Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: 204-219
Review


Bakterie z rodzaju Proteus – cechy i czynniki chorobotwórczości
Proteus bacilli: Features and virulence factors
Antoni Różalski1  , Iwona Kwil1  , Agnieszka Torzewska1  , Magdalena Baranowska1  , Paweł Stączek2  
1Zakład Immunobiologii Bakterii, Instytut Mikrobiologii i Immunologii Uniwersytetu Łódzkiego
2Zakład Genetyki Drobnoustrojów, Instytut Mikrobiologii i Immunologii Uniwersytetu Łódzkiego
Adres do korespondencji
prof. dr hab. Antoni Różalski, Zakład Immunobiologii Bakterii, Instytut Mikrobiologii i Immunologii, Uniwersytet Łódzki, Banacha 12/16, 90-237 Łódź; e-mail: rozala@biol.uni.lodz.pl

Otrzymano:  2006.12.07
Zaakceptowano:  2007.03.15
Opublikowano:  2007.04.13

Streszczenie
W artykule omówiono zagadnienia dotyczące czynników chorobotwórczości bakterii z rodzaju Proteus (P. mirabilis, P. vulgaris, P. penneri i P. hauseri). Są to patogeny warunkowo chorobotwórcze, powodujące różne rodzaje zakażeń; najczęściej dróg moczowych. Bakterie te wykształciły wiele cech warunkujących ich patogenność. Należą do nich: zdolność do przylegania, związana z występowaniem fimbrii lub afimbrialnych adhezyn, inwazyjność, zjawisko rozpełzłego wzrostu, aktywność hemolityczna, zdolność do rozkładu mocznika, właściwości proteolityczne oraz wytwarzanie endotoksyny (LPS). Przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat molekularnych podstaw chorobotwórczości ww. bakterii.
Słowa kluczowe: pałeczki Proteus • patogeny oportunistyczne • czynniki wirulencji


Summary
In this article, different aspects of virulence factors of Proteus bacilii (P. mirabilis, P. vulgaris, P. penneri i P. hauseri) are presented. These are opportunistic pathogens that cause different kinds of infections, most frequently of the urinary tract. These bacteria have developed several virulence factors, such as adherence due to the presence of fimbriae or afimbrial adhesins, invasiveness, swarming phenomenon, hemolytic activity, urea hydrolysis, proteolysis, and endotoxicity. Below we focus on data concerning the molecular basis of the pathogenicity of Proteus bacilli.
Key words: Proteus bacilli • opportunistic pathogens • virulence factors




WSTĘP
Bakterie z rodzaju Proteus zaliczone do rodziny Enterobacteriaceae są urzęsionymi, Gram-ujemnymi pałeczkami, opisanymi przez Hausera w 1885 r. Pierwotnie w tym rodzaju bakterii wyróżniano dwa gatunki P. mirabilis i P. vulgaris. Klasyfikacja pałeczek Proteus spp. zmieniała się, wymiennie tworzono i przenoszono gatunki w obrębie trybu Proteeae, który tworzyły rodzaje Proteus, Providencia i Morganella. Na przykład obecne gatunki Morganella morganii i Providencia rettgerii w przeszłości były zaliczane do rodzaju Proteus i były odpowiednio nazwane: Proteus morganii i Proteus rettgerii [48]. Obecnie rodzaj Proteus obejmuje pięć gatunków: P. mirabilis, P. vulgaris, P. penneri, P. hauseri i P. myxofaciens. Ostatni gatunek nie odgrywa żadnej roli w chorobotwórczości u ludzi; bakterie te zostały wyizolowane z larw brudnicy nieparki Porthetia dispar. Pozostałe gatunki są względnymi patogenami człowieka. Gatunki P. penneri i P. hauseri zostały utworzone jako nowe dla szczepów wyodrębnionych z P. vulgaris, który jak wykazały badania genetyczne okazał się najbardziej heterogenny. Gatunek P. penneri został utworzony w miejsce biogrupy I, po analizie homologii DNA/DNA w obrębie trzech biogrup P. vulgaris. Biogrupa 2 P. vulgaris charakteryzuje się dużą homogennością, natomiast w biogrupie 3 wyszczególniono, najpierw 4 gatunki genomowe 3, 4, 5 i 6, a następnie gatunek genomowy 3, który po ustaleniu charakterystycznych cech biochemicznych nazwano P. hauseri [99].
Drobnoustroje z rodzaju Proteus są znane z właściwości proteolitycznych, zdolności do oksydatywnej deaminacji aminokwasów w warunkach tlenowych i względnie beztlenowych, a także hydrolizy mocznika do amoniaku i dwutlenku węgla. Odgrywają więc bardzo ważną rolę w środowisku naturalnym rozkładając materię organiczną pochodzenia zwierzęcego. Bakterie te występują w zanieczyszczonych wodach, glebie, nawozie naturalnym; znaleźć je też można w przewodzie pokarmowym ludzi i zwierząt [104]. P. mirabilis jest drobnoustrojem bardzo często izolowanym z przewodu pokarmowego psów, krów i ptaków. Dwa ostatnie z wymienionych zwierząt są też częstymi nosicielami P. vulgaris. Gatunek ten jest częściej niż P. mirabilis, izolowany z przewodu pokarmowego świń, natomiast znacznie rzadziej od psów. Ptaki drapieżne (sokół, sowa, sęp) są również często kolonizowane przez pałeczki z rodzaju Proteus, z dominującym udziałem P. mirabilis. Bakterie te występują także jako flora naturalna gadów zwłaszcza węży. U tych organizmów stwierdzono obecność przede wszystkim P. vulgaris. Pałeczki z rodzaju Proteus wykryto również w organizmach ryb zarówno słodko- jak i słonowodnych [48].
Pałeczki Proteus stanowią patogeny oportunistyczne, które w określonych warunkach wywołują następujące rodzaje zakażeń: dróg oddechowych, ran (w tym po oparzeniach), kości, przewodu pokarmowego, szpitalnych (zwłaszcza na oddziałach psychiatrycznych), w domach opieki osób starych, zapalenie stawów, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, czy infekcje dróg moczowych – te ostatnie z największą częstością. 2/3 wszystkich przypadków to zakażenia szpitalne. Najważniejszym czynnikiem etiologicznym zakażeń jest P. mirabilis [48,154]. Z badań epidemiologicznych wynika, iż wywołuje on 5% wszystkich zakażeń szpitalnych, aczkolwiek ostatnio obserwuje się tendencję spadkową. Częstość występowania zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych po infekcji Proteus spp. przedstawiana jest w zależności od źródeł informacji i wynosi 0,2–4% wszystkich przypadków. Udział pałeczek Proteus w zakażeniach ran ocenia się na 4% ogólnej liczby tego typu infekcji. Bakterie te mogą powodować też groźne bakteriemie (zakażenia krwi), dane z piśmiennictwa wskazują na 13–15% częstość takich przypadków. Dla przykładu, analiza statystyczna tego typu zakażeń w jednym ze szpitali w Korei Południowej w latach 1991–2000 wykazała, iż 65% przypadków bakteriemii powoduje P. mirabilis, 32% P. vulgaris i 3% P. penneri [48].
Bakterie z rodzaju Proteus mogą być też przyczyną zapalenia opon mózgowych u dzieci, najczęściej u noworodków i powyżej 15 roku życia. Zakażenia te wywołuje najczęściej P. mirabilis, znaczenie pozostałych gatunków P. vulgaris i P. penneri jest zdecydowanie mniejsze i ogranicza się do pojedynczych przypadków. P. mirabilis jest też przyczyną zakażeń ran (4% ogólnej liczby przypadków), zwłaszcza w zakażeniach mieszanych [48].
Nierozstrzygniętą kwestią jest rola pałeczek Proteus sp. w wywoływaniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RA – rheumatoid arthritis). Na taką zależność wskazuje wysoki poziom przeciwciał skierowanych przeciwko P. mirabilis w surowicach osób z rozpoznanym RA [38] i podwyższony poziomu przeciwciał klas IgM, IgG oraz IgA we krwi i moczu oraz wykazanie u 17% pacjentów z potwierdzonym RA zakażeń P. mirabilis [126]. Prawdopodobny mechanizm wywoływania RA w trakcie zakażeń tymi pałeczkami jest związany z istnieniem molekularnej mimikry. Stwierdzono, że powstające podczas infekcji P. mirabilis przeciwciała reagują krzyżowo z ludzkimi komórkami mającymi na swej powierzchni markery genetyczne RA – antygenami zgodności tkanowej HLA-DR4, z charakterystycznym motywem składającym się z 6 aminokwasów EQRRAA. Podobną sekwencję ESRRAL odkryto w hemolizynie HpmA, a jej strukturalny homolog to IRRET w ureazie P. mirabilis. Zakłada się więc, iż pojawiające się w trakcie chronicznych infekcji tymi bakteriami przeciwciała przeciwko hemolizynie i ureazie reagują krzyżowo z wymienionymi wcześniej antygenami powierzchniowymi, umiejscowionymi na takich komórkach jak limfocyty B i fibroblasty. Prowadzi to do stanu zapalnego i zmian, których skutkiem jest RA. Taką możliwość potwierdza obserwacja, że w surowicach pacjentów z rozpoznanym RA wykrywa się przeciwciała reagujące z antygenami zawierającymi podobne sekwencje aminokwasowe jak w antygenach HLA DR4 i HpmA [39,44,109].
ZAKAŻENIA DRÓG MOCZOWYCH
Zakażenia dróg moczowych (UTI – urinary tract infections) w literaturze polskiej są też określane jako zakażenia układu moczowego (ZUM). Bakterie z rodzaju Proteus częściej wywołują zakażenia wstępujące, podczas których bakterie kolonizują kolejne partie układu moczowego: ujście cewki moczowej, cewkę moczową, pęcherz, moczowód i nerki. Dane statystyczne wskazują, iż 80–90% zakażeń dróg moczowych tymi mikroorganizmami to zakażenia wyższych odcinków dróg moczowych [117]. Rzadziej zakażenia dróg moczowych mają charakter infekcji ogólnych, rozprzestrzeniających się przez krew. Najważniejszą rolę w tych zakażeniach odgrywa P. mirabilis. Wcześniejsze raporty wykazywały 5% udział P. mirabilis wśród czynników etiologicznych UTI, podczas gdy udział P. vulgaris wahał się 0,5–1,8% [149,155]. Dane opublikowane później wskazują na większy udział P. mirabilis w UTI – 7,7% [27]. Opisano też wiele przypadków UTI wywoływanych przez P. penneri, brak jednak danych zbiorczych, które pozwoliłyby na ustalenie wskaźnika procentowego częstości zakażeń [64]. Pałeczki Proteus są izolowane z materiału kliniczego pacjentów w postaci czystych kultur lub wraz z innymi patogenami powodującymi zakażenia dróg moczowych najczęściej z rodzajów Klebsiella lub Serratia. Przebiegające bez komplikacji zakażenia Proteus spp. występują najczęściej u starszych kobiet, rzadziej u dzieci, u tych ostatnich częściej u chłopców [48,127]. Bakterie z rodzaju Proteus częściej wywołują zakażenia u osób z określonymi dysfunkcjami w układzie moczowym, niż u osób w dobrym stanie ogólnym [155]. Pałeczki Proteus wywołują zakażenia układu moczowego u osób z wadami anatomicznymi, defektami fizjologicznymi w tym układzie lub dysfunkcjami o charakterze neurologicznym, u pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym oraz u osób poddanych cewnikowaniu. Bakterie te zajmują drugie miejsce po Providencia stuartii pod względem wywoływania bakteriurii związanej ze stosowaniem cewników (15% przypadków) [155]. P. mirabilis jest wykrywany w 12% przypadków zakażeń dróg moczowych przebiegających z komplikacjami polegającymi m.in. na formowaniu kamieni moczowych, destrukcji dróg moczowych, zapaleniu pęcherza moczowego (cystitis) oraz ostrym i chronicznym odmiedniczkowym zapaleniu nerek (pyelonephritis). P. mirabilis jest też częstym czynnikiem etiologicznym zakażeń dróg moczowych u osób przebywających w domach opieki. Częstość tych zakażeń waha się 20–38%, przy czym okolicznością wydatnie sprzyjającą infekcji jest cewnikowanie [96].
CZYNNIKI WIRULENCJI PAŁECZEK PROTEUS
Czynniki wirulencji (chorobotwórczości, patogenności) bakterii pozwalają im skutecznie skolonizować określone tkanki i/lub narządy makroorganizmu gospodarza. Mogą to być składniki komórkowe wspólne dla wielu gatunków bakterii, takie np. jak lipopolisacharyd (LPS, endotoksyna), typowy czynnik patogenności bakterii Gram-ujemnych. Rolę czynników chorobotwórczości mogą też spełniać określone właściwości, struktury komórkowe lub produkty typowe dla poszczególnych rodzajów czy nawet gatunków bakterii. Wykształcenie odpowiednich struktur wiąże się z koniecznością przeżycia i przystosowania się patogenów do konkretnych środowisk, w których przebiega zakażenie [40]. Czynniki chorobotwórczości pałeczek Proteus zestawiono w tabeli 1. Poniżej dokonano przeglądu najnowszych danych dotyczących molekularnych podstaw chorobotwórczości tych patogenów.
Tabela 1. Czynniki wirulencji bakterii z rodzaju Proteus [48,114,115,120, Kwil i wsp. – dane nieopublikowane]

Adherencja
Zjawisko adherencji (adhezja, przyleganie) warunkują molekularne oddziaływania między powierzchnią bakterii i kolonizowanych komórek gospodarza. U bakterii Gramujemnych za te oddziaływania są odpowiedzialne fimbrie, glikokaliks oraz właściwości hydrofobowe powierzchni komórkowej [98]. Przyleganie bakterii warunkuje nie tylko skuteczną kolonizację tkanek makroorganizmu, ale także może stanowić sygnał aktywujący ekspresję genów kodujących czynniki wirulencji bakterii [133]. Bakterie, wykorzystując te same mechanizmy, które umożliwiają adherencję do tkanek, mogą przylegać także do powierzchni materiałów biomedycznych, kolonizując na przykład sztuczne implanty czy cewniki, co obecnie stanowi poważny problem kliniczny [24]. Adherencja jest też jednym z czynników warunkujących wzrost bakterii w postaci biofilmu, tak w organizmie zakażonym, jak i na powierzchniach sztucznych [98].
Fimbrie, adhezyny afimbriowe
U bakterii z rodzaju Proteus zidentyfikowano dotychczas 6 rodzajów fimbrii lub adhezyn afimbrialnych, mogących występować na tych samych komórkach. Są to fimbrie MR/P (mannose resistant Proteus like fimbriae), hemaglutyniny MR/K (mannose resistant Klebsiella like fimbriae), fimbrie PMF (Proteus mirabilis fimbriae), fimbrie ATF (ambient temperature fimbriae), fimbrie NAF (nonagglutinating fimbriae), fimbrie PMP (P. mirablis P-like fimbriae). Nie dla wszystkich rodzajów fimbrii potwierdzono ich znaczenie w chorobotwórczości. Stopień poznania organizacji operonów kodujących poszczególne rodzaje fimbrii, jak i ich biogenezy jest też zróżnicowany [22,89,114].
Fimbrie MR/P są kodowane przez operon mrp (7293 pz), składający się z 10 genów mrpA-J, kodujących białka strukturalne i regulatorowe w procesie syntezy. Główne białko strukturalne MrpA tych fimbrii wykazuje duże podobieństwo do głównego białka strukturalnego fimbrii SmfA Serratia marcescens [6]. Białko MrpB (terminator) jest przyłączane jako ostatnie „kończąc” biosyntezę fimbrii [74]. Funkcję platformy (kotwicy) mocującej strukturę fimbrii w błonie zewnętrznej bakterii pełni białko MrpC. Białko MrpI jest białkiem regulatorowym procesu transkrypcji operonu mrpABCDEFGHJ, a tym samym zjawiska inicjacji i wstrzymywania biosyntezy fimbrii (zmienność fazowa fimbrii). Białko MrpD jest białkiem opiekuńczym (chaperon protein), pełniącym podczas biogenezy funkcje transportowe i pomocnicze [22]. Ważną rolę w procesie biosyntezy fimbrii oraz w ich biologicznej funkcji odgrywa białko MrpG, umiejscowione blisko szczytu fimbrii. Adhezynę stanowi białko MrpH umiejscowione na wierzchołku fimbrii [73,75]. Białko MrpJ jest zdolne do inhibicji transkrypcji rzęskowego operonu flhDC podczas wytwarzania fimbrii MR/P, co prowadzi do zahamowania wytwarzania rzęsek [73]. Fimbrie te wykrywa się najczęściej w szczepach P. mirabilis powodujących odmiedniczkowe zapalenie nerek. Stwierdzono ich większe wytwarzanie in vivo niż in vitro [90,161].
Hemaglutyniny MR/K są bardzo słabo scharakteryzowane na poziomie genetycznym i molekularnym. Występują częściej u P. penneri i uczestniczą w wiązaniu się bakterii do kłębuszków nerkowych, są też odpowiedzialne za adherencję do cewników urologicznych, co jest czynnikiem sprzyjającym bakteriurii [114,115].
Fimbrie PMF są kodowane przez operon pmf obejmujący 5 genów (pmfA, C, D, E i F) [84]. Zidentyfikowano białko PmfA jako podjednostkę strukturalną, wykazującą dużą homologię z białkiem SmfA fimbrii S. marcescens i mniejszą z białkiem MrkA fimbrii Klebsiella pneumoniae [5]. Do niedawna utrzymywano, iż fimbrie PMF są odpowiedzialne przede wszystkim za kolonizację pęcherza [83]. Badania Zunino i wsp. [164] wykazały również ich udział w kolonizacji nerek.
Fimbrie ATF są kodowane przez operon atf, w którym zidentyfikowano jak dotąd tylko 3 geny atfa-c, kodujące trzy białka: podjednostkę strukturalną (AtfA), białko opiekuńcze (AtfB) oraz platformę w błonie zewnętrznej (AtfC) [81,82]. Białko AtfA wykazuje dużą homologię z białkami strukturalnymi (FimA i PilA) fimbrii typu I (fimbrie mannozowrażliwe) Salmonella i Escherichia coli oraz słabszą z białkiem SfaA i PapA odpowiednio fimbrii S i P E. coli, a także MrpA i PmfA fimbrii P. mirabilis. Białka AtfB i AtfC charakteryzowały się znaczną homologią odpowiednio z białkiem opiekuńczym FimC i Fim D – kotwicą fimbrii typu I E. coli [82]. Pomimo podobieństw nie stwierdzono ich udziału w infekcji dróg moczowych [163].
Fimbrie NAF wcześniej opisano jako UCA – uroepithelial cell adhesin. Główne białko strukturalne tych fimbrii stanowi UcaA. Fimbrie NAF wykazują homologię z fimbriami S szczepów E. coli i fimbriami Haemophilus influenzae [48]. Na poziomie molekularnym zidentyfikowano receptor wiążący te fimbrie, jest nim dwucukier GalNAc-(b1,4)-Gal, umiejscowiony w glikolipidach pozbawionych kwasu sjalowego typu ganglio w nabłonku [71].
Jak już wspomniano wcześniej, białka fimbrii są antygenami o silnych właściwościach immunogennych. Wykazano, iż immunizacja całymi fimbriami MR/P lub adhezyną MrpH prowadzi do uzyskania odporności na zakażenie bakteriami drogą wstępującą [115,124]. Podobny efekt uzyskano w odniesieniu do białka UcaA [103].
Glikokaliks
Adherencję bakterii do tkanek organizmu gospodarza może również warunkować glikokaliks, zbudowany z nierozpuszczalnych, naładowanych ujemnie polisacharydowych łańcuchów, uformowanych w fibryle o średnicy 0,5– 1 nm. U bakterii Gram-ujemnych jest on przyłączony do łańcuchów O-swoistych lipopolisacharydu, tworząc rodzaj otoczki. Łańcuchy polisacharydowe glikokaliksu wiążą się najczęściej za pośrednictwem lektyn lub przez oddziaływania elektrostatyczne z oligosacharydami stanowiącymi fragmenty glikolipidów tkanek gospodarza [23]. Struktura chemiczna polisacharydów tworzących glikokaliks szczepów Proteus spp., poza nielicznymi wyjątkami, nie została wyjaśniona. Otoczkę glikokaliksową bakterii tworzą najczęściej polisacharydy identyczne pod względem budowy chemicznej lub bardzo podobne do części O-swoistej LPS [115]. Glikokaliks przede wszystkim warunkuje wzrost bakterii w postaci biofilmu, ponadto może chronić bakterie przed fagocytami i bakteriofagami oraz dzięki śluzowatemu charakterowi ułatwia bakteriom rozprzestrzenianie się przez tzw. ruch ślizgowy.
Hydrofobowość powierzchni bakterii
Właściwości hydrofobowe powierzchni bakterii (CSH – cell surface hydrophobicity) sprzyjają przyleganiu oraz wnikaniu ich do tkanek gospodarza [69]. Hydrofobowość bakterii warunkuje nie tylko brak otoczki, czy zredukowana część O-swoista LPS, ale także charakter niektórych struktur powierzchniowych, np. fimbrii oraz występowanie fosfolipidów w błonie zewnętrznej. Można przyjąć, iż bakterie w trakcie infekcji mogą zmieniać charakter powierzchni z hydrofilowej na hydrofobową, regulując syntezę części O-swoistej LPS, polisacharydów otoczkowych lub fimbrii, co może im zapewnić lepsze właściwości adhezyjne (hydrofobowość), a także ochronę przed działaniem dopełniacza lub fagocytozą (hydrofilowość) [31]. Badania szczepów P. mirabilis wyizolowanych z biofilmu uformowanego na cewnikach urologicznych dowiodły, że większość tych bakterii charakteryzuje się właściwościami hydrofobowymi, co zapewne warunkuje ich przyleganie do sztucznej powierzchni. Z kolei szczepy izolowane z moczu pacjentów miały w większości charakter hydrofilowy [A. Torzewska i wsp. dane nieopublikowane].
Biofilm
Biofilm, to zespół wzajemnie komunikujących się mikroorganizmów osiadłych na określonym podłożu, przylegających do siebie i osłoniętych otoczką. Biofilm może być utworzony przez jeden lub wiele gatunków drobnoustrojów [21]. Powstawanie biofilmu jest procesem kilkuetapowym. Pierwszym etapem jest powstanie warstwy kontaktowej na powierzchni stałej, która w wypadku tworzenia się biofilmu na cewniku moczowym, powstaje przez odkładanie się substancji organicznych i nieorganicznych zawartych w moczu. Komórki planktoniczne zdolne do ruchu przemieszczają się ze środowiska płynnego i przylegają do tej warstwy. Początkowo adhezja jest odwracalna, gdyż jest warunkowana słabymi oddziaływaniami np. o charakterze hydrofobowym. Z czasem zjawisko to przybiera postać nieodwracalną, warunkowaną wytworzonymi egzopolisacharydami, rzęskami lub fimbriami. Związanie się bakterii z powierzchnią wzmaga syntezę otoczki glikokaliksowej, która umożliwia łączenie się bakterii nie tylko z powierzchnią stałą, na której formuje się biofilm, ale także wzajemne przyleganie bakterii. Prowadzi to do utworzenia mikrokolonii, która jest podstawową strukturą biofilmu. Mikrokolonię o różnych kształtach przypominających grzyby, wieże lub słupy tworzy skupisko drobnoustrojów jednego lub kilku gatunków ściśle osłonięte wspólną otoczką polisacharydową. Między strukturami mikrokolonii powstają kanały, którymi przepływają woda i substancje odżywcze, produkty metabolizmu bakterii oraz płyny ustrojowe, np. mocz w przypadku powstawania biofilmu na cewnikach moczowych. Niekiedy biofilm przestrzennie przypomina dywan, z ułożonymi jedna na drugiej warstwami drobnoustrojów. Ostatni etap stanowi formowanie dojrzałego biofilmu. Ma on charakter wielowarstwowy przy czym składa się z trzech głównych warstw: warstwy wewnętrznej stykającej się z powierzchnią stałą np. cewnika, warstwy podstawowej, w której ułożone są zwarcie komórki drobnoustrojów oraz warstwy powierzchniowej. W tej ostatniej drobnoustroje są ułożone luźniej, mają kontakt ze środowiskiem zewnętrznym, charakteryzują się szybkim metabolizmem dzięki dobremu dostępowi do substancji odżywczych i tlenu, ale też są narażone na działanie czynników odpornościowych gospodarza, czy też stosowanych w terapii środków bójczych lub hamujących wzrost bakterii. Mikroorganizmy mogą się odrywać od powierzchni biofilmu i przemieszczać w celu znalezienia bardziej dogodnego miejsca do rozwoju [9,26,29,30].
Szczególną rolę w powstawaniu i dojrzewaniu biofilmu odgrywają bakteryjne polimery pozakomórkowe (EPS – extracellular polymeric substances) – polisacharydy, białka czy fosfolipidy pośredniczące w adhezji, tworzące otoczki utrzymujące strukturę biofilmu, składającą się z mikrokolonii oddzielonych kanałami [24]. U bakterii Gramujemnych rolę EPS pełnią najczęściej ujemnie naładowane polisacharydy (zawierające kwasy uronowe, grupy siarczanowe i fosforanowe) tworzące glikokaliks; ich poszczególne cząsteczki są wiązane krzyżowo przez kationy wapnia lub magnezu.
Dojrzały, rozwinięty biofilm jest przyrównywany do społeczności wielkich miast, gdzie zbiorowiska drobnoustrojów pozostają ze sobą we wzajemnych związkach oraz zależnościach i mogą się porozumiewać [157]. Komunikacja bakterii w biofilmie odbywa się przez wysyłanie drobnych cząsteczek sygnałowych, którymi najczęściej są acylowane laktony homoseryny, wiązane przez swoiste receptory występujące na komórkach [10,51,157]. Zjawisko komunikacji między bakteriami znane jest jako „quorum sensing”, bowiem wydzielanie cząstek sygnałowych występuje najczęściej wtedy, kiedy populacja bakterii osiągnie określoną gęstość [28]. Obserwujemy wtedy skoordynowaną reakcję bakterii polegającą na aktywacji lub represji genów, a tym samym na osłabieniu metabolizmu, oraz intensyfikacji lub zahamowaniu wytwarzania określonych czynników wirulencji np. polisacharydów zewnątrzkomórkowych, syntezy rzęsek, biosyntezy fimbrii, dojrzewaniu biofilmu, jego formowaniu w trójwymiarową postać, czy oporności na chemioterapeutyki, a także inicjację procesu przekształcania się form osiadłych w planktoniczne, odrywaniu się ich i przemieszczaniu w inne miejsca [135].
Drobnoustroje występujące w głębokiej warstwie biofilmu charakteryzują się większą opornością na chemioterapeutyki niż formy planktoniczne. Oporność ta może wynikać z trudności przenikania chemioterapeutyków do wewnętrznych warstw biofilmu, pojawiana się wśród drobnoustrojów osiadłych form niewrażliwych lub o obniżonej wrażliwości. Dzieje się to na skutek zmian fenotypowych oraz takich zmian w metabolizmie, które prowadzą do jego spowolnienia, a tym samym „osłabienia tarczy działania” [33]. Specjalną rolę w zjawisku oporności odgrywają „persister cells” („persisters”) – komórki zdolne do przetrwania w środowisku czynników antybakteryjnych np. antybiotyków. Stanowią one liczbowo małą część populacji bakteryjnej biofilmu, nie rosną, ale też nie giną charakteryzując się wieloraką opornością na chemioterapeutyki [72].
Dane na temat wzrostu bakterii z rodzaju Proteus w postaci biofilmu są, jak dotychczas, fragmentaryczne, dotyczą różnych aspektów jego tworzenia, daleko jednak jeszcze do pełnej wiedzy na ten temat. Doniesienia w większości informują o obecności tych bakterii w postaci biofilmu na cewnikach urologicznych [93]. Biofilm wytwarzany przez bakterie ma unikalny charakter, towarzyszy mu bowiem krystalizacja struwitu i węglanu apatytu w moczu o podwyższonym pH. Prowadzi to bowiem do inkrustacji i zatykania cewników kryształami wspomnianych soli, tym samym zatrzymywania moczu w pęcherzu, co stanowi poważne zagrożenie dla pacjenta i może doprowadzić do wstępującego zakażenia kończącego się odmiedniczkowym zapaleniem nerek, a nawet szokiem septycznym [92,136,138].
Zjawisko wzrostu rozpełzłego (swarming phenomenon)
Pałeczki z rodzaju Proteus charakteryzuje dimorfizm związany ze środowiskiem, w którym występują. Podczas wzrostu na podłożu płynnym bakterie rozwijają się jako krótkie pałeczki z kilkoma (maksymalnie) rzęskami na komórkach, określane jako komórki pływające („swimmer cells”). Po przeniesieniu na podłoże stałe np. płytkę – agar z bulionem zmienia się ich morfologia i przekształcają się w komórki długie („swarmer cells”) ze zwielokrotnioną liczbą rzęsek oraz nukleoidów nieoddzielonych przegrodami. Populacja „swarmer cells” w sposób skoordynowany przemieszcza się po powierzchni podłoża, a kiedy bakterie „rozejdą się” i pojedyncze komórki znajdą się z dala od siebie, zatrzymują się i rozpadają na krótkie pałeczki [11,13]. Zjawisko przekształcania krótkich pałeczek w komórki długie, ich migrację na podłożu stałym, rozpad do form krótkich (tzw. konsolidacja), określono jako zjawisko „rojenia się” (swarming phenomenon), powodujące wzrost rozpełzły (swarming growth). Ma ono charakter cykliczny, co wyraźnie widać na płytce agarowej pokrytej koncentrycznymi kręgami, w których strefy konsolidacji przedzielają strefy migracji „swarmer cells” (ryc. 1).
Ryc. 1. Schemat wzrostu rozpełzłego Proteus mirabilis na płytce z podłożem bulion +agar; etapy tego zjawiska [120, Kwil i wsp. dane nieopublikowane]

Proces różnicowania krótkich pałeczek do form długich jest inicjowany przez kontakt z podłożem stałym, zahamowanie rotacji rzęsek np. przez zwiększenie lepkości środowiska oraz pojawienia się cząsteczek sygnałowych [25,110]. Migrację „swarmer cells” ułatwia występujący na komórkach kwaśny polisacharyd powierzchniowy określany jako cmf (colony migration factor) [46]. Posługując się techniką mutagenezy transpozonowej zidentyfikowano wiele genów kodujących czynniki warunkujące lub wpływające na zjawisko wzrostu rozpełzłego [18]. Jednym z nich jest gen cheW – mutant z zablokowaną jego funkcją nie wykazywał zdolności do wzrostu tego typu. Produkt genu – białko CheW – odgrywa ważną rolę w procesie przekazywania informacji w zjawisku chemotaksji. Nieznane jest znaczenie tego białka we wzroście rozpełzłym P. mirabilis; prawdopodobnie jest ono wówczas jednym ze składnikiów systemu przekazywania informacji między bakteriami. Jak należało się spodziewać, wyłączenie genów odpowiedzialnych za syntezę rzęsek silnie wpływa na różnicowanie się lub migrację „swarmer cells”. Wykazano, że wyłączenie ekspresji genu flaA kodującego flagellinę w szczepach P. mirabilis prowadzi do zahamowania wydłużania się komórek krótkich, co ma związek z zaburzeniem wytwarzania rzęsek [12]. Podobny efekt obserwowano po wyłączeniu genu flhA kodującego jedno z białek (FlhA) systemu eksportującego białkowe elementy rzęsek tych bakterii [45]. Głównym składnikiem systemu zawiadującego transkrypcją genów kodujących flagellinę oraz różnicowaniem komórek jest czynnik FlhDC. Zwiększenie ekspresji tego czynnika prowadzi do zwielokrotnienia liczby rzęsek na komórkach bakteryjnych oraz wcześniejszego przekształcania się form krótkich w długie [43]. Stwierdzono, iż ekspresję operonu flhDC reguluje białko Lrp (leucin-responsive regulatory protein) oraz białka UmoA-D, umiejscowione w błonie komórkowej i przestrzeni peryplazmatycznej (umo – upregulated expression of the flhDC master operon) [36,47]. Lrp jest globalnym regulatorem biosyntezy aminokwasów, ich degradacji, transportu peptydów i syntezy piliny [110]. Wykazano też związek między zjawiskiem wzrostu rozpełzłego a ekspresją dwóch genów związanych z biosyntezą LPS: galU – kodującego urydylo-transferazę glukozo-1-fosforanu oraz rfaD odpowiedzialnego za syntezę 6-epimerazy ADP-L-glycero-D-mannoheptozy. Mutacja w genie galU prowadzi do zaburzenia syntezy rzęsek i ich rotacji. Drugi enzym jest zaangażowany w biosyntezę regionu rdzeniowego LPS. Mutacja w genie rfaD powoduje zahamowanie wydłużania się komórek krótkich [14,110]. Prawdopodobnie zaburzenia w syntezie LPS wpływają znacząco na organizację błony zewnętrznej i pośrednio na umocowanie w niej rzęski, a tym samym na jej rotację, a to zaś przekłada się na dezorganizację procesu tworzenia „swarmer cells”. Na ważną rolę błony zewnętrznej w zjawisku wzrostu rozpełzłego wskazują też wyniki badań mutantów pozbawionych opiekuńczego białka SurA asystującego w składaniu białek błony zewnętrznej, zahamowanie jego wytwarzania prowadzi do zatrzymania różnicowania pałeczek Proteus [52]. Dwa inne zidentyfikowane czynniki wpływające na proces wzrostu rozpełzłego to enzym PepQ – dipeptaza proliny [14] oraz ATP-aza typu P (P-type ATP-aza) [70]. Pierwszy enzym ma związek z wytwarzaniem zewnątrzkomórkowego sygnału biochemicznego (proliny), potrzebnego do inicjacji różnicowania komórek Proteus, drugi reguluje jonową homeostazę podczas tego różnicowania. Także zahamowanie wytwarzania putrescyny – innego czynnika komunikacji pomiędzy bakteriami, zaburza zjawisko wzrostu rozpełzłego [139]. Być może prowadzi to do zakłóceń w „quorum sensing”, co nie pozwala bakteriom „wyczuć” odpowiedniej gęstości populacji, niezbędnej do skoordynowanej migracji. Kolejnym enzymem ważnym dla prawidłowego przebiegu omawianego procesu jest oksydoreduktaza DsbA, odpowiedzialna za tworzenie mostków dwusiarczkowych w białkach peryplazmy, brak jej bądź ograniczenie wytwarzania też hamuje proces różnicowania bakterii [18]. Niedawno wykazano, iż resweratrol – fitoaleksyna o działaniu przeciwzapalnym, będąca równocześnie antyutleniaczem hamuje wzrost rozpełzły oraz ekspresję czynników chorobotwórczości P. mirablis ureazy i hemolizyny, a także właściwości inwazyjnych tzn. zdolności bakterii do penetracji komórek eukariotycznych [154]. Działanie to występuje na skutek zahamowania wytwarzania białka RsbA – kinazy histydynowej, składnika systemu sygnałowego u tych bakterii. Jak już wykazano wcześniej także ważnego czynnika regulującego zjawisko rozpełzłego wzrostu (RsbA – regulation of swarming behaviour) [16]. Podobną rolę odgrywa białko FliL – składnik ciałka podstawowego rzęsek P. mirabilis. Białko to jest zaangażowane w transdukcję sygnału uruchamiającego różnicowanie „swarmer cells” oraz ekspresję genów zapA i hpmB kodujących cechy wirulencji, odpowiednio – proteazę i białko transportujące hemolizynę (patrz niżej) [17].
Skoordynowane zachowanie się bakterii wymaga skutecznej komunikacji pomiędzy nimi polegającej na wysyłaniu sygnałów biochemicznych, ich rozpoznawania i właściwej reakcji. Jak wspomniano wcześniej, proces komunikowania się bakterii określa się terminem „quorum sensing” [51,88,135]. Zewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe biorące udział w porozumiewaniu się między komórkami Proteus zidentyfikowano jako autoinduktor 2, cykliczne peptydy oraz putrescynę [125,134,139,140]. Znaczenie putrescyny potwierdzono w różnicowaniu się pałeczek Proteus podczas rojenia się. Wykazano bowiem, iż zahamowanie wytwarzania enzymów biorących udział w biosyntezie putrescyny powoduje opóźnienie różnicowania się krótkich pałeczek w formy długie – „swarmer cells”. Warto wspomnieć, że putrescyna występuje w niektórych lipopolisacharydach Proteus, gdzie podstawia reszty kwasu galakturonowego (GalA) w regionie rdzeniowym [151]. CPS (capsular polysaccharide) – kwaśny, powierzchniowy polisacharyd, ułatwiający migrację komórek długich zawiera także GalA [46,108], można zatem przyjąć, iż putrescyna razem z cząsteczkami polisacharydu stanowi sygnał uruchamiający proces różnicowania bakterii. Inną wcześniej wykrytą cząsteczką sygnałową jest glutamina [2]. Wykazano, że jej obecność w podłożach minimalnych warunkuje wzrost rozpełzły, do którego nigdy nie dochodzi, gdy bakterie rosną na podłożach bez tego aminokwasu [110].
Rola „swarmer cells” w patogenezie Proteus spp. jest obecnie dyskutowana. Stwierdzono silniejsze właściwości inwazyjne komórek długich, a także zwiększenie wytwarzania przez te postaci bakterii hemolizyny HpmA, ureazy i metaloproteazy ZapA [1,2,41,153]. W regulacji ekspresji genów kodujących hemolizynę znaczącą rolę odgrywają czynniki FlhDC, Lrp i UmoB, zaangażowane w nadzór na działaniem genów ważnych w powstawaniu „swarmer cells”. Jednak wspomniane regulatory nie pełnią tej funkcji w wytwarzaniu proteaz [41]. Nie potwierdzono obecności komórek długich w nerkach myszy zakażonych drogą wstępującą, a w pęcherzu pojawiają się one w niewielkiej liczbie [50,162]. Może to wynikać z faktu, iż w środowisku płynnym „swarmer cells” szybko rozpadają się na krótkie pałeczki [67]. Można też przypuszczać, iż w zakażonym organizmie krótkie pałeczki stanowią formy osiadłe, które przylegają do nabłonka za pomocą fimbrii. Tam są zwalczane przez różne mechanizmy m.in. przez niszczące działanie przeciwciał IgA. Przeciwciała te są hydrolizowane przez proteazy do aminokwasów, które (np. glutamina) są, oprócz lepkiego środowiska, sygnałem biochemicznym do różnicowania się komórek krótkich do „swarmer cells”, bez fimbrii, ale za to ze zwielokrotnioną liczbą rzęsek. Są to postacie wędrujące, warunkujące ucieczkę bakterii z miejsca, gdzie zostały zaatakowane przez układ immunologiczny do nowego „nieprzygotowanego” jeszcze do obrony miejsca w drogach moczowych. Tam rozpadają się do form krótkich ufimbriowanych i z mniejszą liczbą rzęsek, zdolnych do adherencji. Cykl zaczyna się od początku [14].
Rzęski
Rzęski, struktury odpowiedzialne za ruch bakterii w wilgotnym środowisku, są ważne nie tylko ze względu na opisaną uprzednio rolę w zjawisku rozpełzłego wzrostu. Są też czynnikami chorobotwórczości, w dużym stopniu odpowiedzialnymi za rozprzestrzenianie się bakterii i kolonizację makroorganizmu podczas infekcji. Będąc silnym antygenem H, skutecznie stymulują układ odpornościowy gospodarza do odpowiedzi humoralnej. Oprócz przeciwciał IgG ważną rolę w oddziaływaniach z drobnoustrojami odgrywają przeciwciała IgA wydzielane przez nabłonek, które wiążąc się z rzęskami zlepiają je, co prowadzi do zahamowania lub spowolnienia migracji bakterii. Dlatego tak duże znaczenie dla bakterii ma zjawisko zmienności fazowej rzęsek. U pałeczek Proteus polega ono na wytwarzaniu flagelliny (FlaA), budującej włókno rzęski o zmiennej sekwencji aminokwasów i antygenowej swoistości [12,80]. Daje to bakteriom możliwość uniknięcia immobilizacji i zahamowania migracji. Synteza włókna rzęski jest kodowana przez geny flaA-flaD, z tym że geny flaB i flaC są kopiami „milczącymi” genu flaA, a gen flaD koduje białko warunkujące polimeryzację flagelliny [94]. Podstawą zmienności antygenowej jest rearanżacja genów flaA i flaB, co prowadzi do wytwarzania białek hybrydowych zbudowanych z N-terminalnej części FlaA i Cterminalnej FlaB. Różnią się one swoistością antygenową, zdolnością do ruchu w lepkim środowisku i w zmieniającym się pH oraz rozmieszczeniem na komórkach długich i krótkich, w hodowlach in vitro i in vivo [79,94].
Hemolizyny
Właściwości hemolityczne pałeczek Proteus zostały dobrze poznane. Bakterie te wytwarzają dwie hemolizyny – związaną z komórką HpmA i zewnątrzkomórkową HlyA. Pierwszą, wytwarzają wszystkie chorobotwórcze gatunki tych bakterii, drugą zaś szczepy P. vulgaris i P. penneri [63,113,119, Kwil i wsp. dane nieopublikowane]. Hemolizyna związana z komórką P. mirabilis, jest kodowana przez operon hpm składający się zdwóch genów: hpmA, kodującego białko cytolizynę oraz hpmB, kodującego białko przenoszące i aktywujące toksynę [158]. Stwierdzono dużą homologię na poziomie DNA oraz między białkami HpmA i HpmB P. mirabilis oraz analogicznymi białkami ShlA (hemolizyna) i ShlB (transporter/aktywator) Serratia marcescens [148]. Hemolizyna HlyA jest zaliczana do białek RTX (repeat in toxin) ze względu na obecność powtarzających się w białku sekwencji 9 aminokwasów, z których glicyna występuje najczęściej [62,159]. Działanie tej hemolizyny, w odróżnieniu od HpmA, jest niezależne od obecności w środowisku jonów wapnia. Obie hemolizyny HpmA i HlyA są zaliczane do toksyn tworzących kanały w błonie komórkowej (pore forming toxins) [113], więc działają nie tylko na erytrocyty. Na przykład hemolizyna HlyA jest silną cytolizyną powodującą lizę także komórek nabłonka dróg moczowych oraz niektórych komórek układu immunologicznego [118]. Rola biologiczna hemolizyny HpmA nie jest dotyczas wyjaśniona, ale być może jej poznanie będzie w najbliższym czasie łatwiejsze, bowiem została niedawno skrystalizowana [7]. Hemolizyna ta wzmaga właściwości inwazyjne bakterii wobec linii komórkowych [116]. Badania in vivo z użyciem mutanta HpmA– wykazały, iż nie jest to czynnik chorobotwórczości znacząco wpływający na przebieg zakażenia układu moczowego drogą wstępującą [89].
Zdolność bakterii do penetracji komórek eukariotycznych
Zdolność pałeczek Proteus do penetracji komórek eukariotycznych ludzkich i zwierzęcych, zarówno linii komórkowych, jak i komórek świeżo izolowanych z makroorganizmów, uważana jest za cechę inwazyjności [102]. Mechanizm tego procesu opiera się na internalizacji bakterii przez komórki i badany był głównie na komórkach pochodzących z układu moczowego człowieka lub zwierząt, tj. z nerek (VERO, HRPTEC), pęcherza moczowego (T24, HCV 29T) i moczowodu (Hu 609) oraz z innych komórek (HeLa, fibroblasty mysie L929, limfocyty) [8,102,116,123]. Wśród uczonych są zdania podzielone na temat mechanizmu procesu internalizacji. Dotyczy to w szczególności zagadnień czy proces ten przebiega z tworzeniem czy bez tworzenia mikrofilamentów aktyny w komórkach, oraz gdzie w spenetrowanych komórkach bakterie przebywają i czy mogą się tam dzielić [20,97]. Natomiast nie budzi wątpliwości znaczenie hemolizyn podczas inwazji bakterii na komórki organizmów wyższych. Szczepy wytwarzające hemolizynę HpmA nie niszczą komórek w czasie ich penetracji, bowiem ta cytolizyna charakteryzuje się słabymi właściwościami cytotoksycznymi wobec linii komórkowych [102,116]. Inaczej zachowują się pałeczki P. vulgaris i P. penneri, wytwarzające hemolizynę HlyA wewnątrz komórek eukariotycznych, lub wydzielających tę toksynę w ich otoczeniu. Penetracji komórek makroorganizmu przez te bakterie towarzyszy duża cytotoksycznośc białka HlyA, co powoduje spadek ich liczby proporcjonalny do wzrostu stężenia hemolizyny w środowisku [118,141]. Warto też podkreślić, że bakterie charakteryzujące się właściwościami hydrofobowymi powierzchni komórkowej np. formy fenotypowo szorstkie są bardziej inwazyjne [66]. Krótkie pałeczki przenikają łatwiej komórki eukariotyczne, niż „swarmer cells”, których właściwości inwazyjne wciąż budzą kontrowersje. Wykazano je tylko wobec linii komórkowych Vero, EJ 128 i 5637 i jednocześnie brak ich u mutantów z zaburzoną syntezą rzęsek niewykazujących zdolności do wzrostu rozpełzłego [1,67]. Nie ulega wątpliwości, iż rozwój bakterii wewnątrz komórek nabłonka nerek lub pęcherza moczowego może być przyczyną wielu patologicznych zmian. Pojawianie się bakterii P. mirabilis w tych narządach badano posługując się mysim modelem zakażenia wstępującego. Zaobserwowano wówczas liczne drobne pałeczki w nabłonku nerek oraz ich agregaty w nabłonku pęcherza i sporadycznie występujace „swarmer cells”. Nie wiadomo jednak czy niewielka liczba komórek długich jest wynikiem braku właściwości inwazyjnych in vivo, czy też te długie, wędrujące formy po okresie migracji rozpadły się na krótkie pałeczki, które po internalizacji widzimy wewnątrz komórek eukariotycznych [50,162].
Enzymy
Deaminazy aminokwasów (pozyskiwanie żelaza)
Pałeczki Proteus nie wytwarzają typowych dla większości bakterii sideroforów będących głównym składnikiem systemów pozyskiwania żelaza podczas infekcji makroorganizmu. Ich rolę spełniają: a-ketokwasy – fenylopirogronowy i indolylopirogronowy, produkty deaminacji aminokwasów odpowiednio fenyloalaniny i tryptofanu [32]. Kompleksy żelaza z tymi kwasami są pobierane przez bakterie poprzez oddziaływania hydrofobowe. Jak dotychczas opisano w szczegółach jedną deaminazę – Aad (amino acid deaminase) występującą w szczepach P. mirabilis. Enzym ten, o masie cząsteczkowej 51.1 kDa składa z 437 aminokwasów i jest kodowany przez gen aad [85]. Znaczenie tego enzymu w chorobotwórczości bakterii nie jest poznane, nie udało się bowiem dotychczas uzyskać mutantów z zablokowaną możliwością jego syntezy.
Proteazy IgA i IgG
Właściwości proteolityczne pałeczek Proteus warunkują ich znaczenie w środowisku naturalnym jako bakterii rozkładających materię pochodzenia zwierzęcego. Zewnątrzkomórkowe enzymy proteolityczne wytwarzane przez te drobnoustroje charakteryzuje duża swoistość substratowa, umożliwiająca rozkład różnych białek w tym przeciwciał IgA obu podklas IgA1 i IgA2 oraz przeciwciał IgG [76,77]. Zidentyfikowano dotychczas dwie proteazy ZapA i ZapE kodowane przez operon zap. Są to metaloproteazy zawierające w swej strukturze atom cynku. Ze względu na duży procent homologii aminokwasowej zaliczane są do wspólnej rodziny serralizyn. Rodzinę tę tworzą proteazy wytwarzane przez następujące bakterie: Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa i Erwinia chrysanthemi. Operon zap obejmuje pięć genów zapA-zapE, kodujących dwie proteazy ZapA i ZapE oraz białka warunkujące transport proteaz ZapB (transporter ABC), ZapC (białko rodziny MFP – membrane spanning fusion protein) i białko błony zewnętrznej ZapD [156].
Proteazy działają w środowisku o wysokim pH (optimum działania pH 8), co wskazuje na korelację między działaniem tych enzymów i ureazy [77]. Walker i wsp. [153], posługując się mutantem niewytwarzającym proteazy ZapA wykazali na modelu mysim, iż enzym ten jest ważnym czynnikiem wirulencji szczepów P. mirabilis. Okazało się bowiem, że ich mutanty nie były tak chorobotwórcze jak postacie dzikie; izolowano je w mniejszej liczbie zarówno z nerek jak i z pęcherza. Nie jest pewne w jaki sposób działanie proteaz osłabia makroorganizm podczas infekcji. Przyjmuje się, że w wyniku działania enzymów proteolitycznych dochodzi do zaburzenia opsonizacji bakterii i osłabienia procesów fagocytozy [77]. Nie można też wykluczyć osłabiania mechanizmów obronnych gospodarza na skutek trawienia przez proteazy białek dopełniacza lub białek zewnątrzkomórkowej macierzy, takich jak fibronektyna i kolagen oraz peptydów o antybakteryjnym działaniu, co ułatwia rozprzestrzenianie się bakterii w tkankach i narządach [15,100].
Ureaza
Ureaza jest metaloenzymem zawierającym w centrum katalitycznym atom niklu. Jest ona kodowana przez operon ure składający się z ośmiu genów; trzy spośród nich determinują syntezę trzech podjednostek enzymu, pozostałe innych białek uczestniczących w jego składaniu i aktywacji [91]. Działanie ureazy, która rozkłada mocznik do amoniaku i dwutlenku węgla, powoduje alkalizację moczu, który u osób zdrowych charakteryzuje się pH lekko kwaśnym. Ma to poważne konsekwencje patologiczne polegające na krystalizacji struwitu (fosforanu magnezowo-amonowego) oraz węglanu apatytu. Proces krystalizacji i agregacji kryształów powoduje formowanie się kamieni moczowych, poważnie komplikujące zakażenia układu moczowego wywoływane przez pałeczki Proteus. [86]. Jak wspomniano proces tworzenia kamieni moczowych „wspomaga” glikokaliks zawierający kwaśne polisacharydy otoczkowe lub te, które stanowią część O-swoistą LPS. Te ujemnie naładowane elementy powierzchniowe ściany komórkowej pałeczek Proteus wiążą słabymi wiązaniami kationy wapnia i magnezu. Wiązania te mają charakter przejściowy, wspomniane kationy z czasem uwalniają się, co prowadzi do miejscowego przesycenia środowiska solami mineralnymi, które stanowią materiał budulcowy dla tworzącego się kamienia moczowego [37,146]. Kamienie moczowe są bardzo dobrym siedliskiem dla bakterii, które zamknięte w ich strukturach są niewrażliwe na działanie antybiotyków oraz innych chemioterapeutyków. Zasadnicze niebezpieczeństwo tkwi jednak w tym, że blokują przepływ moczu, zaś u pacjentów cewnikowanych czopują katetery, co w konsekwencji prowadzi do poważnych komplikacji, dochodzi bowiem do refluksu moczu i bakteriurii związanej ze stosowaniem cewników [143].
Lipopolisacharyd (LPS, endotoksyna)
Lipopolisacharyd u gładkich bakterii Gram-ujemnych składa się z trzech regionów: części O-swoistej (polisacharyd O-swoisty tj. antygen O), regionu rdzeniowego oraz lipidu A. Część O-swoistą u bakterii charakteryzuje duża zmienność struktury chemicznej, natomiast region rdzeniowy i lipid A są pod tym względem bardziej konserwatywne [55,111]. Ta zasada nie odnosi się jednak do LPS pałeczek Proteus, u których stwierdzono też duże zróżnicowanie w obrębie regionu rdzeniowego [151]. LPS pełni wiele funkcji i ze względu na wspomnianą odmienność strukturalną części O-swoistej u pałeczek Proteus stanowi podstawę ich serologicznej klasyfikacji. Jest ona oparta na schemacie Kauffmanna i Perch obejmującym 49 serogrup, do których zaliczono szczepy dwóch gatunków P. mirabilis i P. vulgaris [56]. Badania strukturalne i immunochemiczne antygenów O, pochodzących ze szczepów reprezentujących poszczególne serogrupy, doprowadziły do wyjaśnienia podstaw molekularnych tej klasyfikacji (tabela 2) [57,115,122]. Schemat klasyfikacji serologicznej Proteus rozszerzono o nowe serogrupy, utworzone dla szczepów nowych gatunków P. penneri, P. myxofaciens, P. hauseri i gatunków genomowych lub szczepów P. mirabilis i P. vulgaris niesklasyfikowanych za pomocą oryginalnego schematu Kauffmanna i Perch. Obecnie schemat klasyfikacji szczepów z rodzaju Proteus obejmuje 76 serogrup [34,35,121,160].
Tabela 2. Struktury chemiczne oligosacharydów stanowiących część zewnętrzną rdzenia w LPS wybranych szczepów Proteus spp. [151]

Badania serologiczne doprowadziły do identyfikacji wielu epitopów (determinant antygenowych) wiązanych przez swoiste przeciwciała anty-O otrzymane dla szczepów reprezentujących poszczególne serogrupy (ryc. 2, 3). Cechą charakterystyczną antygenów O szczepów Proteus jest ich kwaśny charakter, wynikający z częstej obecności kwasów uronowych, reszt kwasów organicznych oraz fosforanu [57,122]. Wykazano, iż kwasy uronowe – glukuronowy (GlcA) i galakturonowy (GalA) – bardzo często wchodzą w skład epitopów wiązanych przez surowice anty-O. Dzieje się tak m.in. w przypadku antygenów O P. mirabilis O6 oraz P. vulgaris O22 i O32 [9,19,147]. Podobną rolę pełnią N-acetylowane aminocukry np. glukozamina (GlcN) w antygenie O P. mirabilis O27 [67,150].
Ryc. 2. Struktury chemiczne wybranych antygenow O Proteus spp. Epitopy wiązane przez swoiste przeciwciała anty-O lub odpowiedzialne za reakcje krzyżowe zaznaczono tłustym drukiem

Ryc. 3. Struktura chemiczna regionu rdzeniowego LPS pałeczek Proteus [151]

Jednakże najczęściej identyfikowanymi epitopami są amidy kwasów uronowych i aminokwasów lizyny i treoniny {a-D-GalA(-L-Lys) w P. mirabilis O3, O26 i O28; a-DGalA(- L-Thr) w P. mirabilis O11 i P. penneri 11 (O58)} [4,53,107,128,130].
Często, choć nie jest to normą, rolę immunodominujących składników w epitopach nadających swoistość pełnią rzadkie składniki np. alaninolizyna (AlaLys) związana z GalA w P. mirabilis O13 i GlcA w P. myxofaciens (O60) [129,142]. Znając strukturę chemiczną antygenów O można wyjaśnić częstą w przypadku Proteus spp. reaktywność krzyżową surowic anty-O z heterologicznymi lipopolisacharydami bakterii z gatunków w obrębie rodzaju lub innych gatunków. Najczęściej spotykanym disacharydem wspólnym, odpowiedzialnym za wspomniane reakcje krzyżowe jest a-L-FucNAc-(1-->3)-a/b-D-GlcNAc. Warunkuje on wyraźne podobieństwo serologiczne antygenów O P. mirabilis O6 oraz P. vulgaris O8, O12 i O39 [60,105,106]. Wymieniony wcześniej składnik AlaLys warunkuje pokrewieństwo antygenowe LPS szczepów P. mirabilis O13 P. myxofaciens i LPS Providencia rustigianii O14 i Providencia alcalifaciens O23 [59,129,142,144]. Wspólny epitop zawierający 4-amino-4,6-dideoxy-D-glukozę (D-Qui4N) podstawioną kwasem N-acetyloasparaginowym jest odpowiedzialny za reakcje krzyżowe surowic przeciwko szczepom P.mirabilis O38, P. stuartii O4 i O33 z heterologicznymi LPS [58,61,145]. Przyczyną reakcji krzyżowych mogą być też wspólne epitopy w antygenie O jednego LPS i części rdzeniowej drugiego, jak to wykazano w przypadkach lipopolisacharydów P. vulgaris O21 i O25, P. vulgaris O12 i P. mirabilis O28, a także P. vulgaris O45 i P. penneri 28 [115,122].
Region rdzeniowy LPS składa się z dwóch części, wewnętrznej, bardziej konserwatywnej pod względem budowy, ale nie identycznej dla wszystkich szczepów (trzy glikoformy – ryc. 2) i zróżnicowanego rdzenia zewnętrznego, zawierającego oligosacharydy typowe dla określonych szczepów Proteus (tabela 2) [115,151].
Lipid A szczepów P. mirabilis zawiera dwie reszty glukozaminy podstawione resztami fosforanowymi oraz kwasami tłuszczowymi. Cechą charakterystyczną lipidu A tych bakterii jest występowanie reszty 4-amino-4-deoksy-arabino-L-arabinozy, która jest także obecna w regionie rdzeniowym, podstawiając Kdo (kwas 2-keto-3-deoksy-oktonowy) [131,152].
Jak wspomniano wcześniej, LPS jest endotoksyną o szerokim zakresie aktywności biologicznej. Uwolniona z bakterii do krwi podczas sepsy jest wiązana przez białka, głównie LPB (lipopolysaccharide binding protein) i w takiej postaci jest rozpoznawana przez receptory komórek makroorganizmu CD14 oraz TLR2 i TLR4 (tool like receptors 2 i 4). Związanie jej z receptorami uruchamia przekazanie transmembranowego sygnału i indukcję komórek do wytwarzania mediatorów m.in.: TNF (tumour necrosis factor), interleukin (IL-1, IL-6, IL-8), wolnych rodników (O2, H2O2, NO). W zależności od stężenia mediatory te mogą odgrywać rolę pozytywną pobudzając układ obronny gospodarza do eliminacji bakterii, jednakże w dużym stężeniu efekty ich działania są negatywne. Dochodzi wtedy do gwałtownego wzrostu temperatury ciała, a także do wewnątrznaczyniowego wykrzepiania krwi, zaburzenia oddychania i z czasem do szoku septycznego objawiającego się wieloraką systemową niewydolnością organizmu, co prowadzi często do śmierci [78,112].
Lipopolisacharydy pełnią też rolę bariery chroniącej bakterie Gram-ujemne przed bójczym działaniem surowicy. Działanie bakteriobójcze polega przede wszystkim na aktywacji dopełniacza, który po zadziałaniu MAC (membrane attack complex) powoduje lizę komórek. MAC ma hydrofobowy charakter dzięki czemu łatwo przenika bakterie o podobnym charakterze powierzchni, czyli formy szorstkie – R. W przypadku bakterii gładkich (S), mających na powierzchni hydrofilową osłonę zbudowaną z części O-swoistej LPS, penetracja MAC przez membranę zewnętrzną jest niemożliwa lub utrudniona, co chroni bakterie przed działaniem dopełniacza [49,54,87]. Tę hipotezę w pełni potwierdziły wyniki badań wrażliwości na działanie surowicy mutantów R szczepów P. mirabilis niewytwarzających części O-swoistej LPS. Były one wrażliwe na działanie surowicy, w przeciwieństwie do większość form gładkich tego gatunku i około 50% szczepów gładkich P. penneri i P. vulgaris, które okazały się oporne [42,46,68, Kwil i wsp. dane nieopublikowane].
ZAKOŃCZENIE
Bakterie z rodzaju Proteus charakteryzują się unikatowymi cechami, rzadko spotykanymi u innych bakterii. Do nich zaliczyć należy przede wszystkim zjawisko wzrostu rozpełzłego, w trakcie którego krótkie pałeczki przekształcają się do długich „swarmer cells”. Rola tych ostatnich w chorobotwórczości nie jest pewna, wiele danych przemawia za tym, iż są to postaci migrujące, warunkujące zakażenia wstępujące. Za postaci osiadłe należałoby wtedy uznać bakterie krótkie, jakkolwiek podział ten nie jest wyraźny. Wprawdzie krótkie pałeczki, w przeciwieństwie do „swarm cells”, wytwarzają fimbrie odpowiedzialne za przyleganie, ale mają też rzęski, warunkujące ruch. Ponadto w środowisku płynnym formy długie szybko rozpadają się na pałeczki krótkie, trudno więc bezspornie przypisać określone cechy obu formom Proteus. Trudno też ustalić, hierarchię czynników wirulencji tych bakterii. Działają one wspólnie, choć aktywność ureazy jest, jeżeli nie najważniejsza, to w skutkach groźna, bowiem formowanie się kamieni moczowych w następstwie działania tego enzymu powoduje poważne komplikacje o długofalowych dla pacjenta konsekwencjach. Ostatnio, w badaniach porównawczych wykazano brak korelacji między wirulencją i pochodzeniem izolatów pałeczek P. mirabilis. W badaniach in vitro i in vivo na modelu mysim nie stwierdzono związków między ekspresją czynników chorobotwórczości a miejscem izolacji szczepów [132]. Ważnym i jak dotychczas niezbyt dobrze poznanym jest zjawisko wzrostu pałeczek Proteus w postaci biofilmu. Zachowanie się populacji bakterii rosnących na podłożu stałym jest odmienne od zachowań, kiedy występują w środowisku płynnym. Pełniejsze poznanie tych wzajemnych relacji, a przede wszystkim znalezienie skutecznych sposobów prewencji tworzenia biofilmu przez szczepy Proteus na cewnikach, podobnie jak i formowania kamieni moczowych, stanowi wyzwanie dla badaczy tych bakterii na najbliższe lata.
PIŚMIENNICTWO
[1] Allison C., Coleman N., Jones P.L., Hughes C.: Ability of Proteus mirabilis to invade urothelial cells is coupled to motility and swarming differentiation. Infect. Immun., 1992; 60: 4740-4746
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Allison C., Emody L., Coleman N., Hughes C.: The role of swarm cell differentiation and multicellular migration in the uropathogenicity of Proteus mirabilis. J. Infect Dis., 1994; 169:1155-1158
[PubMed]  
[3] Allison C., Lai H.C., Gygi D., Hughes C.: Cell differentiation of Proteus mirabilis is initiated by glutamine, a specific chemoattractant for swarming cells. Mol. Microbiol., 1993; 8: 53-60
[PubMed]  
[4] Arbatsky N.P., Shashkov A.S., Literacka E., Widmalm G., Kaca W., Knirel Y.A.: Structure of the O-specific polysaccharide of Proteus mirabilis O11, another Proteus O-antigen containing an amide of D-galacturonic acid with L-threonine. Carbohydr. Res., 2000; 323: 81-86
[PubMed]  
[5] Bahrani F.K., Cook S., Hull R.A., Massad G., Mobley H.L.T.: Proteus mirabilis fimbriae: N-terminal amino acid sequence of a major fimbrial subunit and nucleotide sequences of the genes from two strains. Infect. Immun., 1993; 61: 884-891
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Bahrani F.K., Mobley H.L.: Proteus mirabilis MR/P fimbrial operon: genetic organization, nucleotide sequence, and conditions for expression. J. Bacteriol., 1994; 176: 3412-3419
[7] Bailey L, Agger S., Peterson L., Thompson J., Weaver T.: Crystallization of truncated hemolysin A from Proteus mirabilis. Acta Crystallograph. Set F. Struct. Biol. Cryst. Commun., 2005; 61: 448-450
[PubMed]  
[8] Bartodziejska B., Błaszczyk B., Wykrota M., Kwil I., Babicka D., Różalski A.: Badania hydrofobowości szczepów Proteus vulgaris oraz zdolności szczepów Proteus vulgaris i Proteus penneri do penetracji komórek nabłonka pęcherza moczowego HCV T-29. Med. Dośw. Mikrobiol., 2002; 54: 335-345
[PubMed]  
[9] Bartodziejska B., Shashkov A.S., Babicka D., Grachev A.A., Torzewska A., Paramonov N.A., Chernyak A.Y., Rozalski A., Knirel Y.A.: Structural and serological studies on a new acidic O-specific polysaccharide of Proteus vulgaris O32. Eur. J. Biochem., 1998; 256: 488-493
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[10] Bassler B.L.: How bacteria talk to each other: regulation of gene expression by quorum sensing. Curr. Opin. Microbiol., 1999; 2: 582-587
[PubMed]  
[11] Belas R.: The swarming phenomenon of Proteus mirabilis. ASM News, 1992; 58: 15-22
[12] Belas R.: Expression of multiple flagellin-encoding genes of Proteus mirabilis. J. Bacteriol., 1994; 176: 7169-7181
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Belas R.: Proteus mirabilis swarmer differentiation and urinary tract infection. W: Urinary tract infections, molecular pathogenesis and clinical management. red. H.L.T. Mobley, J.W.Warren, ASM Press, Washington DC 1996: 245-269
[14] Belas R., Goldman M., Ashliman K.: Genetic analysis of Proteus mirabilis mutants defective in swarmer cell elongation. J. Bacteriol., 1995; 177: 823-828
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[15] Belas R., Manos J., Suvanasuthi R.: Proteus mirabilis ZapA metalloprotease degrades a broad spectrum of substrates, including antimicrobial peptides. Infect. Immun., 2004; 72: 5159-5167
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] Belas R., Schneider R., Melch M.: Characterization of Proteus mirabilis precocious swarming mutants: identification of rsbA, encoding a regulator of swarming behaviour. J. Bacteriol., 1998; 180: 6126-6139
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Belas R., Suvanasuthi R: The ability of Proteus mirabilis to sence surfaces and regulate virulence gene expression involves FliL, a flagellar basal body protein. J. Bacteriol., 2005; 187: 6789-6803
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Burall L.S., Harro J.M., Li X., Lockatell C.V., Himpsl S.D., Hebel J.R, Johnson D.E., Mobley H.L.: Proteus mirabilis genes that contribute to pathogenesis of urinary tract infection: identification of 25 signature-tagged mutants attenuate at least 100-fold. Infect. Immun., 2004; 72: 2922-2938
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Cedzynski M., Swierzko A.S., Ziolkowski A., Rozalski A., Kaca W., Paramonov N.A., Vinogradov E.V., Knirel,Y.A., Kaca W.: Structural and immunochemical studies of two cross-reactive Proteus mirabilis O-antigens, O6 and O23, containing b1-->3 linked 2-acetamido-2-deoxy-D-glucopyranose residues. Microbiol. Immunol., 1998; 42: 7-14
[PubMed]  
[20] Chippendale G.R., Warren J.W., Trifillis A.L., Mobley H.L.: Internalization of Proteus mirabilis by human renal epithelial cells. Infect. Immun., 1994; 62: 3115-3121
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[21] Choong S., Whitfield H.: Biofilms and their role in infections in urology. B. J. U. Int., 2000; 86: 935-941
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Coker C., Poore C.A., Li X., Mobley H.L.: Pathogenesis of Proteus mirabilis urinary tract infections. Microbes Infection, 2000; 2: 1497-1505
[PubMed]  
[23] Costerton J.W.: Introduction to biofilm. Int. J. Antimicrobial Agents, 1999; 11: 217-221.
[PubMed]  
[24] Czaczyk K.: Czynniki warunkujące adhezję drobnoustrojów do powierzchni abiotycznych. Post. Mikrobiol., 2004; 43: 267-283
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[25] Daniels R., Vanderleyden J., Michiels J.: Quorum sensing and swarming migration in bacteria. FEMS Microbiol. Rev., 2004; 28: 261-289
[PubMed]  
[26] Davey M.E., O'Toole G.A.: Microbial biofilms: from ecology to molecular genetics. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2000; 64: 847-867
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] De Champs C., Bonnet R., Sirot D., Chanal C., Sirot J.: Clinical relevance of Proteus mirabilis in hospital patients: a two year survey. J. Antimicrob. Chemother. 2000; 45: 537-539
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[28] de Kievit T.R., Iglewski B.H.: Bacterial quorum sensing in pathogenic relationships. Infect. Immun., 2000; 68: 4839-4849
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Donlan R.M.: Biofilms: microbial life on surfaces. Emerg. Infect. Dis., 2002; 8: 881-890
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Donlan R.M., Costerton J.W.: Biofilms: Survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clin. Microbiol. Rev., 2002; 15: 167-193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Doyle R.J.: Contribution of the hydrophobic effect to microbial infections. Microbes Infect., 2000; 2: 391-400
[PubMed]  
[32] Drechsel H., Thieken A., Reissbrodt R., Jung G., Winkelmann G.: a-Keto acids are novel siderophores in the genera Proteus, Providencia and Morganella and are produced by amino acid deaminases. J. Bacteriol., 1993; 175: 2727-2733
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Drenkard E.: Antimicrobial resistance of Pseudomonas aeruginosa biofilms. Microbes Infect., 2003; 5: 1213-1219
[PubMed]  
[34] Drzewiecka D., Sidorczyk Z: Charakterystyka gatunku Proteus penneri - warunkowych patogenów człowieka. Post. Mikrobiol., 2005; 44: 113-126
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[35] Drzewiecka D., Zych K., Sidorczyk Z.: Characterization and serological classification of a collection of Proteus penneri clinical strains. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2004; 52: 121-128
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[36] Dufour A., Furness R.B., Hughes C.: Novel genes that upregulate the Proteus mirabilis flhDC master operon controlling flagellar biogenesis and swarming. Mol. Microbiol., 1988; 29: 741-751
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Dumanski A.J., Hedelin H., Edin-Liljegren A., Beauchemin D., McLean R.J.: Unique abbility of Proteus mirabilis capsule to enhance mineral growth in infectious urinary calculi. Infect. Immun., 1994; 62: 2998-3003
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Ebringer A., Corbett M., Macafee Y. Baron P., Ptaszynska T., Wilson C., Avakian H., James D.C.: Antibodies to Proteus in rheumatoid arthritis. Lancet, 1985; 326: 305-307
[PubMed]  
[39] Ebringer A., Rashid T.: Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease triggered by Proteus urinary tract infection. Clin. Dev. Immunol., 2006; 13: 41-48
[PubMed]  
[40] Finlay B.B., Falkow S.: Common themes in microbial pathogenicity. Microbiol. Rev., 1989; 53: 210-230
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[41] Fraser G.M., Claret L., Furness R., Gupta S., Hughes C.: Swarming-coupled expression of the Proteus mirabilis hpmBA haemolysin operon. Microbiology, 2002; 148: 2191-2201
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Fudała R.: Aktywacja dopełniacza i wiązanie przeciwciał przez wybrane lipopolisacharydy Proteus mirabilis. Rozprawa doktorska, Uniwersytet Łódzki 2003
[43] Furness R.B., Fraser G.M., Hay N.A., Hughes C.: Negative feedback from a Proteus class II flagellum export defect to the flhDC master operon controlling cell division and flagellum assembly. J. Bacteriol., 1997; 179: 5585-5588
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Gaston H.: Proteus - is it a likely aetiological factoring chronic polyarthritis? Ann. Rheum. Dis., 1995; 54: 157-158
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Gygi D., Bailey M.J., Allison C., Hughes C.: Requirement for FlhA in flagella assembly and swarm-cell differentiation by Proteus mirabilis. Mol. Microbiol., 1995; 15: 761-769
[PubMed]  
[46] Gygi D., Rahman M.M., Lai H.C., Carlson R., Guard-Petter J., Hughes C.: A cell surface polysaccharide that facilitates rapid population migration by differentiated swarm cell of Proteus mirabilis. Mol. Microbiol., 1995; 17: 1167-1175
[PubMed]  
[47] Hay N.A., Tipper D.J., Gygi D., Hughes C.: A nonswarming mutant of Proteus mirabilis lacks the Lrp global transcriptional regulator. J. Bacteriol., 1997; 179: 4741-4746
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] Janda J.M., Abbot S.L.: The Enterobacteriaceae. ASM Press, Washington 2006: 233-259
[49] Jankowski S.: Mechanizmy obronne chroniące bakterie Gram-ujemne przed bakteriobójczym działaniem dopełniacza. Post. Mikrobiol., 1995; 34: 23-44
[50] Jansen B.V., Lockatell C.V., Johnson D.E., Mobley H.L.: Visualisation of Proteus mirabilis morphotypes in the urinary tract: the elongated swarmer cells is rarely observed in ascending urinary tract infection. Infect. Immun., 2003; 71: 3607-3613
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[51] Jaworski A., Serwecińska L. Stączek P.: Quorum sensing - komunikowanie się komórek w populacjach bakterii przy udziale chemicznych cząsteczek sygnałowych. Post. Biol. Kom., 2005; 32: 231-256
[Abstract]  
[52] Jones B.V., Young R., Mahenthiralingam E., Stickler D.J.: Ultrastructure of Proteus mirabilis swarmer cell rafts and role of swarming in catheter associated urinary tract infection. Infect. Immun., 2004; 72: 3941-3950
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[53] Kaca W., Knirel Y.A., Vinogradov E.V., Kotelko K.: Structure of the O-specific polysaccharide of Proteus mirabilis S 1959. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1987; 35: 431-437
[PubMed]  
[54] Kaca W., Ujazda E.: Aktywacja dopełniacza przez endotoksyny bakteryjne. Post. Mikrobiol., 1998; 37: 421-427
[55] Kaszowska M.: Budowa chemiczna i biosynteza lipopolisacharydu - ważnego składnika osłony komórkowej bakterii Gram-ujemnych. Post. Hig. Med. Dośw., 2004; 58: 333-342
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[56] Kauffmann, F.: The bacteriology of Enterobacteriaceae. The Williams & Wilkins, Co. Baltimore 1966: 333-352
[57] Knirel Y.A., Kaca W., Różalski A., Sidorczyk Z.: Structure of O-antigenic polysaccharides of Proteus bacteria. Pol. J. Chem., 1999; 73: 859-907
[58] Kocharova N.A., Torzewska A., Zatonsky G.V., Blaszczyk A., Bystrova O.V., Shashkov A.S., Knirel Y.A. Rozalski A.: Structure of the O-polysaccharide of Providencia stuartii O4 containing 4-(N-acetyl-L-aspart-4-yl)amino-4,6-dideoxy-D-glucose. Carbohydr. Res., 2004; 339: 195-200
[PubMed]  
[59] Kocharova N.A., Zatonsky G.V., Torzewska A., Macieja Z., Bystrova O.V., Shashkov A.S., Knirel Y.A., Rozalski, A.: Structure of the O-specific polysaccharide of Providencia rustigianii O14 containing Ne-[(S)-1-carboxyethyl]-Na-(D-galacturonoyl)-L-lysine. Carbohydr. Res., 2003; 338: 1009-1016
[PubMed]  
[60] Kondakova A.N., Perepelov A.V., Bartodziejska B., Shashkov A.S., Senchenkova S.N., Wykrota M., Knirel Y.A., Rozalski A.: Structure of the acidic O-specific polysaccharide from Proteus vulgaris O39 containing 5,7-diacetamido-3,5,7,9-tetradeoxy-L-glycero-L-manno-non-2-ulosonic acid. Carbohydr. Res., 2001; 333: 241-249
[PubMed]  
[61] Kondakova A.N., Senchenkova S.N., Gremyakov A.I., Shashkov A.S., Knirel Y.A., Fudala R., Kaca W.: Structure of the O-specific polysaccharide of Proteus mirabilis O38 containing 2-acetamidoethyl phosphate and N-linked D-aspartic acid. Carbohydr. Res., 2003; 338: 2387-2392
[PubMed]  
[62] Koronakis V., Cross M., Senior B., Koronakis E., Hughes C.: The secreted hemolysins of Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, and Morganella morganii are genetically related to each other and to the alpha-hemolysin of Escherichia coli. J. Bacteriol., 1987; 169: 1509-1515
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Kotełko, K., Kaca W., Różalski A., Deka M.: Some biological features of Proteus bacilli. 2. Haemolytic activities of Proteus mirabilis and Proteus vulgaris strains. Acta Microbiol. Pol., 1983; 32: 345-351
[PubMed]  
[64] Krajden S., Fuksa M., Petrea C., Crisp J., Penner J.L: Expanded clinical spectrum of infections caused by Proteus penneri. J. Clin. Microbiol., 1987; 25: 578-579
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[65] Krajewska-Pietrasik D., Cherniak A.Y., Różalski A.: Próba wykorzystania antygenów syntetycznych w badaniu swoistości antygenowej lipopolisacharydu Proteus mirabilis O27. Med. Dośw. Mikrobiol., 1995; 47: 169-176
[PubMed]  
[66] Krajewska-Pietrasik D., Różalski A., Bartodziejska B., Radziejewska-Lebrecht J., Mayer H., Kotełko K.: Properties of a deep Proteus R mutant isolated from clinical material. APMIS, 1991; 99: 499-506
[PubMed]  
[67] Krajewska-Pietrasik D., Różalski A., Zych K., Gromska W., Chomiczewski K., Kotełko K.: Badania wybranych właściwości biologicznych komórek długich (swarm cells) Proteus mirabilis, Med. Dośw. Mikrobiol., 1998; 50: 21-29
[PubMed]  
[68] Kwil I.: Badania wybranych czynników chorobotwórczości szczepów Proteus penneri. Rozprawa doktorska, Uniwersytet Łódzki 2003
[69] Lachica R.V.: Significance of hydrophobicity in the adhesiveness of pathogenic Gram-negative bacteria. W: Microbiol cells surface hydrophobicity. red. R.J. Doyle, M. Rosenberg, AMS, Washington, 1990: 297-314
[70] Lai H.C., Gygi D., Fraser G.M., Hughes C.: A swarming defective mutant of Proteus mirabilis lacking a putative cation transporting membrane P-type ATPase. Microbiology, 1998; 144: 1957-1961
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[71] Lee K.K., Harrison B.A., Latta R., Altman E.: The binding of Proteus mirabilis nonagglutinating fimbriae to ganglio-series asialoglycolipids and lactosyl ceramide. Can. J. Microbiol., 2000; 46: 961-966
[PubMed]  
[72] Lewis, K.: Persister cells and the riddle of biofilm survival. Biochemistry (Moscow), 2005; 70: 267-274
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[73] Li X., Johnson D.E., Mobley H.L.: Requirement of MrpH for mannose-resistant Proteus-like fimbria-mediated hemagglutination by Proteus mirabilis. Infect. Immun., 1999; 67: 2822-2833
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[74] Li X., Mobley H.L.: MrpB functions as the terminator for assembly of Proteus mirabilis mannose-resistant Proteus-like fimbriae. Infec. Immun., 1998; 66: 1759-1763
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[75] Li X., Zhao H., Geymonat L., Bahrani F., Johnson D.E., Mobley H.L.: Proteus mirabilis mannose-resistant, Proteus-like fimbriae: MrpG is located at the fimbrial tip and is required for fimbrial assembly. Infect. Immun., 1997; 65: 1327-1334
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[76] Loomes L.M., Senior B.W., Kerr M.A.: A proteolytic enzyme secreted by Proteus mirabilis degrades immunoglobulins of the immunoglobulin A1 (IgA1), IgA2, and IgG isotypes. Infect. Immun., 1990; 58: 1979-1985
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[77] Loomes L.M., Senior B.W., Kerr M.A.: Proteinases of Proteus sp. Purification, properties, and detection in urine in infected patients. Infect. Immun., 1992; 60: 2267-2273
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[78] : Biologiczna aktywność lipopolisacharydów. Post. Hig. Med. Dośw., 2003; 57: 33-53
[PubMed]  
[79] Manos J., Artimovich E., Belas R.: Enhanced motility of a Proteus mirabilis strain expressing hybrid FlaAB flagella. Microbiology, 2004; 150: 1291-1299
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Manos J., Belas R.: Transcription of Proteus mirabilis flaAB. Microbiology, 2004; 150: 2857-2863
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[81] Massad G., Bahrani F.K., Mobley H.L.: Proteus mirabilis fimbriae: identification, isolation, and characterization of a new ambient temperature fimbriae (ATF). Infect. Immun., 1994; 62: 1989-1994
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[82] Massad G., Fulkerson J.F., Watson D.C., Mobley H.L.: Proteus mirabilis ambient-temperature fimbriae: cloning and nucleotide sequence of the atf gene cluster. Infect. Immun., 1996; 64: 4390-4395
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[83] Massad G., Lockatell C.V., Johnson D.E., Mobley H.L.: Proteus mirabilis fimbriae: construction of an isogenic pmfA mutant and analysis of virulence in a CBA mouse model of ascending urinary tract infection. Infect. Immun., 1994; 62: 536-542
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[84] Massad G., Mobley H.L.: Genetic organization and complete nucleotide sequence of the Proteus mirabilis PMF fimbrial operon. Gene, 1994; 150: 101-104
[PubMed]  
[85] Massad G., Zhao H., Mobley H.L.: Proteus mirabilis aminoacid deaminase: cloning, nucleotide sequence, and characterization of aad. J. Bacteriol., 1995; 177: 5878-5883
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[86] McLean R.J., Nickel J.C., Cheng K.J., Costerton J.W.: The ecology and pathogenicity of urease-producing bacteria in the urinary tract. Crit. Rev. Microbiol., 1988; 16: 37-79
[PubMed]  
[87] Mielnik G., Doroszkiewicz W., Korzeniowska-Kowal A.: Struktury zewnętrzne bakterii Gram-ujemnych, a bakteriobójcza aktywność dopełniacza. Post. Mikrobiol., 2004; 43: 39-57
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[88] Miller M.B., Bassler B.L.: Quorum sensing in bacteria. Annu. Rev. Microbiol., 2001; 55: 165-199
[PubMed]  
[89] Mobley H.L.: Virulence of Proteus mirabilis., W: Urinary tract infections, Molecular pathogenesis and clinical management. red. H.L. Mobley, J.W. Warren, ASM Press, Washington DC 1996, 245-269
[90] Mobley H.L., Chippendale G.R.: Hemagglutinin, urease, and hemolysin production by Proteus mirabilis from clinical sources. J. Infect. Dis., 1990; 161: 525-530
[PubMed]  
[91] Mobley H.L., Island M.D., Hausinger R.P.: Molecular biology of microbial ureases. Microbiol. Rev., 1995; 59: 451-480
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[92] Morris N.S., Stickler D.J.: Encrustation of indwelling urethral catheters by Proteus mirabilis biofilm growing in human urine. J. Hosp. Infect., 1998; 39: 227-234
[PubMed]  
[93] Morris N.S., Stickler D.J., McLean R.J.: The development of bacterial biofilms on indwelling urethral catheters. World J. Urol., 1999; 17: 345-350
[PubMed]  
[94] Murphy C., Belas R.: Genomic rearrangements in the flagellin genes of Proteus mirabilis. Mol. Microbiol., 1999; 31: 679-690
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[95] Nawrot U., Mokracka-Latajka G., Grzybek-Hryncewicz J., Krzyżanowska B., Jankowski S.: Bactericidal activity of normal human serum against Morganella, Proteus and Providencia strains. Acta Microbiol. Pol., 1995; 44: 55-61
[PubMed]  
[96] Nicolle L.E., Strausbaugh L.J., Garibaldi R.A.: Infections and antibiotic resistance in nursing homes. Clin. Microbiol. Rev., 1996; 9: 1-17
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[97] Oelschlaeger T.A., Tall B.D.: Uptake pathways of clinical isolates of Proteus mirabilis into human epithelial cell lines. Microb. Pathog., 1996; 21: 1-16
[PubMed]  
[98] Ofek I., Hasty D.L., Doyle R.J.: Bacterial adhesion to animal cells and tissues. ASM Press. Washington DC 2003
[99] O' Hara C.M., Brenner F.W., Miller J.M.: Classification, identification, and clinical significance of Proteus, Providencia, and Morganella. Clin. Microbiol Rev., 2000; 13: 534-546
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[100] Parkhomenko L.V., Koval'chuk V.K., Open'ko L.V.: The mechanisms of Proteus mirabilis resistance to the bactericidal action of blood serum. Microbiol. Zh., 1992; 54: 81-87
[PubMed]  
[101] Parsek M.R., Greenberg E.P.: Acyl-homoserine lactone quorum sensing in gram-negative bacteria: a signaling mechanism involved in association with higher organisms. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000; 97: 8789-8793
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[102] Peerbooms P.G., Verweij A.M., MacLaren D.M.: Vero cell invasiveness of Proteus mirabilis, Infect. Immun., 1984; 43: 1068-1071
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[103] Pellegrino R., Galvalisi U., Scavone P., Sosa V., Zunino P.: Evaluation of Proteus mirabilis structural fimbrial proteins as antigens against urinary tract infections. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2003; 36:103-110
[PubMed]  
[104] Penner J.L.: The genera Proteus, Providencia and Morganella. W: The Prokaryotes, vol. III, red.: A. Balows, H.G. Truper, W. Harder, K.H. Schleider, Springer-Verlag, Berlin, Germany, 1992, 2849-2853
[105] Perepelov A.V., Babicka D., Shashkov A.S., Arbatsky N.P., Senchenkova S.N., Rozalski A., Knirel Y.A.: Structure and cross-reactivity of the O-antigen of Proteus vulgaris O8. Carbohydr. Res., 1999; 318: 186-192
[PubMed]  
[106] Perepelov A.V., Torzewska A., Shashkov A.S., Senchenkova S.N., Rozalski A., Knirel Y.A.: Structure of a glycerol teichoic acid-like O-specific polysaccharide of Proteus vulgaris O12. Eur. J. Biochem., 2000; 267: 788-793
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[107] Radziejewska-Lebrecht J., Shashkov A.S., Vinogradov E.V., Grosskurth H., Bartodziejska B., Rozalski A., Kaca W., Kononov L.O., Chernyak A.Y., Mayer H., Kochetkov N.K.: Structure and epitope characteristic of O-specific polysaccharide of Proteus mirabilis O28 containing amides of D-galacturonic acid with L-serine and L-lysine. Eur. J. Biochem., 1995; 230: 705-712
[PubMed]  
[108] Rahman M.M., Guard-Petter J., Asokan K., Hughes C., Carlson R.W.: The structure of the colony migration factor from pathogenic Proteus mirabilis. J. Biol. Chem., 1999; 274: 22993-22998
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[109] Rashid T., Tiwana H., Wilson C., Ebringer A.: Rheumatoid arthritis as an autoimmune disease caused by Proteus urinary tract infections: a proposal for a therapeutic protocol. Isr. Med. Assoc. J., 2001; 3: 675-680
[PubMed]  
[110] Rather P.N.: Swarmer cell differentiation in Proteus mirabilis. Environ. Microbiol., 2005; 7: 1065-1073
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[111] Różalski A.: Lipopolisacharyd bakterii Gram-ujemnych - struktura chemiczna, aktywność biologiczna i znaczenie w chorobotwórczości. I. Struktura chemiczna i właściwości fizyko-chemiczne lipopolisacharydów. Post. Mikrobiol., 1995; 34: 289-315
[112] Różalski A.: Lipopolisacharyd bakterii Gram-ujemnych-struktura chemiczna, aktywność biologiczna i znaczenie w chorobotwórczości. III. Lipopolisacharyd jako czynnik chorobotwórczości bakterii. Post. Mikrobiol., 1995; 34: 339-363
[113] Różalski A.: Cytolizyny i białka pokrewne wytwarzane przez bakterie Gram-ujemne. II. Hemolizyny bakterii z rodzajów Aeromonas, Serratia, Proteus i Morganella oraz białka bakterii Gram-ujemnych spokrewnione z cytolizynami. Post. Hig. Med. Dośw., 1996; 50: 363-374
[PubMed]  
[114] Różalski A.: Molecular basis of the pathogenicity of Proteus bacteria. Adv. Clin. Exp. Med., 2002; 11: 3-18
[115] Różalski A.: Lipopolisacharyd i inne czynniki chorobotwórczości pałeczek Proteus. Post. Mikrobiol., 2004; 43: 409-431
[Abstract]  
[116] Różalski A., Długońska H., Kotełko K.: Cell invasiveness of Proteus mirabilis and Proteus vulgaris strains. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1986; 34: 505-512
[PubMed]  
[117] Różalski A., Kotełko K.: Hemolytic activity and invasiveness in strains of Proteus penneri. J. Clin. Microbiol., 1987; 25: 1094-1096
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[118] Różalski A., Kwil I., Babicka D., Torzewska A., Wykrota M., Bartodziejska B.: Molekularne podstawy chorobotwórczości bakterii z rodzaju Proteus. Mikrobiologia Medycyna, 1999; 1: 3-16
[119] Różalski A., Serwecińska, L., Dziadek J., Bartodziejska B., Stączek P., Łukomski S.: Hemolizyny Escherichia coli oraz pałeczek Proteus - aktywność biologiczna, determinacja genetyczna i znaczenie w chorobotwórczości. Post. Mikrobiol., 1992; 31: 75-89
[120] Różalski A., Sidorczyk Z., Kotełko K.: Potential virulence factors of Proteus bacilli, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 1997; 61: 65-89
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[121] Różalski A., Torzewska A., Babicka D., Bartodziejska B., Kwil I., Wykrota M., Perepelov A.V., Kondakova A.N., Senchenkova S.N., Knirel Y.A.: Molekularne podstawy klasyfikacji serologicznej bakterii z rodzaju Proteus na przykładzie Proteus vulgaris. Materiały z VI Konferencji pt. "Biologia molekularna w diagnostyce chorób zakaźnych i biotechnologii", 2003, SGGW, Warszawa, 160-164
[122] Różalski A., Torzewska A., Bartodziejska B., Babicka D., Kwil I., Perepelov A.V., Kondakova A.N., Senchenkova S.N., Knirel Y.A., Vinogradov E.V:. Struktura chemiczna, swoistość antygenowa znaczenie w chorobotwórczości lipopolisacharydu (LPS, endotoksyna) na przykładzie bakterii Proteus vulgaris. Wiadomości Chemiczne, 2002; 56: 585-604
[Abstract]  
[123] Różalski A., Wykrota M. Some biological features of Proteus bacilli. 3. Comparison of haemolytic activity of Proteus and Serratia strains. Acta Microbiol. Pol., 1986; 35: 57-59
[PubMed]  
[124] Scavone P., Sosa V., Pellegrino R., Galvalisi U., Zunino P.: Mucosal vaccination of mice with recombinant Proteus mirabilis structural fimbrial proteins. Microbes Infect., 2004; 6: 853-860
[PubMed]  
[125] Schneider R., Lockatell C.V., Johnson D., Belas R.: Detection and mutation of luxS-encoded autoinducer in Proteus mirabilis. Microbiology, 2002; 148: 773-782
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[126] Senior B.W., Anderson G.A., Morley K.D., Kerr M.A.: Evidence that patients with rheumatoid arthritis have asymptomatic "non significatnt" Proteus mirabilis bacteriuria more frequently than healthy controls. J. Infect., 1999; 38: 99-106
[PubMed]  
[127] Shapiro E.D.: Infections of the urinary tract. Pediatr. Infect. Dis. J.,1992; 11: 165-168
[PubMed]  
[128] Shashkov A.S., Toukach F.V., Paramonov N.A., Ziolkowski A., Senchenkova S.N., Kaca W., Knirel,Y.A.: Structures of new acidic O-specific polysaccharides of the bacterium Proteus mirabilis serogroups O26 and O30. FEBS Lett., 1996; 386: 247-251
[PubMed]  
[129] Sidorczyk Z., Kondakova A.N., Zych K., Senchenkova S.N., Shashkov A.S., Drzewiecka D., Knirel Y.A.: Structure of the O-polysaccharide of Proteus myxofaciens. Classification of the bacterium into a new Proteus O-serogroup. Eur. J. Biochem., 2003; 270: 3182-3188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[130] Sidorczyk Z., Swierzko A., Knirel Y.A., Vinogradov E.V., Chernyak A.Y., Kononov L.O., Cedzynski M., Rozalski A., Kaca W., Shashkov A.S., Kochetkov N.K: Structure and epitope specificity of the O-specific polysaccharide of Proteus penneri strain 12 (ATCC 33519) containing the amide of D-galacturonic acid with L-threonine. Eur. J. Biochem., 1995; 230: 713-721
[PubMed]  
[131] Sidorczyk Z., Zähringer U., Rietschel E.T.: Chemical structure of the lipid A component of the lipopolysacharide from the Proteus mirabilis Re mutant. Eur. J. Biochem., 1983; 137: 15-22
[PubMed]  
[132] Sosa V., Schlapp G., Zunino P.: Proteus mirabilis isolates of different origins do not show correlation with virulence attributes and can colonize the urinary tract of mice. Microbiology, 2006; 152: 2149-2157
[PubMed]  
[133] Soto G.E., Hultgren S.J.: Bacterial adhesins: common themes and variations in architecture and assembly. J. Bacteriol., 1999; 181: 1059-1071
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[134] Stańkowska D.: Działanie pochodnych laktonów homoseryny na pałeczki Proteus i komórki eukariotyczne. Praca doktorska, Uniwersytet Łódzki 2005
[135] Stańkowska D., Kaca W: Systemy komunikacji międzykomórkowej bakterii Gram-ujemnych i ich znaczenie w ekspresji cech fenotypowych. Post. Mikrobiol., 2005; 44: 99-111
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[136] Stickler D.J., Morgan S.D.: Modulation of crystalline Proteus mirabilis biofilm development on urinary catheters. J. Med. Microbiol., 2006; 55: 489-494
[PubMed]  
[137] Stickler D., Morris N. S., McLean R. J., Fuqua C.: Biofilms on indwelling urethral catheters produce quorum-sensing signal molecules in situ and in vitro. Appl. Environ. Microbiol., 1998; 64: 3486-3490
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[138] Stickler D., Young R., Jones G., Sabbuba N., Morris N.: Why are Foley catheters so vulnerable to encrustation and blockage by crystalline bacterial biofilm? Urol. Res., 2003; 31: 306-311
[PubMed]  
[139] Sturgill G.M., Rather P.N.: Evidence that putrescine acts as an extracellular signal required for swarming in Proteus mirabilis. Mol. Microbiol., 2004; 51: 437-446
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[140] Sturgill G.M., Siddiqui S., Ding X., Pecora N.D. Rather P.N.: Isolation of lacZ fusion to Proteus mirabilis genes regulated by intercellular signaling: potential role for the sugar phosphotransferase (Pts) system in regulation. FEMS Microbiol. Lett., 2002; 217: 43-50
[PubMed]  
[141] Swihart K.G., Welch R.A.: Cytotoxic activity of Proteus hemolysin HpmA. Infect. Immun., 1990; 58: 1861-1869
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[142] Świerzko A.S., Cedzynski M., Ziolkowski A., Senchenkova S.N., Perepelov A.V., Knirel Y.A., Kaca W.: Structure and serological characterization of an Ne-[(R)-1-carboxyethyl)-L-lysine-containing O-chain of the lipopolysaccharide of Proteus mirabilis O13. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2001; 49: 163-169
[PubMed]  
[143] Torzewska A.: Udział drobnoustrojów w powstawaniu kamieni moczowych. Post. Mikrobiol., 2003; 42: 39-53
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[144] Torzewska A., Kocharova N.A., Maszewska A., Knirel Y.A., Rozalski A.: Serological characterization of the O-specific polysaccharide of Providencia alcalifaciens O23. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2004; 52: 43-49
[PubMed]  
[145] Torzewska A., Kocharova N.A., Zatonsky G.V., Blaszczyk A., Bystrova O.V., Shashkov A.S., Knirel Y.A, Rozalski A.: Structure of the O-polysaccharide of Providencia stuartii O33 containing 4 (N acetyl-D-aspart-4-yl)amino-4,6-dideoxy-D-glucose. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2004; 41: 133-139
[PubMed]  
[146] Torzewska A., Stączek P., Różalski A.: The crystallization of urine mineral components may depend on the chemical nature of Proteus endotoxin polysaccharides. J. Medical. Microbiol., 2003; 52: 471-477
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[147] Toukach F.V., Bartodziejska B., Senchenkova S.N., Wykrota M., Shashkov A.S., Rozalski A., Knirel Y.A.: Structure of a new acidic O-antigen of Proteus vulgaris O22 containing O-acetylated 3-acetamido-3,6-dideoxy-D-glucose. Carbohydr. Res., 1999; 318: 146-153
[PubMed]  
[148] Uphoff T.S., Welch R.A.: Nucleotide sequencing of the Proteus mirabilis calcium independent hemolysin genes (hpmA and hpmB) reveals sequence similarity with Serratia marcescens hemolysin genes (shlA and shlB). J. Bacteriol., 1990; 172: 1206-1216
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[149] Vila J., Gene A., Rullan J., Jimenez de Anta M.T.: Rapid detection of urinary tract infection caused by Escherichia coli or Proteeae species. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1991; 10: 922-926
[PubMed]  
[150] Vinogradov E.V., Krajewska-Pietrasik D., Kaca W., Shashkov A.S., Knirel Y.A., Kochetkov N.K.: Structure of Proteus mirabilis O27 O-specific polysaccharide containing amino acids and phosphoethanolamine. Eur. J. Biochem., 1989; 185: 645-650
[PubMed]  
[151] Vinogradov E., Sidorczyk Z., Knirel Y.A.: Structure of lipopolysaccharide core region of the genus Proteus. Aust. J. Chem., 2002; 55, 61-67
[152] Vinogradov E.V., Thomas-Oates E., Brade H., Holst O.: Structural investigations of the lipopolysaccharide from Proteus mirabilis R45 (Re-chemotype). J. Endotoxin Res., 1994; 1: 199-206
[153] Walker K.E., Moghaddame-Jafari S., Lockatell C.V., Johnson D., Belas R.: ZapA, the IgA-degrading metelloprotease of Proteus mirabilis, is a virulence factor expressed specifically in swarmer cells. Mol. Microbiol., 1999; 32: 825-836
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[154] Wang W.B., Lai. H.C., Hsueh P.R., Chiou R.Y., Lin S.B., Liaw J.J.: Inhibition of swarming and virulence factor expression in Proteus mirabilis by resveratrol. J. Med. Microbiol., 2006; 55: 1313-1321
[PubMed]  
[155] Warren J.W.: Clinical presentations and epidemiology of urinary tract infections. W: Urinary tract infections, Molecular pathogenesis and clinical management. red. H.L.T. Mobley, J.W.Warren, ASM Press, Washington DC, 1996, 2-28
[156] Wassif C., Cheek D., Belas R.: Molecular analysis of metalloprotease from Proteus mirabilis, J. Bacteriol., 1995; 177: 5790-5798
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[157] Watnick P., Kolter R.: Biofilm, city of microbes. J. Bacteriol., 2000; 182: 2675-2679
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[158] Welch R.A.: Identification of two different hemolysin determinants in uropathogenic Proteus isolates. Infect. Immun., 1987; 55: 2183-2190
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[159] Welch R.A.: Pore forming cytolysins of Gram-negative bacteria. Mol. Microbiol., 1990; 5: 521-528
[160] Zabłotni A.: Charakterystyka immunochemiczna i klasyfikacja serologiczna wybranych szczepów Proteus mirabilis. Rozprawa doktorska, Uniwersytet Łódzki 2006
[161] Zhao H., Li X., Johnson D.E., Blomfeld I., Mobley H.L.: In vivo phase variation of MR/P fimbrial gene expression in Proteus mirabilis infecting the urinary tract. Mol. Microbiol., 1997; 23: 1009-1019
[PubMed]  
[162] Zhao H., Thompson R.B., Lockatell V., Johnson D.E., Mobley H.L.: Use of fluorescent protein to assess urease gene expression by uropathogenic Proteus mirabilis during experimental ascending urinary tract infection. Infect. Immun., 1998; 66: 330-335
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[163] Zunino P., Geymonat L., Allen A.G., Legnani-Fajardo C., Maskell D.J.: Virulence of Proteus mirabilis atf isogenic mutant is not impaired in a mouse model ascending urinary tract infection. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2000; 29: 137-143
[PubMed]  
[164] Zunino P., Sosa P., Allen A.G., Preston A., Schlapp G., Maskell D.J.: Proteus mirabilis fimbriae (PMF) are important for both bladder and kidney colonization in mice. Microbiology, 2003; 149: 3231-3237
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]