Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: 83-94
Review


Zwyrodnienie plamki zwizane z wiekiem (AMD): etiopatogeneza i strategie terapeutyczne
Age-related macular degeneration (AMD): Etiopathogenesis and therapeutic strategies
Jerzy Z. Nowak, Wojciech Bienias
Zakad Farmakologii Uniwersytetu Medycznego w odzi
Adres do korespondencji
prof. dr hab. n. med. Jerzy Z. Nowak, Zakad Farmakologii, Uniwersytet Medyczny w odzi, ul. eligowskiego 7/9, 90-752 d; e-mail: jznowak@pharm.am.lodz.pl

rdo finansowania
Praca finansowana przez Uniwersytet Medyczny w odzi w ramach dziaalnoci statutowej (503-1023-1).

Otrzymano:  2006.10.23
Zaakceptowano:  2007.01.17
Opublikowano:  2007.02.16

Streszczenie
Zwyrodnienie plamki zwizane z wiekiem (age-related macular degeneration AMD) jest chorob prowadzc do powanych ubytkw widzenia centralnego i do lepoty u ludzi powyej 60 roku ycia. Patogeneza tego schorzenia najwyraniej wieloczynnikowa i obejmujca zoone interakcje czynnikw metabolicznych, funkcjonalnych, genetycznych i rodowiskowych nie jest do koca poznana. Z powyszych przyczyn skuteczno stosowanych terapii jest ograniczona. Chocia w obrazie choroby obserwuje si zmiany w obrbie kompleksu anatomiczno-funkcjonalnego, obejmujcego fotoreceptory, nabonek barwnikowy siatkwki (retinal pigment epithelium RPE), bon Brucha i warstw choriokapilarw, to istot zaburzenia i jego najwczeniejszy etap stanowi postpujca degeneracja i atrofia komrek RPE, prowadzca w konsekwencji do nieodwracalnych uszkodze fotoreceptorw. Do rozwoju AMD przyczyniaj si cztery procesy zachodzce w obrbie wspomnianego kompleksu, s to: lipofuscynogeneza, druzogeneza, zapalenie i neowaskularyzacja. Choroba wystpuje w dwch postaciach klinicznych: suchej (posta zaniku geograficznego i/lub druzw) oraz wysikowej (posta podsiatkwkowej bony neowaskularnej). W niniejszej pracy przedstawiono gwne procesy molekularne i komrkowe prowadzce do wystpienia schorzenia oraz obecnie stosowane, jak i nowe dopiero opracowywane strategie terapeutyczne AMD.
Sowa kluczowe: zwyrodnienie plamki zwizane z wiekiem AMD patogeneza lipofuscyna druzy zapalenie neowaskularyzacja strategie terapeutyczne


Summary
Age-related macular degeneration (AMD) is a disease leading to severe visual loss and legal blindness in the population over 60 years of age. Its pathogenesis is likely multifactorial, involving a complex interaction of metabolic, functional, genetic, and environmental factors, and remains poorly understood. For these reasons, currently used therapeutic approaches are insufficiently effective. Although major abnormalities are seen in four functionally interrelated tissues, i.e. photoreceptors, retinal pigment epithelium (RPE), Bruchs membrane, and choriocapillaries, the impairment of RPE cell functions is an early and crucial event in the molecular pathways leading to clinical relevant AMD changes. The RPE progressively degenerates, which results in an irreversible degeneration of photoreceptors. Four processes: lipofuscinogenesis, drusogenesis, inflammation, and neovascularization, specifically contribute to the development of the disease. Two types of AMD are distinguished: the dry and the wet form. This paper briefly describes major molecular and cellular events leading to AMD, and presents currently used and new, forthcoming therapeutic strategies.
Key words: age-related macular degeneration AMD pathogenesis lipofuscin drusen inflammation neovascularization therapeutic strategies




AMD: EPIDEMIOLOGIA, OBJAWY, POSTACIE KLINICZNE I ETIOPATOGENEZA
Zwyrodnienie plamki zwizane z wiekiem (age-related macular degeneration AMD) jest jedn z najpowszechniejszych i nieodwracalnych przyczyn powanej utraty widzenia centralnego, z praktyczn lepot wcznie, w populacji ludzi powyej 60 r.. Czciej dotyka osb pci eskiej, rasy biaej o niebieskiej barwie tczwek [15,28,30,34].
W skali caego globu liczb zdiagnozowanych pacjentw chorujcych na rne postacie AMD ocenia si na co najmniej dwadziecia milionw, a wedug przyblionych szacunkw liczba cierpicych z tego powodu moe by co najmniej dwukrotnie wysza. Na caym wiecie notuje si okoo 500 tysicy nowych przypadkw AMD rocznie. Dane statystyczne ze wszystkich rejonw wiata s zgodne i pokazuj wzrastajc tendencj zachorowa na AMD [28,34].
Pierwsze oznaki choroby s nieswoiste i czsto trudne do uchwycenia, szczeglnie gdy proces patologiczny dotyczy tylko jednego oka. Z czasem pacjenci zaczynaj odczuwa dyskomfort przy wykonywaniu codziennych czynnoci, takich jak czytanie, pisanie czy sznurowanie butw. Litery staj si niewyrane i zamazane, a widziane przedmioty s znieksztacone (metamorfopsje). Charakterystyczne jest subiektywne wraenie krzywienia si linii prostych (np. patrzc na kartk w zeszycie) w miejscu, na ktre wzrok jest skierowany, kontrastujce z prawidowym ich przebiegiem na obrzeach (ryc. 1 i 2). Ostatni zwiastujcy objaw to mroczek centralny, czyli zaciemnienie rodka ogldanego obrazu.
Ryc. 1. Charakterystyczne dla AMD zaburzenia widzenia podczas czytania - tekst ulega zamazaniu w czci centralnej, na obrzeach za pozostaje prawidowy

Ryc. 2. Test Amslera do wykrywania pierwszych objaww AMD. Z lewej kratkowana plansza z punktem umiejscowionym na przeciciu si dwch prostopadych linii. Kadym okiem oddzielnie naley wpatrywa si w zaznaczony punkt. Prawidowo wszystkie linie widziane s jako proste. Z prawej widoczny objaw krzywienia linii oraz ciemna plama w centrum pola widzenia, typowy dla pocztkw AMD

Postp choroby powoduje stopniowe powikszanie mroczka centralnego z coraz wikszym zanikiem ostroci, kontrastu i barw w pozostaej czci pola widzenia. Z czasem pacjent centralnie nie widzi ju nic poza ciemn plam praktycznie lepnie, czyli traci uyteczn ostro widzenia. Do wczesnego zdiagnozowania AMD stosuje si test Amslera (ryc. 2).
Mimo intensywnych bada zarwno biochemicznych, morfologicznych jak i klinicznych, patogeneza schorzenia pozostaje cigle niepewna, ze wzgldu na wieloczynnikowy charakter choroby [15,34,41,43,44,45]. Poza silnym zwizkiem rozwoju AMD z zaawansowanym wiekiem pacjenta, liczne interakcje czynnikw metabolicznych, funkcjonalnych, genetycznych i rodowiskowych wydaj si stanowi wany etap w zapocztkowaniu zmian i progresji patologii w obszarze plamki tej oka w strukturach funkcjonalnie powizanych, takich jak fotoreceptory, nabonek barwnikowy siatkwki (retinal pigment epithelium RPE), bona Brucha i choriokapilary (ryc. 3). Mnogo tych czynnikw i zoono interakcji midzy nimi jest odpowiedzialna za due zrnicowanie stopnia nasilenia objaww charakteryzujcych zarwno pocztek, jak i ostateczny obraz choroby, a take szybko narastania zmian. Biorc pod uwag cechy kliniczne i patofizjologiczne AMD, wyrnia si dwie postaci tego schorzenia: such i wysikow. Odmiana sucha, niewysikowa cechuje si postpujc degeneracj komrek RPE i nastpczym obumieraniem fotoreceptorw, co jest konsekwencj tworzenia zlewajcych si i zajmujcych coraz wiksze obszary druzw midzy warstw RPE a bon Brucha i/lub tworzenia si zaniku geograficznego. Podczas badania okulistycznego ostro wzroku moe by prawidowa, wynika to z tego, e w przypadku tej postaci zanik receptorw jest niejednolity wyspowy i w obrbie doka pacjent moe mie zachowane obszary prawidowego widzenia, ktrymi krtkotrwale fiksuje obraz. W badaniu z zastosowaniem angiografii fluoresceinowej typowa jest dla tej postaci wzmoona fluorescencja o staych granicach.
Ryc. 3. Przekrj gaki ocznej z zaznaczonymi strukturami istotnymi dla rozwoju AMD

Posta wysikowa czyli neowaskularna, zwana te mokr, charakteryzuje si nastpujc sekwencj zdarze: neowaskularyzacja podsiatkwkowa, ktrej rdem s naczynia warstwy choriokapilarnej (tzw. neowaskularyzacja naczyniwkowa), surowicze lub wknisto-naczyniowe odwarstwianie nabonka barwnikowego siatkwki i tarczowata blizna. Nowo utworzone naczynia krwionone s poskrcane, sabe i nieszczelne, co czsto prowadzi do wysiku i krwotokw [10,46]. Objawami subiektywnymi tej postaci s wszystkie z wymienionych wczeniej, z tym e cechuj si duym nasileniem i gwatown progresj.
W obrazie angiografii fluoresceinowej neowaskularyzacja podsiatkwkowa przyjmuje postacie:
forma klasyczna, przypominajca obraz koronki, dobrze widocznej od pocztkowych faz badania, z przeciekiem fluoresceiny w pniejszych etapach, co daje obraz jasnej plamy bez ostrych granic;
wknisto-naczyniowe odwarstwienie RPE, charakteryzujce si hiperfluorescencj wolno narastajc po 3060 s od podania barwnika do yy okciowej, stopniowo nasilajca si, z granicami trudnymi do przeledzenia od pocztkowych faz badania;
pny przeciek z nieokrelonego rda, charakteryzujcy si wolno narastajc hiperfluorescencj midzy 2 a 5 min od pocztku badania.
Posta wysikowa AMD stanowi najszybciej postpujc odmian choroby o zdecydowanie gorszym rokowaniu. Spord ogu pacjentw majcych rednio zaawansowan i zaawansowan AMD ponad 80% z nich cierpi na posta such niewysikow, z tym, e moliwe jest jej przejcie w posta wysikow, co prowadzi do znacznego i gwatownego pogorszenia widzenia. Czynniki sprzyjajce progresji AMD to palenie papierosw i niewyrwnane nadcinienie ttnicze [15,28,30]. Cechami wsplnymi obu postaci zwyrodnienia plamki zwizanego z wiekiem s: wystpowanie druzw oraz zaburzenia pigmentacji RPE (hipo- i hiperpigmentacje) widoczne w badaniu dna oka [15,28].
Jak ju wspomniano, patofizjologia AMD nie jest jeszcze wystarczajco poznana. Poza uwarunkowaniami genetycznymi co najmniej cztery procesy przyczyniaj si do rozwoju choroby; nale do nich: lipofuscynogeneza tworzenie lipofuscyny, czyli pigmentu staroci zwizanego ze zjawiskiem stresu oksydacyjnego i przebiegajca w komrkach RPE, druzogeneza tworzenie nierozpuszczalnych zogw pomidzy warstw RPE a bon Brucha, lokalny proces zapalny i neowaskularyzacja (w przypadku postaci wysikowej) [2,10,15,25,28,34,41,43,44,45,54,61].
Rycina 4 pokazuje rne funkcjonalne warianty komrek RPE oraz ich zwizek z fotoreceptorami w procesie starzenia si i powstawania AMD; na rycinie 5 schematycznie przedstawiono gwne procesy zaangaowane w rozwj AMD i ich funkcjonalne powizania.
Ryc. 4. Morfologiczne i funkcjonalne aspekty komrek nabonka barwnikowego siatkwki (RPE) podczas procesu starzenia si i rozwoju AMD. Uwidocznione struktury to: FG fagosomy zawieraj szczytowe fragmenty zewntrznych segmentw fotoreceptorw (photoreceptor outer segments POS), ktre ulegaj enzymatycznemu rozpadowi po poczeniu z lizosomami i utworzeniu kompleksu zwanego fagolizosomem, lizosomy zawierajce enzymy lityczne (np. katepsyny), ziarna lipofuscyny bdce pozostaoci po niepenym strawieniu enzymatycznym strukturalnych elementw POS i innych struktur bonowych (obecna w RPE lipofuscyna jest uwaana za istotny czynnik ryzyka rozwoju AMD), zogi podstawne rozrnia si dwie ich postaci: warstwowe i liniowe; histologicznie reprezentuj one materia ziarnisty i pcherzykowaty, a take bonowy, wystpujcy na zewntrz komrek RPE i wkomponowany w matryc kolagenu, osigajc niekiedy wntrze warstwy kolagenowej bony Brucha, druzy zewntrzkomrkowe zogi lipidowobiakowe przyczyniajce si do zaburze wymiany skadnikw pokarmowych i produktw przemiany materii midzy komrk RPE a choriokapilarami. wiato poza wzbudzaniem kaskady cyklu wzrokowego w fotoreceptorach aktywuje wiatoczue skadniki lipofuscyny (m.in. A2E) znajdujce si w cytoplazmie komrek RPE, co z kolei skutkuje uwalnianiem cytotoksycznych wolnych rodnikw ponadtlenkowych. Przypuszcza si, e proces ten ma ogromne znaczenie w patogenezie AMD

Ryc. 5. Cztery najwaniejsze procesy przyczyniajce si do patogenezy AMD i ich wzajemne powizania: lipofuscynogeneza, druzogeneza, lokalny proces zapalny i neowaskularyzacja. CFH czynnik H kaskady ukadu dopenicza (inhibitor)

PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE DO ROZWOJU AMD
Wpyw czynnikw genetycznych na rozwj AMD wydaje si bardzo prawdopodobny, istniej bowiem liczne dowody wskazujce na rodzinne wystpowanie choroby. W przeszoci zidentyfikowano wiele genw (m.in. ABCA4, ELOVL4, FIBL-6, SOD2, APOE), ktrych mutacje warunkuj objawy nakadajce si w duej czci na obraz kliniczny AMD [56,57]. Mimo e mutacje we wspomnianych genach mog si przyczynia w pewnym zakresie do rozwoju poszczeglnych zaburze obserwowanych w obrazie klinicznym AMD, obecnie nie wydaje si, aby wystpujc pojedynczo byy odpowiedzialne za skomplikowan etiopatogenez tej choroby.
Kilka pracujcych niezalenie grup badaczy niedawno zidentyfikowao wsplny wariant genu CFH czynnika H ukadu dopeniacza, charakteryzujcego si mutacj Y402H. Wystpowanie tej odmiany mona wykaza u okoo 50% chorych cierpicych na penoobjawowe postacie AMD [7,30]. Ta wanie obserwacja jest pierwsz, ktra wskazuje na silny zwizek zmiany pojedynczego genu z patogenez AMD (zob. rozdz. Druzy i druzogeneza). Szczegowy opis mutacji Y402H w genie kodujcym czynnik H ukadu dopeniacza i jej znaczenie dla rozwoju AMD przedstawiono w innej pracy jednego z autorw niniejszego opracowania [45].
LIPOFUSCYNA I LIPOFUSCYNOGENEZA
Istnieje zgodno pogldu, e uszkodzenie komrek warstwy nabonka barwnikowego siatkwki (RPE) stanowi wczesny i gwny etap w rozwoju AMD [41,43,54,58]. Pogld ten ma swoje uzasadnienie w tym, e RPE peni wiele funkcji metabolicznych niezbdnych do prawidowego dziaania fotoreceptorw siatkwki (czopkw i prcikw). Nale do nich: utrzymywanie bariery krew-siatkwka, udzia w cyklu wzrokowym (wychwyt, transport i uwalnianie retinoidw) oraz fagocytoza i degradacja enzymatyczna nieustannie zuszczajcych si zewntrznych segmentw fotoreceptorw (photoreceptor outer segments POS) (ryc. 4) [55]. Jedn z si sprawczych dysfunkcji RPE jest zwizana z wiekiem niewydolno fagocytarno-metaboliczna postmitotycznych, a wic nieodnawialnych komrek RPE. Prowadzi ona do stopniowego odkadania si w komrce zogw lipofuscyny (zwanej rwnie barwnikiem staroci), ktrej skadnikami s gwnie lipidy (okoo 50%) i biaka (okoo 44%) pochodzce z fagosomw, lizosomw i POS (wczajc w to rwnie biaka swoicie wice i transportujce retinoidy). Substancje te ulegaj nastpnie procesom oksydacyjnym wskutek ekspozycji na wiato widzialne i UVA oraz duego stenia tlenu w tkankach ocznych [43,54,58,61]. Skadnikiem lipofuscyny o udowodnionej fotocytotoksycznoci jest bis-retinoid pirymidoniowy oznaczony symbolem A2E powstajcy z dwch czsteczek witaminy A (A2) oraz z etanoloaminy (E). Zwizek ten, wraz z innymi fotoreaktywnymi jeszcze nie do koca poznanymi czsteczkami skadnikami lipofuscyny, jest silnym generatorem wolnych rodnikw ponadtlenkowych, wykazujcych dziaania uszkadzajce wobec biaek, lipidw i DNA komrek [43,54]. Chocia to gwnie produkty peroksydacji lipidw uwaa si za niezbdne w procesie powstawania lipofuscyny i jej cytotoksycznych skadnikw [54], to nie bez znaczenia s rwnie biakowe substraty lipofuscynogenezy i ich rola w cytotoksycznoci [58].
Rycina 6 przedstawia gwne etapy procesu wzbudzenia wzrokowego oraz cykl retinoidw w kompleksie fotoreceptory RPE, z zaznaczonym szlakiem powstawania lipofuscyny. Czytelnika zainteresowanego szczegowymi aspektami lipofuscynogenezy w kontekcie AMD odsya si do wyczerpujcego opracowania tego tematu jednego z autorw [43].
Ryc. 6. Zintegrowany model tworzenia lipofuscyny w nabonku barwnikowym siatkwki (RPE). Wiele wysoce fototoksycznych skadnikw lipofuscyny (np. A2E, N-retinylideno-N-retinyletanolamina) powstaje z cakowicie-trans-retinalu, poprzez zasady Schiffa (np. N-retinylidenofosfatydyloetanoloamina), jako produkty uboczne cyklu wzrokowego. Za usuwanie cakowicie-trans-retinalu ze szlaku powstawania lipofuscyny odpowiada transporter biakowy zwany ABCR. Mutacje w genie tego biaka odpowiadaj za szybsze gromadzenie si lipofuscyny, tym samym zwikszajc ryzyko rozwoju AMD

DRUZY I DRUZOGENEZA
Druzogeneza jest kolejnym istotnym procesem zwizanym z rozwojem AMD. Druzy to bezpostaciowe zogi zewntrzkomrkowe, odkadajce si w przestrzeni midzy RPE a wewntrzn, kolagenow warstw bony Brucha (ryc. 4) [1,8,15,34,44]. Biorc pod uwag aspekty kliniczne, wyrnia si gwnie druzy mikkie i twarde [1,8,44]. Chocia nieliczne o niewielkich rozmiarach (<63 m) twarde druzy mona znale u co najmniej 95% ludzi starszych [8,15], to obecno licznych i wikszych (>125 m), a w szczeglnoci za mikkich, zlewajcych si druzw (o rednicy >=250 m) w rejonie plamki, uwaana jest za gwny czynnik ryzyka zaawansowanej postaci AMD, czyli wysikowo- neowaskularnej, prowadzcej do duych ubytkw widzenia, a take do cakowitej utraty widzenia centralnego. Ryzyko jest przy tym wiksze, jeli druzom towarzysz zmiany barwnikowe (depigmentacje nierwnomierne zabarwienie RPE). Wykazano, e zmiany degeneracyjne RPE s zwizane z obecnoci druzw w pobliu tych komrek. Warte odnotowania jest take to, e dotyczy to wszystkich rodzajw druzw, nawet tych maych o rednicy <63 m [1,8,15].
Druzogeneza jest procesem zoonym i wieloczynnikowym (zobacz ryc. 7), rozgrywajcym si podstpnie przez wiele lat (jak dotychczas nie ma moliwoci zobaczenia w badaniu oftalmoskopowym obecnoci druzw o niewielkiej rednicy, tj. <30 m, na wczesnych etapach ich tworzenia takie druzy nazywa si druzami przedklinicznymi). Ujemny wpyw druzw na przylege i ssiadujce komrki RPE przejawia si w dwojaki sposb. Pierwszy z nich to fizyczna przeszkoda pomidzy komrkami RPE i fotoreceptorami a bon Brucha i choriokapilarami, przyczyniajca si do odwarstwienia funkcjonalnie zalenych od siebie struktur, ktra znacznie upoledza wymian skadnikw pokarmowych i produktw przemiany materii. Drugi za, to inicjowanie przez druzy lokalnego i przewlekego procesu zapalnego oraz aktywacja ukadu immunologicznego [2,44,45].
Ryc. 7. Biogeneza druzw. Zwraca uwag to, e druzogeneza to skomplikowany i wieloczynnikowy proces, na ktry nakadaj si predyspozycje genetyczne, wpywy rodowiskowe (m.in. dieta) oraz zwizana z wiekiem dysfunkcja nabonka barwnikowego siatkwki (RPE). Bdcy wypadkow powyszych czynnikw upoledzony fenotyp RPE stanowi pierwszy etap toczcych si przez lata procesw, z reakcjami immunologicznymi wcznie, prowadzcymi do powstania druzw (od pocztkowo maych, klinicznie niewidocznych tzw. druzw przedklinicznych, do coraz wikszych) warunkujcych rozwj schorzenia. Uwaa si e powstay w ten sposb druzozaleny proces zapalny, stanowi molekularne rodowisko predysponujce do rozwoju neowaskularyzacji naczyniwkowej

Analiza druzw z zastosowaniem proteomiki i technik immunohistochemicznych przyczynia si do okrelenia wielu biakowych skadnikw, wczajc w to pozostaoci komrek RPE i wiele komponentw zwizanych z ukadem immunologicznym, takich jak wypustki komrek dendrytycznych, czsteczki zgodnoci tkankowej MHC klasy II, oraz skadowe kaskady ukadu dopeniacza: aktywatory i inhibitory (czynnik H; complement factor H CFH) oraz tzw. kompleks atakujcy bon (membrane attack complex MAC), ktry stanowi kocowy i wsplny produkt tej kaskady [2,12,44]. Ukad dopeniacza jest ukadem podstawowym w nieswoistej odpowiedzi odpornociowej organizmu i jako taki musi funkcjonowa w organizmie jako niezbdny element jego obrony [17]. Jednake kompleks MAC powoduje unicestwienie nie tylko obcych antygenw (w postaci np. drobnoustrojw chorobotwrczych), ale czasem take wasnych komrek w tym take komrek RPE, fotoreceptorw i innych tkanek oka [2,12,25,44]. Wydaje si, e lokalny proces zapalny i aktywacja ukadu dopeniacza wraz z niekontrolowanym powstawaniem MAC jest czynnikiem spustowym dla druzogenezy, zmian degeneracyjnych RPE i fotoreceptorw, a take fragmentacji bony Brucha, czemu w dalszej kolejnoci moe towarzyszy rozwj procesu neowaskularyzacji (ryc. 7) [2,25,41,44].
Wyniki niedawno przeprowadzonej analizy genetycznej, opublikowane po raz pierwszy w 2005 r. wykazay, e mutacja genu CFH znajdujcego si u czowieka na chromosomie 1 (1q31), polegajca na zamianie tyrozyny na histydyn w pozycji 402 acucha polipeptydowego czynnika H (CFH), wyranie zwiksza ryzyko rozwoju AMD [7,30,45]. Wyniki te pozostaj w zgodzie z tym, co obecnie wiadomo na temat roli CFH w kaskadzie ukadu dopeniacza [17,45,62]. Czynnik H (CFH) zapobiega niekontrolowanej aktywacji ukadu dopeniacza poprzez inaktywacj konwertazy C3 drogi alternatywnej, hamujc tym samym powstawanie MAC i rozwj zapalenia. Mutacja Y402H genu kodujcego ten czynnik wycza zatem kontrol nad ukadem dopeniacza i jest przyczyn rozwoju przewlekego procesu zapalnego [7,45].
Mimo e nasza wiedza w zakresie czynnikw wywoujcych AMD staje si coraz wiksza, wiele wanych szczegw dotyczcych jej etiopatogenezy z zakresu biologii molekularnej i biologii komrki pozostaje bez wyjanienia. W wietle najnowszych danych z zakresu patologii AMD zwizek zapalenia z druzogenez wydaje si bardzo prawdopodobny, a wci pojawiajce si doniesienia naukowe utwierdzaj w przekonaniu o susznoci takiej idei, jednoczenie tworzc podwaliny dla nowych strategii terapeutycznych (patrz rozdz. Perspektywy i cele na przyszo) [41,44,45].
NEOWASKULARYZACJA NACZYNIWKOWA (PODSIATKWKOWA)
Ludzka siatkwka, ktra anatomicznie i funkcjonalnie jest integraln czci orodkowego ukadu nerwowego cechuje si szybkim tempem przemian metabolicznych oraz najwikszym wskanikiem konsumpcji tlenu na jednostk masy tkanki w organizmie. Skadniki pokarmowe i tlen s dostarczane przez dwa systemy naczy krwiononych. Pierwszy siatkwkowy stanowi odgazienia ttnicy rodkowej siatkwki, zaopatruje zewntrzne 2/3 siatkwki (widoczne przez renic), za pozosta 1/3 tej struktury odpowiada system naczyniwkowy choroidalny, ktry tworz ttnice i yy rzskowe wraz z gst sieci mikronaczy. Neowaskularyzacja naczyniwkowa (choroidal neovascularization CNV), przez klinicystw zwana rwnie neowaskularyzacj podsiatkwkow, jest odpowiedzialna za powstawanie licznych wyniesie i zgrubie w siatkwce, widocznych w badaniu oftalmoskopowym dna oka. Nowo utworzone, patologiczne naczynia krwionone s mniej wytrzymae, kruche i cechuj si krtym, wykowatym przebiegiem. Ich nieszczelno skutkuje licznymi wynaczynieniami krwi oraz wysikami, co z kolei przyczynia si pocztkowo do zaburze i ubytkw widzenia centralnego, z utrat widzenia wcznie zwaszcza wtedy gdy tworz si skrzepy i blizny [10,13,15,46].
W warunkach prawidowych, komrki endotelialne wycielajce wiato naczy krwiononych (tzw. komrki rdbonka naczy) s oporne na czynniki aktywujce nowotwrstwo naczyniowe proces zwany take angiogenez lub neoangiogenez (w przeciwiestwie do waskulogenezy, ktra odbywa si w rozwoju embrionalnym i dotyczy tworzenia pierwotnego oyska naczyniowego). Ten wzgldny stan upienia wynika z dynamicznej rwnowagi pomidzy czynnikami proangiogennymi (najwaniejszym z nich jest peptyd VEGF vascular endothelial growth factor; inne czynniki to np. FGF fibroblast growth factor, PDGF plateled-derived growth factor, czy TNF-a tumor necrosis factor), a antyangiogennymi (np. PEDF pigment epithelium derived factor, czy angiostatyna, trombospondyna lub endostatyna), ktre w sposb niezwykle precyzyjny kontroluj stan unaczynienia [6,9,13,38,39,42,46]. Zachwianie tej rwnowagi na korzy czynnikw proangiogennych przyczynia si do zainicjowania procesu neowaskularyzacji (neoangiogenezy), co moe nastpi przez zwikszenie czynnoci aktywatorw (czynniki proangiogenne), bd obnienie dziaania inhibitorw neowaskularyzacji (czynniki antyangiogenne) [10,13,46].
Procesami zdolnymi do przesunicia tej rwnowagi na korzy aktywatorw neowaskularyzacji s: hipoksja i niedokrwienie [10,13,21,46]. W przypadku nowotwrstwa naczyniwkowego (CNV) gwn rol jak si obecnie wydaje odgrywa nie hipoksja, ale miejscowy proces zapalny wraz z licznymi reakcjami immunologicznymi [41]. Tworzy si w ten sposb mikrorodowisko sprzyjajce neowaskularyzacji, wiadomo bowiem, e obecne w stanie zapalnym neutrofile, makrofagi i komrki tuczne s zdolne do wytwarzania i uwalniania wielu proangiogennych czynnikw [2,13,25,46].
Ostatnie badania potwierdziy wan rol VEGF i PEDF jako nadrzdnych regulatorw w procesie neowaskularyzacji naczyniwkowej [10,32,42,46]. Ma to bardzo istotny wpyw na rozwj i kierunek strategii terapeutycznych dcych do zapobieenia i/lub zahamowania progresji postaci wysikowej AMD.
Schemat 8 obrazuje gwne procesy i czynniki prowadzce do nowotwrstwa naczyniwkowego (CNV).
Ryc. 8. Mechanizmy prowadzce do neowaskularyzacji naczyniwkowej (choroidal neovascularization CNV). Nadal niewyjaniona pozostaje kwestia odnonie czynnika spustowego procesu (hipoksja, miejscowe zapalenie, a moe oba zjawiska). Chocia roli hipoksji nie mona wykluczy, ostatnio zebrane dowody sugeruj, e reakcje immunologiczne i zapalenie peni gwn rol w rozwoju wysikowej postaci AMD, przez wytworzenie molekularno-komrkowego mikrorodowiska, w ktrym przewaaj czynniki proangiogenne nad czynnikami antyangiogennymi. Gwny domniemany szlak sygnalizacyjny przedstawia si nastpujco: zapalenie miejscowe --> monocyty/makrofagi/ neutrofile --> VEGF --> VEGF-R2 (wraz z kaskad sygnalizacyjn tego receptora) --> neowaskularyzacja. Do rozwoju CNV mog si rwnie przyczynia inne czynniki wzrostu (np. FGF, PIGF, PDGF) lub angiopoetyna. Moliwa, cho nie dowiedziona w przypadku neowaskularyzacji towarzyszcej AMD, wydaje si rola peptydu PR39, ktry syntetyzowany w monocytach, jest zdolny do indukowania ekspresji VEGF w sposb zaleny od HIF-1a. Przytoczony mechanizm miaby wpywa na ekspresj VEGF przez szlak hipoksyjny; HIF-1a czynnik indukowany hipoksj, VEGF czynnik wzrostu rdbonka naczy, VEGF-R1,-R2 receptory VEGF, NP neuropilina, FGF czynnik wzrostu fibroblastw, FGF-R1,-R2 receptory FGF, TNF-a czynnik martwiczy nowotworu, MMPs metaloproteinazy macierzy zewntrzkomrkowej, PIGF oyskowy czynnik wzrostu, PDGF pytkopochodny czynnik wzrostu, PR39 aminokwasowy peptyd bogaty w prolin i arginin

STRATEGIE TERAPEUTYCZNE
Stosunkowo jasna symptomatologia AMD nie nastrcza na og trudnoci z postawieniem prawidowego rozpoznania. Kontrastuje to ze zoon etiopatogenez tego schorzenia, gdzie objawy chorobowe s wypadkow skomplikowanych interakcji wielu rnych czynnikw patofizjologicznych omwionych wczeniej. Sugeruje si nawet, e AMD to jednostka nozologiczna obejmujca zesp kilku zaburze o licznych i czsto nie do koca poznanych uwarunkowaniach. Z powyszych przyczyn obecnie dostpne sposoby leczenia AMD umoliwiaj jedynie spowolnienie lub zahamowanie utraty widzenia, stanowi wic wycznie terapi paliatywn.
Leczenie przyczynowe AMD, skutkujce odwrceniem przebiegu choroby i popraw widzenia, jak dotychczas nie istnieje i stanowi gwne wyzwanie i cel prowadzonych wielu bada nad zwyrodnieniem plamki zwizanym z wiekiem. Badania te maj za zadanie w szczeglnoci dokadne okrelenie wpyww rodowiska, bdcych potencjalnym czynnikiem ryzyka oraz poznanie patogenezy AMD na poziomie molekularnym, genetycznym i komrkowym.
Dotd nie ma skutecznego sposobu leczenia postaci suchej AMD, a strategie lecznicze s skoncentrowane gwnie na zwalczaniu procesu neowaskularyzacji naczyniwkowej (CNV) i zwizanej z ni postaci wysikow AMD [21,24,34,39,41].
Dotychczas najszerzej stosowanymi metodami leczniczymi AMD s:
Terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy PDT). Polega ona na doylnym podaniu substancji fotouczulajcej z grupy porfiryn werteporfiny (Visudyne), a nastpnie jej wzbudzeniu w miejscu zidentyfikowanych nowo powstaych patologicznych naczy krwiononych za pomoc wiata lasera diodowego o dugoci fali 689 nm i maej energii (uderzenie laserem nastpuje zatem lokalnie w obrbie ogniska nowotwrstwa naczyniowego w obszarze plamki). Aktywacja substancji fotouczulajcej prowadzi do powstawania licznych wysoko reaktywnych form tlenu, przede wszystkim tlenu singletowego. W konsekwencji dochodzi do procesw wykrzepiania i wybirczego niszczenia komrek endotelialnych nowo utworzonych patologicznych naczy krwiononych, z nastpczym zamkniciem ich wiata .
Obecnie terapia fotodynamiczna (PDT) jest szeroko stosowana z dobrymi skutkami i cieszy si uznaniem lekarzy praktykw [3,21,36]. Jednake stanowi ona jedynie terapi objawow (leczc objawy choroby a nie jej przyczyny), przejciowo stabilizujc bd eliminujc istniejce nieszczelne patologiczne naczynia krwionone, nie zapobiegajc za ich tworzeniu. Ponadto, wskazania do PDT s rygorystyczne i nie wszyscy pacjenci z postaci wysikow AMD mog by kierowani na zabieg. Najnowsze badania wykazuj rwnie, e PDT (z uyciem werteporfiny) moe w szczeglnych sytuacjach prowadzi do wzrostu ekspresji VEGF najsilniejszego z aktywatorw neowaskularyzacji [52]. To zaskakujce dziaanie niepodane PDT skania do koniecznoci uzupenienia terapii fotodynamicznej o czynniki (leki) zapobiegajce tworzeniu VEGF, bd inaktywujce ten ju wytworzony czynnik wzrostu [26]. Takie leki s ju do dyspozycji okulistw (pierwszy lek wprowadzono na rynek farmaceutyczny zaledwie w grudniu 2004 r. patrz dalej), jednake ich faktyczna warto terapeutyczna wynikajca z oceny efektw szerokiego stosowania danego leku, wraz z ich moliwymi niekoniecznie pozytywnymi tzw. efektami odlegymi, pozostaj wci do okrelenia [26,52].
Termiczna fotokoagulacja laserowa (thermal laser photocoagulation TLP) z uyciem lasera argonowego lub innego dziaajcego w obrbie spektrum wiata widzialnego, ktry zastosowany na okrelone ognisko neowaskularyzacji niszczy patologiczne naczynia.
TLP jest zabiegiem stosowanym w pewnych tylko przypadkach nowotwrstwa naczyniowego w rejonie pozadokowym (zabiegu nie powinno si stosowa w przypadkach neowaskularyzacji toczcej si w obszarze pod- lub okoodokowym). Jest zabiegiem stosunkowo tanim [21];
Termoterapia przezreniczna (transpupillary thermotherapy TTT), ktr wykonuje si z uyciem lasera diodowego, emitujcego fal o dugoci 810 nm. Wizka laserowa obejmuje ognisko neowaskularyzacji podsiatkwkowej i wywouje wzrost temperatury w danym miejscu (o okoo 510C) [21], skutkujcy uszkodzeniem rdbonka patologicznych naczy, zakrzepami przyciennymi i zamkniciem wiata naczynia.
Znanych jest take wiele zwizkw o dziaaniu antyangiogennym, ktre blokuj poszczeglne etapy w procesie neowaskularyzacji. Nale do nich m.in.:
Pegaptanib sodu (Macugen), aptamer bdcy zmodyfikowanym acuchem oligonukleotydowym RNA zoonym z 28 zasad, ktry wie si z duym powinowactwem (rzd kilku pmoli) z gwn izoform VEGF, czyli VEGF165. Niedawno opublikowano wyniki wielu randomizowanych bada z uyciem podwjnie lepej prby, ktre jednoznacznie wykazuj, e Macugen (testowany do dawki 3 mg/oko) wywouje statystycznie istotny, korzystny efekt terapeutyczny w leczeniu AMD. Nieoczekiwan obserwacj jest to, e zwikszanie dawki leku powyej 0,3 mg nie wpywa na dalsz popraw. W grudniu 2004 r, amerykaski Departament Kontroli ywnoci i Lekw FDA (US Food and Drug Administration, Rockvile, MD) uznaa Macugen za lek spowalniajcy utrat widzenia we wszystkich podtypach postaci wysikowej AMD, dopuszczajc lek do obrotu handlowego, zalecajc jednoczenie dawk 0,3 mg stosowan w iniekcji doocznej do ciaa szklistego raz na sze tygodni [16,29,39].
Bevacizumab (Avastin) to rekombinowane humanizowane mysie przeciwciao monoklonalne anty-VEGF (rhumAb-anti-VEGF antibody) o masie czsteczkowej 149 kDa, wice si z wszystkimi izoformami VEGFA. Jest to pierwszy zatwierdzony przez FDA w grudniu 2004 r. lek antyangiogenny rekomendowany dla pacjentw cierpicych na choroby nowotworowe. Pocztkowo zalecany jako postpowanie pierwszego rzutu w skojarzeniu z klasyczn chemioterapi w zaawansowanych, przerzutujcych nowotworach okrniczo-odbytniczych [22,24]. Zalecana dawka Avastinu (bevacizumab) to 5 mg/kg m.c. podawana jeden raz na dwa tygodnie w iniekcji doylnej. Bevacizumab testowany by rwnie w dawce 5 mg/kg m.c. i.v. u chorych z postaci wysikow AMD oraz z CNV wtrnym do patologicznej krtkowzrocznoci, z pozytywnym oglnym wynikiem (zwikszajc ostro wzroku oraz redukujc wysik z CNV) [37,40]. Obiecujce wydaj si rwnie wyniki ostatnio przeprowadzonych prb klinicznych z zastosowaniem bevacizumabu (Avastin) w dawkach 1 mg lub 1,25 mg bezporednio do ciaa szklistego u pacjentw z postaci wysikow AMD stwierdzono bowiem popraw ostroci wzroku i redukcj wysiku naczyniowego u wikszoci chorych [4,48]. Bevacizumab nie zosta zatwierdzony jako lek w terapii chorb ocznych, jest jednak dostpny na rynku farmaceutycznym, a zatem moe by stosowany w terapii na zasadzie off-label. Aktualnie dostpny Avastin (25 mg/ml) moe by uywany u pacjentw z postaci wysikow AMD jako roztwr gotowy do uytku w objtoci 50 l/oko, co stanowi rwnowarto 1,25 mg na dawk [4,48].
Ranibizumab (rhuFab V2, Lucentis) to fragment humanizowanego przeciwciaa anty-VEGF, blokujcy wszystkie izomery VEGF. Lek jest przygotowany do podania doszklistkowego. acuch polipeptydowy ranibizumabu stanowi / acucha czsteczki bevacizumabu, co sprawia, i podany do wntrza oka atwiej ni bevacizumab przenika do wszystkich warstw siatkwki waciwo t wykazano w badaniach na mapach z rodziny rezus [18,19]. Ranibizumab testowany by na pacjentach z AMD w zakresie dawek od 0,052 mg/oko, maksymalny efekt terapeutyczny wykazano dla dawki 0,5 mg. Powtarzalne comiesiczne wstrzyknicia do ciaa szklistego s bezpieczne, znacznie poprawiaj ostro widzenia oraz skutecznie hamuj wysik z CNV [19,49]. Sugeruje si stosowanie ranibizumabu w skojarzeniu z PDT [26]. W 2006 r. Lucentis (ranibizumab) zosta zatwierdzony przez FDA jako lek do podania doszklistkowego w terapii postaci wysikowej AMD.
Wrd wyej wymienionych antyangiogennych (anty- VEGF) lekw najnowszej generacji zatwierdzonych przez FDA do uytku terapeutycznego, Lucentis jest lekiem najdroszym, tj. 18001950 US$ w przeliczeniu na dawk pojedynczej iniekcji doszklistkowej, co stanowi 60-70% jednorazowego zabiegu PDT. Dla porwnania ceny jednorazowych dawek pozostaych lekw wynosz (w US$): 10 50 dla bevacizumabu (Avastin) i okoo 900 dla pegaptanibu (Macugen). Naley zwrci uwag, e zabiegi z uyciem zarwno iniekcji doszklistkowej, jak i PDT stosowane s na og wielokrotnie, co przy uwzgldnieniu wspomnianych cen daje wyobraenie o niemaym cakowitym koszcie terapii. To tumaczy rwnie, dlaczego aktualnie na caym wiecie s prowadzone intensywne badania oceny skutecznoci i bezpieczestwa terapii AMD (i innych retinopatii proliferacyjnych) z uyciem preparatu Avastin (bevacizumab) leku obecnego na rynku, jednake zatwierdzonego do terapii onkologicznej a nie okulistycznej.
Octan anekortawu (Anecortave acetate; Retaane) to nowa syntetyczna pochodna kortyzonu (chemicznie zmodyfikowana do kortyzenu), dziaajca przeciwzapalnie, majca duy potencja antyangiogenny, redukuje nowotwrstwo naczyniowe przez hamowanie proteolizy niezbdnej do zainicjowania migracji komrek endotelialnych. Pozbawiona jest przy tym dziaania glukokortykoidopodobnego (gospodarka lipidowo-wglowodanowa) [21,39,51]. Octan anekortawu jest produkowany w postaci zawiesiny typu dept, o powolnym uwalnianiu, przeznaczonej do uycia zewntrznego (podanie okootwardwkowe; w pobliu zewntrznej ciany gaki ocznej) w dawce 15 mg co sze miesicy. Lek nie zosta dotychczas zatwierdzony przez FDA do oficjalnego uytku (oczekuje na rejestracj).
Acetonid triamcinolonu (Triamcinolone acetonide; np. Kenalog, Polcortonolon) dostpny na rynku farmaceutycznym steroid o dziaaniu gwnie przeciwzapalnym; w okulistyce przeznaczony do iniekcji do ciaa szklistego, wykazuje korzystne dziaanie w wielu zaburzeniach wewntrzgakowych (obrzki i procesy rozrostowe). W terapii AMD moe si okaza przydatny, zwaszcza w skojarzeniu z PDT [3,21,23,39].
Mleczan skwalaminy (Squalamine lactate; Evizon) jest zwizkiem bdcym poczeniem fragmentu steroidu wystpujcego naturalnie ze spermin w pozycji C3. Dziaanie antyangiogenne terapeutyku nie zostao dotychczas wyjanione, prawdopodobny jest mechanizm hamowania wymiennika bonowego Na+/H+ oraz unieczynniania kalmoduliny, co w konsekwencji ma prowadzi do znacznej redukcji proliferacji komrek endotelialnych [47]. Lek nie zosta dotychczas zatwierdzony przez FDA do oficjalnego uytku (oczekuje na rejestracj).
Prowadzone s intensywne badania nad grup potencjalnych lekw z grupy anty-VEGF. Zaliczamy tutaj zwizki:
Sirna-027 (small interfering RNA) oraz Cand-5 niskoczsteczkowe zwizki o strukturze interferencyjnego RNA, majce jako swj punkt uchwytu dziaania odpowiednio mRNA receptora VEGF typu 1 (VEGF-R1) oraz mRNA kodujcego VEGF [29,39,53].
VEGF-Trap (VEGF-TRAPR1R2, receptor rozpuszczalny), ktrego silny antagonizm wobec VEGF wynika ze swoistej budowy chimerycznej zwizku. VEGF-Trap jest zoony z domeny Ig-2 receptora VEGF-R1, domeny Ig- 3 receptora VEGF-R2, oraz z fragmentu Fc przeciwciaa ludzkiego IgG1. Chimera taka stanowi receptor-puapk, ktra wie wszystkie izoformy VEGF-A oraz oyskowy czynnik wzrostu (placenta growth factor PIGF) jednoczenie nie wykazujc dziaania na VEGFC ani VEGF-D [29,31,39,50]. Interakcja receptorw-puapek VEGF-Trap z czsteczkami VEGF nie dopuszcza do interakcji tych ostatnich z waciwymi (bonowymi) receptorami i tym samym zapobiega neowaskularyzacji.
Endogenne czynniki antyangiogenne mog rwnie w niedalekiej przyszoci znale zastosowanie w terapii neowaskularnej postaci AMD; intensywne badania i prby kliniczne przechodz nastpujce zwizki:
Angiostatyna, endostatyna i PEDF [9,11,29,39]. Ostatni z wymienionych zwizkw, oprcz znanego powszechnie silnego hamujcego wpywu na proces neowaskularyzacji, wykazuje take dziaanie neuroprotekcyjne i neurotroficzne [5,32], co stanowi kolejny argument za jego potencjaln uytecznoci kliniczn. Wyniki ostatnich bada potencjau antyangiogennego PEDF wykonanych na zwierztach i ludziach sugeruj, i peptyd ten (AdPEDF.11) podany zarwno doszklistkowo, jak i w poblie gaki ocznej moe by skutecznym lekiem we wszystkich postaciach neowaskularyzacji, w tym postaci wysikowej AMD [11]. Inne wstpne badania wskazuj take na moliwo wykorzystania PEDF w klinice onkologicznej w zwalczaniu guzw litych poprzez hamowanie przez ten czynnik niezbdnych dla progresji guza nowo tworzonych naczy krwiononych w jego wntrzu [32].
ANTYOKSYDANTY DODATKOWE MOLIWOCI PREWENCYJNE I TERAPEUTYCZNE
Poza wyej wymienionymi aktualnie stosowanymi i potencjalnymi metodami leczniczymi AMD, istnieje wiele strategii okrelanych jako zapobiegawcze.
Palenie tytoniu uznaje si powszechnie za modyfikowalny czynnik ryzyka rozwoju zwyrodnienia plamki zwizanego z wiekiem, zatem jego zaprzestanie to przykad gwnych zaoe w prewencji AMD. Oprcz prozdrowotnych zalece dotyczcych trybu ycia, doczy mona take prby wzbogacania codziennej diety w antyoksydanty i mineray, takie jak: tokoferole (witamina E), kwas askorbinowy (witamina C), cynk, glutation, a w szczeglnoci karotenoidy naturalnie wystpujce w plamce, takie jak zeaksantyna i luteina [20,59,60]. Oba zwizki karotenoidowe, bdce barwnikami fizjologicznymi pochaniajcymi wiato w zakresie widma to-niebieskiego wiata widzialnego, obecne s w fotoreceptorach i komrkach RPE i peni funkcj swoistego filtra [14,33].
Wykazano, e luteina i zeaksantyna poprawiaj jako widzenia, a take chroni plamk przed szkodliwym wpywem stresu oksydacyjnego [14,33], gdy s zdolne, co wykazay niedawne badania, do unieczynnienia tlenu singletowego, dziaajc przy tym skuteczniej od a-tokoferolu [27]. Zeaksantyna i luteina przeciwdziaaj take fotooksydacji lipofuscyny, wykazujc tym samym potencjaln rol ochronn i zapobiegawcz w AMD. Organizm nie wytwarza adnego z tych zwizkw, dlatego musz by dostarczone z pokarmem [59].
Chocia zasadno suplementacji diety w antyoksydanty jako postpowania zapobiegawczo-leczniczego przeciw AMD wydaje si bezdyskusyjna, to pozostaje do bardziej precyzyjnego okrelenia skad mieszanki suplementacyjnej (luteina i/lub zeaksantyna i/lub tokoferol, itd), a take dawki dla kadego zwizku. Badania naukowe i prby kliniczne prowadzce do jednoznacznego ustalenia powyszych kwestii s niezbdne ze wzgldu na wystpowanie na rynku farmaceutycznym ogromnej liczby preparatw mineralno-witaminowych dostpnych bez recepty oraz nie zawsze prawdziwe promowane w mass-mediach opinie dotyczce ich faktycznej wartoci terapeutycznej.
PERSPEKTYWY I CELE NA PRZYSZO
Obecnie prowadzonych jest wiele bada z zakresu proteomiki, immunohistochemii i biologii molekularnej, ktrych przedmiotem s choroby degeneracyjne zwizane z procesem starzenia si organizmu; poza AMD nale tu: choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, miadyca, zapalenie kbuszkw nerkowych typu 2, elastozy czy amyloidozy. Celem takich bada jest poznanie przyczyn/ y tych schorze i opracowanie skutecznego, przyczynowego ich leczenia.
Wyniki bada uwidaczniaj wspln cech tych rnych w istocie chorb. W patogenezie kadej z nich mamy bowiem do czynienia z wystpowaniem lokalnego procesu zapalnego (ktrego na og nie daje si wykaza standardowymi badaniami diagnostycznymi) skojarzonego z powstawaniem zewntrz- i wewntrzkomrkowych zogw, w skad ktrych wchodzi wiele czynnikw zwizanych z ukadem immunologicznym (m.in. skadowe kaskady ukadu dopeniacza, biaka ostrej fazy, immunomodulatory, mediatory zapalne) [2,17,35,62]. W adnym z ww. schorze nie ustalono jeszcze na czym dokadnie polega owa zaleno, ktry proces zachodzi najpierw, a ktry wynika z poprzedniego. Niemniej jednak, spostrzeenie to stanowi wskazwki dla przyszych strategii terapeutycznych, majcych w zaoeniach przeciwdziaanie powstawaniu zogw oraz hamowanie lokalnego procesu zapalnego. Z powstaniem tych nowych potencjalnych strategii leczniczych AMD wizane s ogromne nadzieje, gdy dotychczas stosowane metody maj ograniczon skuteczno.
PIMIENNICTWO
[1] Algvere P.V., Seregard S.: Drusen maculopathy: a risk factor for AMD. Can we prevent visual loss? Acta Ophthalmol. Scand., 2003; 81: 427-429
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Anderson D.H., Mullins R.F., Hageman G.S., Johnson L.V.: A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye. Am. J. Ophthalmol., 2002; 134: 411-431
[PubMed]  
[3] Augustin A.J., Schmidt-Erfurth U.: Verteporfin therapy combined with intravitreal triamcinolone in all types of choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2006; 113: 14-22
[PubMed]  
[4] Avery R.L., Pieramici D.J., Rabena M.D., Castellarin A.A. Nasir M.A., Giust M.J.: Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2006; 113: 363-372
[PubMed]  
[5] Barnstable C.J., Tombran-Tink J.: Neuroprotective and antiangiogenic actions of PEDF in the eye: molecular targets and therapeutic potential. Prog. Retin. Eye Res., 2004; 23: 561-577
[PubMed]  
[6] Bhutto I.A., McLeod D.S., Hasegawa T., Kim S.Y., Merges C., Tong P., Lutty G.A.: Pigment epithelium-derived factor (PEDF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in aged human choroid and eyes with age-related macular degeneration. Exp. Eye Res., 2006; 82: 99-110
[PubMed]  
[7] Bok D.: Evidence for an inflammatory process in age-related macular degeneration gains new support. Proc Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 7053-7054
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Bressler N.M., Silva J.C., Bressler S.B., Fine S.L., Green W.R.: Clinicopathological correlation of drusen and retinal pigment epithelial abnormalities in age-related macular degeneration. Retina, 1994; 14: 130-142
[PubMed]  
[9] Cai J., Jiang W.G., Grant M.B., Boulton M.: Pigment epithelium-derived factor inhibits angiogenesis via regulated intracellular proteolysis of VEGFR-1. J. Biol. Chem., 2006; 281: 3604-3613
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Campochiaro P.A.: Ocular neovascularisation and excessive vascular permeability. Exp. Opin. Biol. Ther., 2004; 4: 1395-1402
[PubMed]  
[11] Campochiaro P.A., Nguyen Q.D., Shah S.M., Klein M.L., Holz E., Frank R.N., Saperstein D.A., Gupta A., Stout J.T., Macko J., DiBartolomeo R., Wei L.L.: Adenoviral vector-delivered pigment epithelium-derived factor for neovascular age-related macular degeneration: results of a phase I clinical trial. Hum. Gene Ther., 2006; 17: 167-176
[PubMed]  
[12] Crabb J.W, Miyagi M., Gu X., Shadrach K., West K.A., Sakaguchi H., Kamei M., Hasan A., Yan L., Rayborn M.E., Salomon R.G., Hollyfield J.G.: Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002; 99: 14682-14687
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Das A., McGuire P.G.: Retinal and choroidal angiogenesis: pathophysiology and strategies for inhibition. Prog. Retin. Eye Res., 2003; 22: 721-748
[PubMed]  
[14] Davies N.P., Morland A.B.: Macular pigments: their characteristic and putative role. Prog. Retin. Eye Res., 2004; 23: 533-559
[PubMed]  
[15] Fine S.L., Berger J.W., Maguire M.G., Ho A.C.: Age-related macular degeneration. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 483-492
[PubMed]  
[16] Fraunfelder F.W.: Pegaptanib for wet macular degeneration. Drugs Today, 2005; 41: 703-709
[PubMed]  
[17] Gasque P., Dean Y.D., McGreal E.P., VanBeek J., Morgan B.P.: Complement components of the innate immune system in health and disease in the CNS. Immunopharmacology, 2000; 49: 171-186
[PubMed]  
[18] Gaudreault J., Fei D.,Rusit J., Suboc P., Shiu V.: Preclinical pharmacokinetics of Ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005; 46: 726-733
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Heier J.S., Antoszyk A.N., Pavan P.R., Leff S.R., Rosenfeld P.J., Ciulla T.A, Dreyer R.F., Gentile R.C., Sy J.P., Hantsbarger G., Shams N.: Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration. A phase I/II multicenter, controlled, multidose study. Ophthalmology, 2006; 113: 642.e1-4
[PubMed]  
[20] Hogg R., Chakravarthy U.: AMD and micronutrient antioxidants. Curr. Eye Res., 2004; 29: 387-401
[PubMed]  
[21] Hooper C.Y., Guymer R.H.: New treatments in age-related macular degeneration. Clin. Exp. Ophthalmol., 2003; 31: 376-391
[PubMed]  
[22] Jain R.K., Duda D.G., Clark J.W., Loeffler J.S.: Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer. Nat. Clin. Pract. Oncol., 2006; 3: 24-40
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Jonas J.B., Kreissig I., Degenring R.: Intravitreal triamcinolone acetonide for treatment of intraocular proliferative, exudative, and neovascular diseases. Prog. Retin. Eye Res., 2005; 24: 587-611
[PubMed]  
[24] Kerr D.J.: Targeting angiogenesis in cancer: clinical development of bevacizumab. Nat. Clin. Pract. Oncol., 2004; 1: 39-43
[PubMed]  
[25] Kijlstra A., La Heij E.C., Hendrikse F.: Immunological factors in the pathogenesis and treatment of age-related macular degeneration. Ocul. Immunol. Inflamm., 2005; 13: 3-11
[PubMed]  
[26] Kim I.K, Husain D., Michaud N., Connolly E., Lane A.M., Durrani K., Hafezi-Moghadam A., Gragoudas E.S., O'Neill C.A., Beyer J.C., Miller J.W.: Effect of intravitreal injection of ranibizumab in combination with verteporfin PDT on normal primate retina and choroid. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006; 47: 357-363
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Kim S.R., Nakanishi K., Itagaki Y., Sparrow J.R.: Photooxidation of A2-PE, a photoreceptor outer segment fluorophore, and protection by lutein and zeaxanthin. Exp. Eye Res., 2006; 82: 828-839
[PubMed]  
[28] Klein R., Peto T., Bird A., Vannerwkirk M.R.: The epidemiology of age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol., 2004; 137: 486-495
[PubMed]  
[29] Konerding M.A.: Ocular angiogenesis: translating preclinical indications to successful clinical development. Expert. Opin. Ther. Targets, 2004; 8: 255-258
[PubMed]  
[30] Kuehn B.M.: Gene discovery provides clues to cause of age-related macular degeneration. JAMA, 2005; 293: 1841-1845
[PubMed]  
[31] Lau S.C., Rosa D.D., Jayson G.: Technology evaluation: VEGF Trap (cancer), Regeneron/Sanofi-Aventis. Curr. Opin. Mol. Ther., 2005; 7: 493-501
[PubMed]  
[32] Marciniak K., Butwicka A., Nowak J.Z.: PEDF - endogenny czynnik o silnym dziaaniu neuroprotekcyjnym, neurotroficznym i antyangiogennym. Post. Hig. Med. Dow., 2006; 60: 387-396
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Matgrain T.H., Boulton M., Marshall J., Sliney D.H.: Do blue light filters confer protection against age-related macular degeneration? Prog. Retin. Eye Res., 2004; 23: 523-531
[PubMed]  
[34] McConnell V, Silvestri G.: Age-related macular degeneration. Ulster Med. J., 2005; 74: 82-92
[PubMed]  
[35] McGeer P.L., McGeer E.G.: Inflammation and the degenerative diseases of aging. Ann. N Y Acad. Sci., 2004; 1035: 104-116
[PubMed]  
[36] Michelas S., Hansmann F., Geitzenauer W., Schmidt-Erfurth U.: Influence of treatment parameters on selectivity of verteporfin therapy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006; 47: 371-376
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Michels S., Rosenfeld P.J., Puliafito C.A., Marcus E.N., Venkatraman A.S.: Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology, 2005; 112: 1035-1047
[PubMed]  
[38] Namieciska M., Marciniak K., Nowak J.Z.: VEGF jako czynnik angiogenny, neurotroficzny i neuroprotekcyjny. Post. Hig. Med. Dow., 2005; 59: 573-583
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Ng E.W., Adamis A.P.: Targeting angiogenesis, the underlying discover in neovascular age-related macular degeneration. Can. J. Ophthalmol., 2005; 40: 352-368
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[40] Nguyen Q.D., Shah S., Tatlipinar S., Do D.V., Anden E.V., Campochiaro P.A.: Bevacizumab suppresses choroidal neovascularization caused by pathological myopia. Br. J. Ophthalmol., 2005; 89: 1368-1370
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[41] Nowak J.Z.: Age-related macular degeneration (AMD): pathogenesis and therapy. Pharmacol. Rep., 2006; 58: 353-363
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[42] Nowak J.Z.: Warto diagnostyczna poziomw VEGF I PEDF dla oceny procesu neowaskularyzacyjnego w chorobach oczu. Okulistyka, 2004; 7: 49-54
[Abstract]  
[43] Nowak J.Z.: Rola lipofuscyny w etiopatogenezie zwyrodnienia plamki zwizanego z wiekiem (AMD). Mag. Okul., 2005; 2: 103-114
[Abstract]  
[44] Nowak J.Z.: Druzy, zogi podstawne, proces zapalny i zwyrodnienie plamki zwizane z wiekiem (AMD). Mag. Okul., 2005; 3: 174-186
[Abstract]  
[45] Nowak J.Z. Waszczyk M.:Rola zapalenia i ukadu dopeniacza w etiopatogenezie zwyrodnienia plamki zwizanego z wiekiem (AMD). Mag. Okul., 2006; 3: 142-151
[46] Nowak J.Z., Wiktorowska-Owczarek A.: Neowaskularyzacja w tkankach oka: mechanizmy i rola czynnikw pro- i antyangiogennych. Klin. Oczna, 2004; 106: 90-97
[PubMed]  
[47] Pietras R.J., Weinberg O.K.: Antiangiogenic steroids in human cancer therapy. Evid. Based Complement Alternarnat. Med., 2005; 2: 49-57
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] Rosenfeld P.J., Moshfeghi A.A., Puliafito C.A.: Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging, 2005; 36: 331-335
[PubMed]  
[49] Rosenfeld P.J., Schwartz S.D., Blumenkranz M.S., Miller J.W., Haller J.A., Reimann J.D., Greene W.L., Shams N.: Maximum tolerated dose of a humanized anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment for treating neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2005; 112: 1048-1053
[PubMed]  
[50] Saishin Y, Saishin Y., Takahashi K., Lima e Silva R., Hylton D., Rudge J.S., Wiegand S.J, Campochiaro P.A.: VEGF-Trap (R1R2) suppresses choroidal neovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier. J. Cell. Physiol., 2003; 195: 241-248
[PubMed]  
[51] Schmidt-Erfurth U., Michels S., Michels R., Aue A.: Anecortave acetate for the treatment of subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Eur. J. Ophthalmol., 2005; 15: 482-485
[PubMed]  
[52] Schmidt-Erfurth U., Scholtzer-Schrehard U., Cursiefen C., Michels S., Beckendorf A., Naumann G.O.: Influence of photodynamic therapy on expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor 3 and pigment epithelium-derived growth factor. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003, 44: 4473-4480
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[53] Shen J., Samul R., Silva R.L., Akiyama H., Liu H., Saishin Y., Hackett S.F., Zinnen S., Kossen K., Fosnaugh K., Vargeese C., Gomez A., Bouhana K., Aitchison R., Pavco P., Campochiaro P.A.: Suppression of ocular neovascularization with siRNA targeting VEGF receptor 1. Gene Ther., 2006; 13: 225-234
[PubMed]  
[54] Sparrow J.R, Boulton M.: RPE lipofuscin and its role in retinal pathobiology. Exp. Eye Res., 2005; 80: 595-606
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[55] Strauss O: The retinal pigment epithelium in visual function. Physiol. Rev., 2005; 85: 845-881
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] Traboulsi E.I.: The challenges and surprises of studying the genetics of age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol., 2005; 139: 908-911
[PubMed]  
[57] Tuo J., Bojanowski C.M., Chan C.C,: Genetic factors of age-related macular degeneration. Progr. Retin. Eye Res., 2004; 23: 229-249
[PubMed]  
[58] Warburton S., Southwick K., Hardman R.M., Secrest A.M., Grow R.K., Xin H., Wooley A.T., Burton G.F., Thulin C.D.: Examining the proteins of functional retinal lipofuscin using analysis as a guide for understanding its origin. Mol. Vis., 2005; 11: 1122-1134
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[59] Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z.: Luteina i zeaksantyna- dwa karotenoidy penice funkcj w zwyrodnieniu plamki zwizanym z wiekiem (AMD). Okulistyka, 2004; 7: 34-39
[60] Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z.: Glutation- endogenny tripeptyd o waciwociach przeciwutleniajcych: implikacje okulistyczne. Mag. Okul., 2006 (w druku)
[61] Wiktorowska-Owczarek A., Nowak J.Z.: Oxidative damage in age-related macular degeneration (AMD) and antioxidant protection as a therapeutic strategy. Pol. J. Environ. Stud., 2006; 15, 3B: 69-72
[62] Zipfel P.F., Heinen S., Jozsi M., Skerka C.: Complement and diseases: defective alternative pathway control results in kidney and eye diseases. Mol. Immunol., 2006; 43: 97-106
[PubMed]