozycji całego ciała na MED następuje w ciągu 24 godzin uwolnienie do krwiobiegu 10000–20000 IU 25(OH)D3 [38]. Należy jednak uwzględnić, że MED jest zależna od pigmentacji skóry i można ją osiągnąć zaledwie po 10 min w przypadku osobników o białej karnacji, a po 120 min u ciemnoskórych Afroamerykanów [3,12,49]. Efektywne wytwarzanie witaminy D jest możliwe nie tylko pod wpływem naturalnego promieniowania, lecz także można je indukować w sposób sztuczny za pomocą lamp emitujących promieniowanie UV o odpowiedniej długości fali [22,70].
CZYNNIKI OGRANICZAJĄCE SYNTEZĘ WITAMINY D
Istotnymi czynnikami wpływającymi na intensywność syntezy witaminy D w organizmie jest szerokość geograficzna, pora roku, a także pora dnia [11,25,74,34,36,37,49,51,63]. W okresie zimowym, między listopadem i lutym na terenach położonych powyżej 400 szerokości geograficznej wartość natężenia promieniowania nie przekracza 20 mJ/cm2, zatem nie osiąga wartości niezbędnej do zaindukowania syntezy witaminy D. Synteza witaminy D jest najbardziej efektywna między godziną 10 i 15, w okresie letnim, u ludzi białych zamieszkujących tereny położone poniżej 400 szerokości geograficznej w obszarach niezurbanizowanych. Innymi naturalnymi czynnikami regulującymi bądź limitującymi syntezę witaminy D w skórze jest pigmentacja skóry, wiek, a także odzienie i używanie filtrów przeciwsłonecznych [11,12,15,17,36,40,51]. Melanina skutecznie blokuje wytwarzanie witaminy D u osób ciemnoskórych. Dlatego też nie dziwi, iż ciemnoskórzy Afroamerykanie wymagają 5–10-krotnie dłuższej ekspozycji na promieniowanie niż biali dla syntezy odpowiedniej ilości cholekalcyferolu. Czynnikiem poważnie ograniczającym syntezę cholekalcyferolu jest proces starzenia się organizmu. Ilość 7-dehydrocholesterolu w skórze wyraźnie spada, nawet o 75% u osób po 70 roku życia [2,22,37,49,73]. Omawiając znaczenie różnych czynników ograniczających syntezę witaminy D nie sposób pominąć preparaty SPF (sun protection factor – SPF) powszechnie stosowane w celu zabezpieczenia skóry przed oparzeniem słonecznym i przed rozwojem nowotworów skóry. Zastosowanie preparatu SPF z numerem 8 redukuje syntezę cholekalcyferolu w 95%, a preparatu z numerem 15 nawet w 99% [2,51]. Obecnie szeroko propaguje się styl życia bez eksponowania na promieniowanie słoneczne w obawie przed nowotworami skóry, co zdaniem wielu autorów wyraźnie zwiększa ryzyko niedoboru witaminy D w organizmie.
ZAPOTRZEBOWANIE ORGANIZMU NA WITAMINĘ D
Najlepszym wskaźnikiem poziomu witaminy D w organizmie jest stężenie 25(OH)D (kalcydiol) w osoczu [6,9,14,15,20,23,25,26,38,41,45,47,60]. Jest istotne, że kalcydiol pochodzący ze źródła endogennego i egzogennego, nie podlega mechanizmom regulującym [6,15,37,38]. Natomiast stężenie cyrkulującego aktywnego metabolitu witaminy D – 1α,25(OH)2D3 (kalcytriol) zdecydowanie nie jest dobrym wskaźnikiem aktualnego poziomu witaminy D w organizmie, jako że związek ten pozostaje pod kontrolą PTH (parathormon) i zależy od stężenia wapnia i fosforu [13,15]. Synteza kalcytriolu jest ponadto regulowana przez czynnik wzrostowy fibroblastów (fibroblast growth factor – FGF-23) wytwarzany przez tkankę kostną [37,67]. Nadmierne stężenie kalcytriolu we krwi indukuje ekspresję enzymu D-24-hydroksylasy (CYP24), która katabolizuje kalcytriol do biologicznie nieaktywnego kwasu kalcytrionowego [37].
Ponad trzy dekady minęły, gdy po raz pierwszy Haddad i wsp. oznaczyli stężenie cyrkulującego metabolitu witaminy D, 25-hydroksycholekalcyferolu u osób zdrowych, aby na podstawie gaussowskiego rozkładu wartości określić jego fizjologiczny poziom w organizmie [38] (ryc. 3). Obecnie wykorzystuje się również biologiczne wskaźniki funkcjonalne, wśród których najistotniejsze to poziom PTH, stopień absorpcji wapnia oraz stopień mineralizacji kości BMD (bone mineral den sity – BMD) [38]. Jeszcze kilka lat temu szacowano, że optymalne stężenie 25(OH)D3 wynosi około 50 nmol/L [45], obecnie jednak sądzi się, że powinno być wyższe niż poprzednio zakładano i kształtować się na poziomie równym lub wyższym niż 80 nmol/L [8,14,37,47].
Ryc. 3. Poziom zawartości 25-hydroksycholekalcyferolu w osoczu z uwzględnieniem zapotrzebowania organizmu

Na niedobór witaminy D (deficiency) bezwzględnie cierpią osoby, u których wartość stężenia tego markerowego metabolitu witaminy D jest mniejsza od 25 nmol/L. O niedostatku (insuficiency) mówi się, gdy wartości wynoszą 25–50 nmol/L, zaś obniżony poziom (hypovitaminosis) występuje przy wartościach stężenia 50–70 nmol/L, a w niektórych przypadkach nawet przy 100 nmol/L. Zdecydowanie trudniej było wyznaczyć dla kalcydiolu granice normy fizjologicznej (adequacy). Ostatecznie określa ją stosunkowo szeroki zakres stężeń, bo 70–100 nmol/L, a nawet do 250 noml/L. Bardzo wysokie, ale „normalne” stężenia kalcydiolu mają bowiem zdrowi robotnicy przebywający stale na słońcu, z odsłoniętą skórą i bez zabezpieczeń SPF [38]. Jeszcze trudniej jest określić wartość progową stężenia kalcydiolu, powyżej której mówimy o toksyczności (toxicity). Chociaż niektórzy badacze do niedawna jeszcze sugerowali postawienie tej granicy przy wartości 200 nmol/L, to ostatecznie jednak 250 nmol/L uznano za najwyższą wartość stężenia, która jest tolerowana przez organizm (tolerable uptake upper level) [26]. Należy jednak zaznaczyć, że dotąd nie obserwowano przypadku zatrucia witaminą D z objawami hiperkalcemii, gdy poziom 25(OH)D był niższy od 375 nmol/L (150 µg/L), a Vieth [72] twierdzi nawet, że toksyczne działanie witaminy D może wystąpić dopiero po przekroczeniu koncentracji 500 nmol/L (200 µg/L). Dlatego też, jeżeli nawet po ekstremalnej stymulacji UV mamy wysoką podaż endogennej witaminy D i dodatkowo przyjmujemy pokarm naturalny, wzbogacony w witaminę D, a także suplementy diety, które ją zawierają, to i tak nie osiągniemy wartości stężenia kalcydiolu, który będzie zagrażał hiperkalcemią. Przypadki hiperwitaminozy spotykamy zdecydowanie incydentalnie, natomiast niedobór lub niedostatek witaminy D ze względu na powszechność występowania i konsekwencje są poważnym problemem społecznym.
PRZYCZYNY NIEDOBORU WITAMINY D
Głównym powodem niedoboru witaminy D w organizmie jest jej ograniczona synteza w skórze. Problem ten został szczegółowo przedyskutowany w jednym z poprzednich podrozdziałów niniejszej pracy. Istnieją także inne, poważne, aczkolwiek stosunkowo rzadkie przyczyny niedoboru witaminy D, o których w tej pracy należy wspomnieć. Przyczyną niedoboru witaminy D może być obniżona biodostępność z przewodu pokarmowego w przypadku zaburzonego wchłaniania (malabsorption) lub niemożność korzystania z zapasów zgromadzonych w tkance tłuszczowej u osób otyłych (sequestration) [36,77]. Niedobór witaminy D może także wystąpić u osób stosujących specjalne diety żywieniowe przy jednocześnie ograniczonym korzystaniu z działania promieni słonecznych. Stwierdzono i opisano przypadki niedoboru witaminy D u wegetarian, vegan oraz osób odżywiających się makrobiotycznie [2]. W swojej obszernej pracy przeglądowej Holick [37] przedstawił szczegółowe zestawienie chorób metabolicznych, często uwarunkowanych genetycznie, w następstwie których dochodzi niejednokrotnie do poważnego niedoboru witaminy D. I tak, w przypadku dysfunkcji wątroby upośledzona może być synteza kalcydiolu, w chronicznych schorzeniach nerek synteza kalcytriolu, także utrata z moczem kalcydiolu niezwiązanego z białkiem. Choroby nowotworowe bywają przyczyną zwiększonej podaży FGF23, który z kolei hamuje ekspresję 1a-hydroksylazy, powodując obniżenie stężenia kalcytriolu. Niektóre zaś leki stosowane w terapii AIDS intensyfikują katabolizm kalcydiolu i kalcytriolu do kwasu kalcytrionowego. Wśród przyczyn niedoboru ważną grupę stanowią zaburzenia powstałe na skutek mutacji określonych genów. Opisano mutacje genu 1ahydroksylazy (CYP27B1), genu FGF23 oraz genu receptora witaminy D.
SKUTKI NIEDOBORU WITAMINY D
Szacuje się, że miliard ludzi na świecie, a wśród nich głównie starsi mieszkańcy miast USA i Europy, przejawia niedobór witaminy D [22,23,25,36,47]. Problem niedoboru witaminy D dotyczy również ludzi młodych, o czym świadczą badania epidemiologiczne przeprowadzone na amerykańskich uniwersytetach. Wynika z nich, że u około 50% młodzieży stężenie kalcydiolu nie przekraczało 50 nmol/ L [5,10,23]. Poziom kalcydiolu jest za niski (stężenie poniżej 50 nmol/L) nawet u 30–50% mieszkańców regionów o wysokim stopniu nasłonecznienia, takich jak Zjednoczone Emiraty Arabskie, Turcja czy Indie [37]. Mieszkańcy tych rejonów mają zwyczaj osłaniania ciała, tym samym ograniczając syntezę witaminy D.
Skutkiem długotrwałego niedoboru witaminy D (na poziomie 25 nmol/L) jest krzywica u dzieci, a u dorosłych osteomalacja i osteoporoza [2,5,34,46]. W wymienionych chorobach zaburzeniu ulega regulacja gospodarki wapniowo- fosforanowej oraz modelowanie i mineralizacja kości. Mogłoby się wydawać, że przez dziesięciolecia „efekt wapniowy” witaminy D został dostatecznie rozpoznany i zbadany, a ryzyko wspomnianych chorób zażegnane. O tym, że problem jest nadal aktualny świadczą podsumowania badań epidemiologicznych wskazujące, że około 33% kobiet w wieku 60–70 lat, i 66% w wieku 80 lat cierpi na osteoporozę, a ryzyko złamania szyjki kości udowej wynosi u tych osób około 50% [7,45,47].
Obecnie wiadomo, że bezpośrednio lub pośrednio 1,25-dihydroksywitamina D3 wpływa na ekspresję ponad 200 różnych genów, w tym genów regulujących proces proliferacji, różnicowania, apoptozy i angiogenezy [56]. Uwzględniając to, że zakres działania witaminy D jest bardzo szeroki, jej niedobór wynikający z niedostatecznej syntezy w skórze zwiększa ryzyko występowania przewlekłych chorób o odmiennej etiologii. Plotnikoff [62] przytacza w swojej pracy interesujące spostrzeżenia dotyczące pacjentów korzystających ze szpitalnej pomocy medycznej z objawami bólu kości i mięśni. Mimo że badanym przedstawiono tak odmienne diagnozy jak fibromialgia, syndrom ciągłego zmęczenia, depresja, to wspólną cechą, bo dotyczącą aż 93% przypadków był niedobór witaminy D. Dostrzeżono też wyraźny związek między zwiększoną częstotliwością występowania różnego typu nowotworów, cukrzycy typu 1, reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego i schizofrenii u osób zamieszkujących tereny o małej ekspozycji na promieniowanie słoneczne (powyżej 35° szer. geograficznej) [2,16,33,34,39,60,79]. Szczegółowe badania u mieszkańców wspomnianej strefy klimatycznej wykazały wzrost ryzyka zachorowania na nowotwór jelita grubego, trzustki, prostaty, piersi, jajnika i niektóre postaci białaczek. Prospektywne i retrospektywne studia epidemiologiczne ujawniają, że poziom 25(OH)D3 poniżej 50 nmol/L zwiększa niebezpieczeństwo zachorowania na wymienione nowotwory nawet o 50% [18,19,20,36,37,42]. Z badań Rostlanda [66] i Zittermana [79] wynika, że strefa klimatyczna oraz przynależność do określonej rasy ma wpływ na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego w tym choroby nadciśnieniowej. Spostrzeżenia te pozostają w zgodzie z wcześniej poznanym działaniem regulacyjnym witaminy D w układzie renina-angiotensyna [44]. Poziom kalcydiolu ma wyraźny związek z rozwojem, a także stopniem nasilenia różnych postaci chorób autoimmunizacyjnych, a zwłaszcza stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Crohna oraz cukrzycy typu 1 [9,63]. Istnieje wiele udokumentowanych danych na temat korzystnego oddziaływania kalcytriolu w procesie modulacji odpowiedzi immunologicznej [2].
Niewiele wiadomo na temat zależności między niedoborem witaminy D w dzieciństwie i wieku młodzieńczym, a ryzykiem występowania chronicznych chorób w wieku dojrzałym [43]. W jednej ze swoich ostatnich prac przeglądowych Holick [36] przytacza dane świadczące o tym, że u osób, które spędzają pierwsze 10 lat życia w obszarze powyżej 35° szerokości geograficznej ryzyko zachorowalności na stwardnienie rozsiane i inne choroby autoimmunizacyjne wzrasta o 100%. Od pewnego też czasu pojawiają się doniesienia wskazujące na związek między niedoborem witaminy D w okresie płodowym i wczesnym dzieciństwie, ze zwiększoną częstotliwością występowania schizofrenii i depresji w okresie późniejszym [37,53].
ZALECANE DAWKI
Odpowiedni poziom metabolitu witaminy D, 25(OH)D we krwi ma podstawowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania wszystkich układów naszego organizmu, jest zatem czynnikiem warunkującym utrzymanie zdrowia. Nie ulega watpliwości, że obecnie niedobór witaminy D jest poważnym problemem o charakterze globalnym, jako że dotyczy osób różnej rasy, płci i wieku. Nie ma wątpliwości, że zbyt mała podaż fotosyntetyzowanej witaminy D powinna być uzupełniana preparatami witaminy D3 lub D2. Kwestią nierozstrzygnietą pozostaje jednak nadal wartość dziennej dawki zalecanej pacjentom, niezbędnej do zachowania optymalnego stężenia kalcydiolu we krwi. Nie sposób przytoczyć ogromnej liczby prac, które ukazały się w ostatnim dziesięcioleciu na temat skuteczności terapii witaminowej. Przykładem mogą być doniesienia Heaneya [31] wykazujące, że wzrost stężenia kalcydiolu w surowicy z 20 do 32 ng/ml (50–80 nmol/L) poprawia aż o 45–65% efektywność transportu wapnia w jelicie. Gromadzone zaś w ciągu 31 lat przez Hyponnena [39] dane monitorujące skutki suplementacji witaminą D w ilości 50 µg/d (począwszy od urodzenia) przedstawiają zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 o 80%. Z kolei Holick w pracy przeglądowej z 2007 r. [37] przytacza własne obserwacje dotyczące kobiet w czasie laktacji. Dzienna dawka witaminy D3 wynosząca 4000 U nie tylko spowodowała u matek wzrost stężenia 25(OH)D3 do poziomu powyżej 80 nmol/L, ale też podniosła zawartość tego metabolitu w mleku spełniając tym samym zapotrzebowanie dziecka. Szczegółowe badania przeprowadzone w wielu zespołach wykazały dobitnie, że rekomendowane od 1989 r. dawki witaminy D wynoszące 200–600 IU/d są zdecydowanie za małe [8,30,38,73]. Hollis postuluje weryfikację dotychczasowych zaleceń i sugeruje podniesienie dawki dla dorosłych do nie mniejszej niż 2000 IU/d [38]. W najświeższym opracowaniu tego autora i wsp. [8], zawierajacym praktyczne wskazówki dotyczące zwalczania niedoboru witaminy D, zweryfikowano, tym razem własne zalecenia i zaproponowano zdrowym osobom (lecz z niedoborem witaminy D) spożywanie preparatów zawierających 2000–7000 IU witaminy D. Istnieje natomiast pełna zgodność wśród badaczy, co do zaleceń uzupełniania niedoborów witaminy D w sytuacji, gdy stężenie kalcydiolu w surowicy jest niższe od 50 nmol/L (20 µg/L) [6,14,26,37,41,46,79].
PIŚMIENNICTWO
[1] Adorini L.: Immunomodulatory effects of vitamin D receptor ligands in autoimmune diseases. Int. Immunopharmacol., 2002; 2: 1017-1028
[PubMed]  
[2] Alpert P.T., Shaikh U.: The effects of vitamin D deficiency and insufficiency on the endocrine and paracrine systems. Biol. Res. Nurs., 2007; 9: 117-129
[PubMed]  
[3] Armas L.A., Dowell S., Akhter M., Duthuluru S., Huerter C., Hollis B.W., Lund R., Heaney R.P.: Ultraviolet-B radiation increases serum 25-hydroxyvitamin D levels: the effect of UVB dose and skin color. J. Am. Acad. Dermatol., 2007; 57: 588-593
[PubMed]  
[4] Armas L.A., Hollis B., Heaney R.P.: Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 5387-5391
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Bischoff-Ferrari H.A., Dietrich T., Orav E., Dawson-Hughes B:. Positive association between 25(OH)D levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older adults. Am. J. Med., 2004; 116: 634-639
[PubMed]  
[6] Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C., Dietrich T., Dawson-Hughes B.: Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am. J. Clin. Nutr., 2006; 84: 18-28
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[7] Boonen S., Bischoff-Ferrari H.A, Cooper C., Lips P., Ljunggren O., Meunier P.J, Reginster J.Y.: Addressing the musculoskeletal components of fracture risk with calcium and vitamin D: a review of the evidence. Calcif. Tissue Int. 2006; 78: 257-270
[PubMed]  
[8] Cannell J.J., Hollis B.W.: Use of vitamin D in clinical practice. Altern. Med. Rev., 2008, 13: 6-20
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[9] Cantorna M.T., Zhu Y., Froicu M., Wittke A.: Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am. J. Clin. Nutr., 2004; 8: 1717S-1720S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Cashman K.D.: Vitamin D in childhood and adolescence. Postgrad. Med. J., 2007, 83: 230-235
[PubMed]  
[11] Chen T.C., Chimeh F., Lu Z., Mathieu J., Person K.S., Zhang A., Kohn N., Martinello S., Berkowitz R., Holick M.F.: Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D. Arch. Biochem. Biophys., 2007; 460: 213-217
[PubMed]  
[12] Clemens T.L., Adams J.S., Henderson S.L., Holick M.F.: Increased skin pigment reduces the capacity of skin to synthesize vitamin D3. Lancet, 1982; 9: 74-76
[PubMed]  
[13] Dawson-Hughes B., Harris S.S., Krall E.A., Dallal G.E.: Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older.: N. Engl. J. Med., 1997; 337: 670-676
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F., Lips P., Meunier P.J., Vieth R.: Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos. Int., 2005; 16: 713-716
[PubMed]  
[15] DeLuca H.F.: Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr., 2004; 80: 1689S-1696S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] DeLuca H.F., Cantorna M.: Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J., 2001; 15: 2579-2585
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E.: Vitamin D. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2005; 289: F8-F28
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Garland C.F, Garland F.C., Gorham E.D., Grant W., Garland F.: The role of vitamin D in cancer prevention. Am. J. Public Health, 2006; 96: 252-561
[19] Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S., Grant W., Giovannucci E., Lipkin M., Newmark H., Holick M., Garland F.: Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2007, 103: 708-711
[PubMed]  
[20] Giovannucci E.: Vitamin D status and cancer incidence and mortality. Adv. Exp. Med. Biol., 2008; 624: 31-42
[PubMed]  
[21] Glerup H., Mikkelsen K., Poulsen L., Hass E., Overbeck S., Thomsen J., Charles P., Eriksen E.F.:Commonly recommended daily intake of vitamin D is not sufficient if sunlight exposure is limited. J. Intern. Med., 2000; 247: 260-268
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Gloth F.M., Gundberg C., Hollis B., Haddad J.G.Jr, Tobin J.: Vitamin D deficiency in homebound elderly persons. JAMA, 1995; 274: 1683-1686
[PubMed]  
[23] Gordon C.M., DePeter K.C., Feldman H.A., Grace E., Emans S.J.: Prevalence of vitamin D deficiency among healthy adolescents. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2004; 158: 531-537
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Gorham E.D., Garland C.F., Garland F.C., Grant W.B., Mohr S.B., Lipkin., Newmark H.L., Giovannucci E., Wei M., Holick M.F.: Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. Am. J. Prev. Med., 2007, 32: 210-216
[PubMed]  
[25] Guillemant J., Le H.T., Maria A., Allemandu A., Peres G., Guillemant S.: Wintertime vitamin D deficiency in male adolescents: effect on parathyroid function and response to vitamin D3 supplements. Osteoporos. Int., 2001, 12: 875-879
[PubMed]  
[26] Hathcock J.N., Shao A., Vieth R., Heaney R.: Risk assessment for vitamin D. Am. J. Clin. Nutr., 2007; 85: 6-18
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Haussler M.R., Jurutka P.W., Hsieh J.C., Thompson P.D, Selznick S.H, Haussler C.A, Whitfield G.K: New understanding of the molecular mechanism of receptor-mediated genomic actions of the vitamin D hormone. Bone, 1995; 17: 33S-38S
[PubMed]  
[28] Haussler M.R., Norman A.: Chromosomal receptor for a vitamin D metabolite. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1969; 62: 155-162
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Haussler M.R., Whitfield G.K., Haussler C., Hsieh J.C., Thompson P.D., Selznick S.H., Dominguez C.E., Jurutka P.W.: The nuclear vitamin D receptor: biological and molecular regulatory properties revealed. J. Bone Miner. Res., 1998; 13: 325-349
[PubMed]  
[30] Heaney R.P.: The Vitamin D requirement in health and disease. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2005; 97: 13-19
[PubMed]  
[31] Heaney R.P., Davies K., Chen T., Holick M.F., Barger-Lux M.: Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am. J. Clin. Nutr., 2003; 77: 204-210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[32] Heaney R.P., Dowell M.S., Hale C.A., Bendich A:. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J. Am. Coll. Nutr., 2003; 22: 142-146
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Holick M.F.:Vitamin D: a millenium perspective. J. Cell Biochem., 2003; 88: 296-307
[PubMed]  
[34] Holick M.F.: Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr., 2004; 80: 1678S-1688S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Holick M.F.: Resurrection of vitamin D deficiency and rickets J. Clin. Invest., 2006; 116: 2062-2072
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Holick M.F.: High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin. Proc., 2006; 81: 353-373
[PubMed]  
[37] Holick M.F.: Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med., 2007; 357: 266-281
[PubMed]  
[38] Hollis B.W.: Circulating 25-ydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J. Nutr., 2005; 135: 317-322
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Hypponen E., Laara E., Reunanen A, Jarvelin M.R., Virtanen S.M.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet, 2001; 358: 1500-1503
[PubMed]  
[40] Jablonski N.G., Chaplin G.: The evolution of human skin coloration. J. Hum. Evol., 2000; 39: 57-106
[PubMed]  
[41] Jones G.: Expanding role for vitamin D in chronic kidney disease: importance of blood 25-OH-D levels and extra-renal 1alpha-hydroxylase in the classical and nonclassical actions of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3). Semin. Dial., 2007; 20: 316-324
[PubMed]  
[42] Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M., Recker R.P., Heaney R.P.: Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am. J. Clin. Nutr., 2007; 85: 1586-1591
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[43] Lee J.M., Smith J.R., Philipp B.L., Chen T.C, Mathieu J., Holick M.F.: Vitamin D deficiency in a healthy group of mothers and newborn infants. Clin. Pediatr. (Phila), 2007; 46: 42-44
[PubMed]  
[44] Li Y.C.: Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J. Cell Biochem., 2003; 88: 327-331
[PubMed]  
[45] Lips P.: Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr. Rev., 2001; 22: 477-501
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Lips P.: Vitamin D physiology. Prog. Biophys. Mol. Biol., 2006; 92: 4-8
[PubMed]  
[47] Lips P., Hosking D., Lippuner K., Norgquist J.M., Wehren L., Maalouf G., Ragi-Eis S., Chandler J.: The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J. Intern. Med., 2006; 260: 245-254
[PubMed]  
[48] Losel R.M., Falkenstein E., Feuring M., Schultz A., Tillmann H., Rossol-Haseroth K., Wehling M.: Nongenomic steroid action: controversies, questions, and answers. Physiol. Rev,. 2003; 83: 965-1016
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[49] MacLaughlin J.A., Anderson R.R., Holick M.F.: Spectral character of sunlight modulates photosynthesis of previtamin D3 and its photoisomers in human skin. Science, 1982; 216: 1001-1004
[PubMed]  
[50] Mathieu C., Adorini L.: The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol. Med., 2002; 8: 174-179
[PubMed]  
[51] Matsuoka L.Y., Wortsman J., Haddad J.G., Hollis BW.: In vivo threshold for cutaneous synthesis of vitamin D3. J. Lab. Clin. Med., 1989; 114: 301-305
[PubMed]  
[52] McCollum E.V., Simmonds N., Becker J.E., Shipley P.G.: Studies on experimental rickets; and experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J. Biol. Chem.,1922; 53: 293-312
[53] McGrath J., Selten J.P., Chant D.: Long term trends in sunshine duration and its association with schizophrenia birth rates and age at first registration - data from Australia and the Netherlands. Schizophr. Res., 2002; 54: 199-212
[PubMed]  
[54] Mellanby T.: The part played by an "accessory factor" in the production of experimental rickets. J. Physiol., 1918; 52: 11-14
[55] Mohr S.B., Garland C.F., Gorham E.D., Grant W.B., Garland F.C.: Could ultraviolet B irradiance and vitamin D be associated with lower incidence rates of lung cancer? J. Epidemiol. Community Health, 2008; 62: 69-74
[PubMed]  
[56] Nagpal S., Na S., Rathnachalam R.: Noncalcemic action of vitamin D receptor ligands. Endocr. Rev., 2005; 26: 662-687
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Nemere I., Yoshimoto Y., Norman A.W: Calcium transport in perfused duodena from normal chicks: enhancement within fourteen minutes of exposure to 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology, 1984; 115: 1476-1483
[PubMed]  
[58] Norman A.W.: Evidence for a new kidney-produced hormone, 1,25-dihydroxycholecalciferol, the proposed biologically active form of vitamin D. Am J Clin Nutr., 1971; 24: 1346-1351
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[59] Norman A.W.: Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor. Endocrinology, 2006; 147: 5542-5548
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Peterlik M., Cross H.S.: Vitamin D and calcium deficits prdispose for multiple chronic diseases. Eur. J. Clin. Invest., 2005; 35: 290-304
[PubMed]  
[61] Pike J.W.: Vitamin D3 receptors:structure and function in transcription. Annu. Rev. Nutr., 1991; 11: 189-216
[PubMed]  
[62] Plotnikoff G.A., Quigley J.M.: Prevalence of severe hypovitaminosis D in patients with persistent, nonspecific musculoskeletal pain. Mayo Clin. Proc., 2003; 78: 1463-1470
[PubMed]  
[63] Ponsonby A.L, McMichael A., van der Mei I.: Ultraviolet radiation and autoimmune disease: insights from epidemiological research. Toxicology, 2002; 181-182: 71-78
[PubMed]  
[64] Prosser D.E, Jones G.: Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D, Trends Biochem. Sci., 2004; 29: 664-673
[PubMed]  
[65] Reichel H., Koeffler H.P., Norman A.W.: The role of the vitamin D endocrine system in health and disease. N. Engl. J. Med., 1989; 320: 980-991
[PubMed]  
[66] Rostand SG.: Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences. Hypertension, 1997; 30: 150-156
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[67] Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y., MutoT., Hino R., Fujita T., Nakahara K., Fukumoto S., Yamashita T.: FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J. Bone Miner. Res., 2004; 19: 429-435
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Somjen D., Weisman Y., Kohen F., Gayer B., Limor R., Sharon O., Jaccard N., Knoll E., Stern N.: 25-Hydroxyvitamin D3-1α hydroxylase is expressed in human vascular smooth muscle cells and is up regulated by parathyroid hormone and estrogenic compounds. Circulation, 2005; 111: 1666-1672
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[69] Stumpf W.E., Sar M., Reid F.A., Tanaka Y., DeLuca H.F.: Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary, and parathyroid. Science, 1979; 206: 1188-1190
[PubMed]  
[70] Tangpricha V., Turner A., Spina C., Decastro S., Chen T.C., Holick M.F.: Tanning is associated with optimal vitamin D status (serum 25-hydroxyvitamin D concentration) and higher bone mineral density. Am. J. Clin. Nutr., 2004; 80: 1645-1649
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[71] Taskapan H., Wei M., Oreopoulos D.G.: 25(OH) vitamin D3 in patients with chronic kidney disease and those on dialysis: rediscovering its importance. Int. Urol. Nephrol., 2006; 38: 323-329
[PubMed]  
[72] Vieth R.: Why the optimal requirement for vitamin D3 is probably much higher than what is officially recommended for adults. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2004; 89-90: 575-579
[PubMed]  
[73] Vieth R., Ladak Y., Walfish P.G.: Age-related changes in the 25-hydroxyvitamin D versus parathyroid hormone relationship suggest a different reason why older adults require more vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 185-191
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[74] Webb A.R., Kline L., Holick M.F.: Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3 synthesis in human skin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988; 67: 373-378
[PubMed]  
[75] Whiting S.J., Calvo M.S.: Dietary recommendations for vitamin D: a critical need for functional end points to establish an estimated average requirement. J. Nutr., 2005; 135: 304-309
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[76] Wolf G.: The discovery of vitamin D: the contribution of Adolf Windaus. J. Nutr., 2004; 134: 1299-1302
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[77] Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C., Lu Z., Holick M.F.: Decresed bioavailability of vitamin D in obesity. Am. J. Clin. Nutr., 2000; 72: 690-693
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[78] Zehnder D., Bland R., Williams M.C., McNinch R.W., Howie A.J., Stewart P.M., Hewison M.: Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin D3-1α-hydroxylase. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 888-894
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[79] Zittermann A.: Vitamin D and disease prevention with special reference to cardiovascular disease. Prog. Biophys. Mol. Biol., 2006; 92: 39-48
[PubMed]