Postepy Hig Med Dosw. (online), 2013; 67: 1109-1118
Review
Full Text PDF  

Hipomelanocytozy dziedziczne: rola genów PAX3, SOX10, MITF, SNAI2, KIT, EDN3 i EDNRB
Hereditary hypomelanocytoses: the role of PAX3, SOX10, MITF, SNAI2, KIT, EDN3 and EDNRB genes
Michał Otręba, Maciej Miliński, Ewa Buszman, Dorota Wrześniok, Artur Beberok
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Katedra i Zakład Chemii i Analizy Leków
Adres do korespondencji
prof. dr hab. Ewa Buszman, Katedra i Zakład Chemii i Analizy Leków, ul. Jagiellońska 4, 41-200 Sosnowiec; e-mail: ebuszman@sum.edu.pl

Otrzymano:  2013.06.12
Zaakceptowano:  2013.09.25
Opublikowano:  2013.11.26

Streszczenie
Jednymi z najcięższych schorzeń dermatologicznych, dotykających pacjentów ze wszystkich re­gionów świata, są choroby wynikające z hipo- i hiperpigmentacji. Zaburzenia te można podzielić na melanozy, związane z nieprawidłowym funkcjonowaniem melanocytów oraz melanocytozy, wynikające z nieprawidłowego rozwoju tych komórek. W artykule opisano wybrane dziedziczne hipomelanocytozy, które powstają na skutek zaburzeń różnicowania, migracji i proliferacji melano­blastów, a także zaburzeń przeżywalności i proliferacji melanocytów. Przykładami są zespół Waar­denburga, piebaldyzm oraz zespół Tietza spowodowane mutacjami występującymi w różnych lub tych samych genach. Są to mutacje: sensu, prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (insercje lub delecje), kończące translację, mutacje miejsc składania RNA, nonsensowne i typu non-stop. Wyka­zano, że zmiany w tych samych genach mogą powodować występowanie różnych schorzeń hipo­pigmentacyjnych, ale choroby te charakteryzują się podobnymi fenotypami. Na przykład mutacje genu MITF są przyczyną zarówno zespołu Waardenburga typu 2A jak i zespołu Tietza. Stwierdzono również, że mutacje różnych genów mogą odpowiadać za występowanie tych samych zaburzeń hipopigmentacyjnych. Przykładami są mutacje genów MITF, SNAI2 i SOX10 obserwowane w zespole Waardenburga typu II lub mutacje genów EDNRB, EDN3 i SOX10 będące przyczyną zespołu Waar­denburga typu IV. Z kolei za występowanie piebaldyzmu odpowiedzialne są mutacje genu KIT i/lub heterozygotyczna delecja genu SNAI2. Dokładne poznanie mechanizmów zmian pigmentacyjnych może się przyczynić do opracowania nowych metod terapeutycznych w ich leczeniu.
Słowa kluczowe: mutacje genowe • hipomelanocytozy • zespół Waardenburga • piebaldyzm • zespół Tietza


Summary
Hypo- and hyperpigmentation disorders are the most severe dermatological diseases observed in patients from all over the world. These disorders can be divided into melanoses connected with disorders of melanocyte function and melanocytoses connected with melanocyte development. The article presents some hereditary hypomelanocytoses, which are caused by abnormal melano­blast development, migration and proliferation as well as by abnormal melanocyte viability and proliferation. These disorders are represented by Waardenburg syndrome, piebaldism and Tietz syndrome, and are caused by different mutations of various or the same genes. The types of muta­tions comprise missense and nonsense mutations, frameshifts (in-frame insertions or deletions), truncating variations, splice alterations and non-stop mutations. It has been demonstrated that mutations of the same gene may cause different hypopigmentation syndromes that may have similar phenotypes. For example, mutations of the MITF gene cause Waardenburg syndrome type 2A as well as Tietz syndrome. It has also been demonstrated that mutations of different genes may cause an identical syndrome. For example, mutations of MITF, SNAI2 and SOX10 genes are observed in Waardenburg syndrome type II and mutations of EDNRB, EDN3 and SOX10 genes are responsible for Waardenburg syndrome type IV. In turn, mutation of the KIT gene and/or heterozygous deletion of the SNAI2 gene result in piebaldism disease. The knowledge of the exact mechanisms of pigmen­tary disorders may be useful in the development of new therapeutic approaches to their treatment.
Key words: gene mutations • hypomelanocytoses • Waardenburg syndrome • piebaldism • Tietz syndrome




Wykaz skrótów:
cAMP - cykliczny adenozynomonofosforan (cyclic adenosine monophospha­te); CAMKII - kinaza typu II zależna od wapnia i kalmoduliny (Ca2+/calmodulin-dependent pro­tein kinase II); DNA - kwas deoksyrybonukleinowy (deoxyribonucleic acid); EDN - endotelina (endothelin); EDNRB - receptor B endoteliny (endothelin receptor B); EMT - przemiana nabłon­kowo-mezenchymalna (epithelial-mesenchymal transition); ERK - kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym (extracellular signal-regulated kinase); GSK-3ß - kinaza 3ß syntazy gliko­genu (glycogen synthase kinase 3ß); KIT - receptor kinazy tyrozynowej (receptor tyrosine kinase); KITL - ligand receptora KIT (KIT-ligand); LEF1 - limfatyczny wzmacniacz wiążący czynnik 1 (lymphoid enhancer binding factor 1); MAPK - kinaza białkowa aktywowana przez mitogen (mitogen activated protein kinase); MITF - czynnik transkrypcyjny związany z mikroftalmią (microphthalmia associated transcription factor); NLS - sygnały lokalizacji jadrowej (nuclear localization signals); PAX - czynnik transkrypcyjny zawierający domenę paired (paired box); PI3K - kinaza fosfatydyloinozytolu 3 (pho­sphatidylinositol 3 kinase); PK - kinaza białkowa (protein kinase); RNA - kwas rybonukleinowy (ribo­nucleic acid); RSK - kinaza rybosomalna R6 (ribosomal R6 kinase); SCF - czynnik wzrostu komórek macierzystych (stem cell factor); SNAI2 - czynnik transkrypcyjny o charakterze palca cynkowego (Snail homolog 2); SOX - czynnik transkrypcyjny z domeną HMG związany z białkami Sry (Sry-related HMG box); TCF - czynnik specyficzny dla komórek T (T-cell specific factor); TRP - białko pokrewne tyrozynazie (tyrosinase related protein); TYR - tyrozynaza (tyrosinase); WNT - białko wydzielnicze typu Wingless (Wingless type); WS - zespół Waardenburga (Waardenburg syndrome).
WSTĘP
Melaniny są barwnikami syntetyzowanymi w wieloeta­powym procesie melanogenezy zachodzącym w wyspe­cjalizowanych organellach (melanosomach) w komór­kach barwnikowych zwanych melanocytami [5,7,8,22]. Komórki prekursorowe melanocytów (melanoblasty) po­chodzą z grzebienia nerwowego i podczas rozwoju em­brionalnego migrują ścieżką grzbietowo-boczną pomię­dzy somitami a ektodermą do tęczówki i naczyniówki oka, ucha wewnętrznego (region przedsionkowy i prążek naczyniowy ślimaka), a także naskórka i skóry właści­wej, gdzie różnicują się w dojrzałe komórki pigmentowe [1,6,7,8,10,11,12,35]. Ten skomplikowany proces zależy od wielu czynników transkrypcyjnych i ścieżek sygnało­wych, do których należą m.in. PAX3, SOX10, MITF, ścież­ka sygnałowa WNT, związany z białkiem G receptor en­doteliny B (EDNRB - endothelin receptor B), endotelina 3 (EDN3), receptor kinazy tyrozynowej (KIT - receptor tyrosine kinase) oraz jego ligand (KITL) [6,10]. W skó­rze melanocyty odpowiadają m.in. za jej kolor, a także za ochronę organizmu przed promieniowaniem UV [10,11]. Barwa skóry zależy od rodzaju, ilości i dystrybucji melani­ny, a także od wielu czynników biologicznych i fizycznych, do których zaliczyć można: przepływ krwi w naczyniach włosowatych, chromofory skórne (np. utleniona i zredu­kowana postać hemoglobiny, karoten, likopen), kolagen, zakres promieniowania padającego na skórę, absorpcja, odbicie i załamanie światła oraz przejrzystość warstwy rogowej i naskórka [6,7]. Z kolei melanoblasty transpor­towane do mieszków włosowych tworzą rezerwuar samo­odnawialnych komórek macierzystych, które mogą się różnicować do melanocytów odpowiedzialnych za kolor włosów [8,10].
Zaburzenia melanotyczne prowadzące do hipo- lub hi­perpigmentacji dotyczą liczby melanocytów, przebiegu biosyntezy melaniny, a zwłaszcza aktywności główne­go enzymu melanogenezy - tyrozynazy i/lub procesu transportu dojrzałych melanosomów z melanocytów do sąsiednich keratynocytów. Zaburzenia hipopigmen­tacyjne mogą występować w postaci hipomelanocytoz lub hipomelanoz. Hipomelanocytozy to zaburzenia spo­wodowane całkowitym lub częściowym brakiem mela­nocytów. Do dziedzicznych hipomelanocytoz zaliczyć można: zespół Waardenburga, piebaldyzm oraz zespół Tietza [6,7].
Zespół Waardenburga
Zespół Waardenburga (WS - Waardenburg syndrome) po raz pierwszy opisał holenderski okulista Petrus Johannes Waardenburg w 1951 r. [15,33]. Jest to rzadkie schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco lub recesywnie, charakteryzujące się występowaniem zaburzeń barwniko­wych skóry, włosów i oczu (np. białe plamy na skórze, bia­ła grzywka, siwienie występujące u 30% pacjentów przed 30 rokiem życia, heterochromia tęczówek), zwiększoną odległością między wewnętrznymi kątami oczu (dystopia canthorum), nieprawidłowościami kończyn górnych oraz wrodzoną głuchotą lub niedosłuchem [4,6,7,10,24,29,37]. Głuchota związana jest z brakiem melanocytów w prąż­ku naczyniowym ślimaka i może być spowodowana nie­prawidłową migracją lub obniżoną przeżywalnością me­lanoblastów, prowadzącą do zniekształcenia kanałów półkolistych ucha wewnętrznego [6,21,24]. Przyczynami zespołu Waardenburga są zaburzenia migracji, przeży­walności oraz różnicowania komórek grzebienia nerwo­wego w melanocyty (w skórze i uchu wewnętrznym), ko­mórki glejowe, neurony obwodowe i jelitowe, a także w niektóre tkanki kostne twarzoczaszki [24,29,37]. Zespół pojawia się z częstotliwością 1 na 40000 żywych urodzeń [24]. Na podstawie obecności lub braku dodatkowych ob­jawów, wyróżnia się cztery typy zespołu Waardenburga [6,10,24,29,33,37]:
Zespół Waardenburga typu I (WS1) jest najpowszechniej­szą odmianą tego schorzenia dziedziczoną autosomalnie dominująco. Charakteryzuje się zaburzeniami hipopig­mentacyjnymi skóry w postaci nieregularnych obszarów depigmentacyjnych umiejscowionych na kończynach, brzuchu i klatce piersiowej (10-20% przypadków), polioza­mi (~30% przypadków), białymi brwiami i rzęsami, całko­witą lub częściową heterochromią tęczówek (różny kolor oczu lub różnobarwne tęczówki - ~30% przypadków), hi­poplastycznymi niebieskimi tęczówkami (10% przypad­ków) oraz głuchotą (60% przypadków). Dodatkowo mogą wystąpić wady rozwojowe twarzoczaszki i rąk oraz dysto­pia canthorum [2,6,10,24,29]. Zespół Waardenburga typu I związany jest z mutacją genu PAX3 (paired box 3) zloka­lizowanego na chromosomie 2q35 [2,4,24]. U pacjentów z tym schorzeniem zidentyfikowano prawie 70 różnych mutacji punktowych w obrębie genu PAX3 obejmujących mutacje sensu (dotyczące najczęściej domeny sparowanej kodowanej przez ekson 2, a także homeodomeny kodo­wanej przez eksony 5 i 6), mutacje kończące translację, mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu (de­lecje) oraz mutacje miejsc składania RNA (tabela 1) [24].
Tabela 1. Lokalizacja mutacji genów PAX3, MITF, SOX10, EDNRB i EDN3 charakterystycznych dla zespołu Waardenburga (wg [9,19,24,30,37] zmodyfikowano)

Białko PAX3 należy do rodziny czynników transkrypcyj­nych zawierających sparowane białka. Kodowane jest przez gen PAX3 zbudowany z 10 eksonów [24,37]. Gen PAX3 ulega ekspresji w grzbietowej cewce nerwowej przed migracją komórek z grzebienia nerwowego. Jego obec­ność wykazano w czasie rozwoju komórek mózgu, komó­rek grzebienia nerwowego oraz komórek z nich się wy­wodzących (np. melanocytów oraz zawiązków kończyn) [10,24,28,34,37]. Obecność lub brak kwasu glutaminowego w pozycji 108 w eksonie 3 genu PAX3 powoduje powsta­nie izoform białka PAX3, zwanych odpowiednio Q+ i Q-, mających różną zdolność oddziaływania z DNA. Częściej występuje izoforma Q+, która zbudowana jest z 479 ami­nokwasów i zawiera [24,37]:
• Domenę sparowaną (PD - paired domain), zbudowa­ną ze 128 aminokwasów, zawierającą dwie poddomeny typu helisa-pętla-helisa, znajdujące się odpowiednio na N- i C-końcu, które pełnią istotną rolę w wiązaniu DNA oraz oddziaływaniu z białkami. Domena PD może się łączyć z domeną HMG (high mobility group) czynnika transkrypcyjnego SOX10. Mutacje punktowe na N-koń­cu domeny PD są charakterystyczne dla zespołu Waar­denburga typu I.
• Konserwatywny oktapeptyd (o - octapeptide), odpowie­dzialny za oddziaływania typu białko-białko.
• Homeodomenę (HD - homeodomain), zbudowaną z 60 aminokwasów, zawierającą trzy poddomeny zidentyfi­kowane jako helisy I, II oraz III. Helisy I i II znajdują są na powierzchni białka PAX3, co umożliwia jego oddziały­wanie z innymi białkami, natomiast helisa III odpowiada za wiązanie z fragmentem DNA zawierającym sekwen­cję TAAT. Oddziaływanie domeny HD, na końcach której znajdują się sygnały lokalizacji jądrowej (NLS - nuclear localization signals), z DNA umożliwia przyłączanie się do promotora genu MITF.
• C-końcową domenę transaktywacyjną (TA - transacti­vation domain), bogatą w reszty serynowe, prolinowe i treoninowe, pośredniczącą w integralności oddziaływań domen PD oraz HD białka PAX3 z DNA.
Czynnik transkrypcyjny PAX3 reguluje aktywność promo­tora genu TRP1 [10], a wraz z czynnikiem transkrypcyjnym SOX10 może również regulować ekspresję genu MITF. Po­woduje to indukcję ekspresji genu c-KIT i ma decydujące znaczenie dla różnicowania się melanoblastów oraz prze­żywalności i proliferacji melanocytów [6,8,10,34,35,37]. Czynniki transkrypcyjne PAX3 i LEF1/TCF (lymphoid enhancer binding factor 1/T-cell specific factor) mogą hamować biosyntezę melaniny przez blokowanie miejsc wiążących MITF w promotorze genu TRP2 (ryc. 1B) [8]. Ponadto PAX3 może regulować ekspresję swoistych czyn­ników transkrypcyjnych mięśni (myoD, myf-5), a także głównych czynników rozwoju komórek wywodzących się z grzebienia nerwowego (c-RET, TGF-b2, WNT1) [24]. Ścieżka sygnałowa WNT/β-katenina jest niezbędna do stymulowania rozwoju melanocytów (ryc. 1A). Aktywacja receptorów Frizzled przez WNT prowadzi do biosyntezy cząsteczek sygnałowych, np. β-kateniny, kinazy białko­wej C (PKC - protein kinase C), kinazy białkowej A (PKA - protein kinase A), kinazy typu II zależnej od wapnia i kalmoduliny (CAMKII - Ca2+/calmodulin-dependent pro­tein kinase II) oraz GTP-azy białek Rho. β-Katenina gro­madzi się w cytoplazmie, z której jest transportowana do jądra komórkowego, gdzie łączy się z rodziną czynników transkrypcyjnych LEF1/TCF, modulujących transkrypcję genów m.in. MITF, MYC oraz metaloproteinaz i cykliny D1 [3,10,34]. Ścieżka sygnałowa WNT/ β-katenina stymuluje zatem rozwój melanoblastów przez regulację ekspresji genu MITF [10]. W przypadku braku aktywacji ścieżki sy­gnałowej β-katenina zostaje ufosforylowana z udziałem syntazy glikogenu (GSK-3β - glycogen synthase kinase 3β), a następnie zdegradowana w wyniku ubikwitynizacji [3]. Badania przeprowadzone przez Zhanga i wsp. [37] wy­kazały, że mutacja p.H186fsX5 czynnika transkrypcyjnego PAX3 powoduje utratę domeny HD oraz transaktywacyj­nej tego białka, co uniemożliwia oddziaływanie z promo­torem MITF. Pozostaje jednak domena PD, która pozwala na interakcję z promotorem SOX10. Wykazano, że utracie domeny HD towarzyszy zanik sygnału jądrowego NLS, ale niska masa cząsteczkowa czynnika transkrypcyjnego PAX3 (szacowana na ~21kDa) pozwala na jego transport do jądra komórkowego na zasadzie dyfuzji biernej poprzez jądrowe kompleksy porowe [37].
Ryc. 1. Czynniki transkrypcyjne i ścieżki sygnałowe w rozwoju melanocytów; A - ścieżki sygnałowe WNT, EDN3 i KIT, B - regulacja ekspresji genów (wg [8,10,16,21,24] zmodyfikowano)

Przedstawiony wyżej istotny udział czynnika transkryp­cyjnego PAX3 w regulacji ekspresji genów MITF, TRP1 i TRP2, wskazuje na ważną rolę mutacji genu PAX3 w po­wstawaniu zaburzeń związanych z zespołem Waarden­burga typu I.
Zespół Waardenburga typu II (WS2) dziedziczony jest autosomalnie dominująco i charakteryzuje się niejedno­litą hipopigmentacją skóry (10-20% przypadków), poliozą (ok. 30% przypadków), białymi brwiami i rzęsami, zabu­rzeniami barwnikowymi oczu (30% przypadków) oraz wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową spowodowaną brakiem melanocytów w uchu wewnętrznym (70-90% przypadków) [6,10,24,27,29]. Stopień oraz zasięg hipopig­mentacji jest łagodniejszy niż w zespole Waardenburga typu I, a ponadto w przebiegu choroby nie występuje dys­topia canthorum [2,24,29,33]. Wyróżnia się pięć podtypów WS2, które wynikają z mutacji trzech zidentyfikowanych i dwóch niezidentyfikowanych genów [2,10,24]:
1) Podtyp 2A stanowi 10-15% przypadków i związany jest z mutacją genu MITF zlokalizowanego na chromosomie 3p14.2-p14.1. MITF jest najwcześniej pojawiającym się i najbardziej charakterystycznym dla melanocytów czyn­nikiem transkrypcyjnym, pełniącym główną rolę w doj­rzewaniu melanocytów, a także w biosyntezie melaniny [6,21,24,33]. W aktywacji ekspresji MITF uczestniczą czyn­niki transkrypcyjne (SOX10, PAX3 i LEF1), a także czynnik CRE (cAMP response element) (ryc. 1B) [10,24,37]. MITF wpływa na przeżywalność melanocytów przez bezpośred­nią regulację ekspresji genów BCL2 i MET, a ponadto bierze udział w proliferacji (poprzez regulację ekspresji genów TBX2, CDKN1A, CDKN2A i CDK2) oraz różnicowaniu (po­przez regulację ekspresji genów TYR, SILVER, TRP1, AIM1, MART1 i MC1R) melanocytów [6,10,11,24]. Dotychczas zi­dentyfikowano około 15 różnych mutacji punktowych w obrębie genu MITF obejmujących mutacje sensu, mutacje kończące translację oraz mutacje miejsc składania RNA (tabela 1). Jedną z ważniejszych mutacji w zespole WS2A jest podstawienie Ser298 alaniną lub proliną, mogące za­burzać proces fosforylacji MITF, co prowadzi do obniżenia zdolności wiązania DNA [9,13,21,24,32].
2) Podtyp 2B związany jest z mutacją niezidentyfikowa­nego genu na chromosomie 1p21-p13.3 [24].
3) Podtyp 2C związany jest z mutacją niezidentyfikowa­nego genu na chromosomie 8p23 [24].
4) Podtyp 2D związany jest z mutacją genu SNAI2 (sna­il homolog 2), zwanego także SLUG, zlokalizowanego na chromosomie 8q11. Gen SNAI2 ulega ekspresji w komór­kach wywodzących się z grzebienia nerwowego i koduje czynnik transkrypcyjny o charakterze palca cynkowego (SLUG), który jest niezbędny do migracji i przeżywalności melanoblastów oraz prawidłowego rozwoju melanocytów [6,16,24,25]. Czynnik SLUG, dzięki zdolności do wiąza­nia sekwencji E-box genu MITF, pełni funkcję represora transkrypcji oraz indukuje tzw. przemianę nabłonkowo­-mezenchymalną (EMT - epithelial-mesenchymal transi­tion) [24]. W zespole WS2D może dochodzić do homozygo­tycznych delecji genu SNAI2, prowadzących do zaburzeń rozwoju melanocytów w skórze, włosach, oczach i uchu wewnętrznym, przejawiających się utratą słuchu i nie­równomierną hipopigmentacją, a więc objawami cha­rakterystycznymi dla zespołu Waardenburga typu II [24].
5) Podtyp 2E stanowi 15% przypadków i związany jest z mutacją genu SOX10 zlokalizowanego na chromosomie 22q13.1 [24,35,37]. U ssaków występuje około 20 czynni­ków transkrypcyjnych SOX (Sry-related HMG box), cha­rakteryzujących się obecnością domeny HMG, które moż­na podzielić na 9 grup (A, B1 i B2 oraz C - H) [8,24,34,35]. Białka, które uczestniczą w regulacji melanogenezy należą do grupy E i obejmują czynniki SOX8, SOX9 oraz SOX10 [8,24,35]. Białka SOX uczestniczą w regulacji wielu pro­cesów rozwojowych, wpływają na przeżywalność, proli­ferację i różnicowanie komórek macierzystych, a także mogą regulować transkrypcję genów docelowych poprzez wspólne oddziaływanie z innymi czynnikami transkryp­cyjnymi (ryc. 1B) [24,35]. W budowie białek SOX wyróżnić można [8,24,37]:
• domenę dimeryzacyjną (D - dimerization domain) na N-końcu białka SOX,
• domenę HMG zawierającą na końcach dwa niezależne sygnały NES (nuclear export signals) odpowiadające za transport białek SOX między jądrem komórkowym a cy­toplazmą; domena ta jest zbudowana z trzech α-helis i odpowiada za wiązanie DNA, dzięki obecności sekwencji 5'-(A/T)(A/T)CAA(A/T)G-3',
• domenę konserwatywną dla czynników SOX 8/9/10 (E - conserved domain),
• domenę transaktywacyjną (TA - transactivation domain) na C-końcu białka SOX.
Dwa białka SOX z grupy E (SOX9 i SOX10) mogą oddzia­ływać z DNA w sposób monomeryczny - przyłączając się do niezależnych miejsc wiążących w DNA lub dimeryczny - przez przyłączenie się dwóch cząsteczek SOX do dwóch sąsiednich miejsc wiążących DNA i wytworzenie dimeru. Utworzone kompleksy mogą regulować transkrypcję ge­nów odpowiedzialnych za przeżywalność i różnicowanie melanocytów [8,35].
Gen SOX10 ulega ekspresji zaraz po rozpoczęciu migracji komórek grzebienia nerwowego i pozostaje aktywny pod­czas rozwoju melanocytów, a także komórek obwodowego i jelitowego układu nerwowego [24,34,35,37]. Dotychczas zidentyfikowano około 20 mutacji punktowych w obrębie genu SOX10, związanych z występowaniem zespołu WS2E, obejmujących mutacje sensu, kończące translację, pro­wadzące do przesunięcia ramki odczytu (insercje) oraz mutacje miejsc składania RNA (tabela 1) [24,37]. Jedną z ważniejszych mutacji związanych z występowaniem ze­społu WS2E jest podstawienie Ser135 treoniną w domenie HMG białka SOX10 obniżające zdolności wiązania DNA [8].
Białko SOX10 zbudowane jest z 466 aminokwasów i może regulować transkrypcję genów zawierających miejsca wią­żące dla tego białka, m.in. CREB, MITF, TYR, TRP1, TRP2 oraz MPZ [8,24,34,35]. W promotorze genu MITF takie miejsce wiążące jest umiejscowione w bezpośrednim sąsiedztwie miejsca wiążącego PAX3 (ryc. 1B) [35]. Białka SOX mogą również regulować ekspresję genu czynnika transkrypcyj­nego MEF2C. Badania prowadzone przez Agarwala i wsp. wykazały, że inaktywacja genu MEF2C w grzebieniu ner­wowym prowadzi do hipopigmentacji na skutek indukcji procesu apoptozy, obniżenia proliferacji i zaburzenia róż­nicowania melanocytów [1]. Mutacje genu MEF2C mogą również powodować zaburzenia w ośrodkowym układzie nerwowym (drgawki, upośledzenie umysłowe, padaczka).
Zespół Waardenburga typu III (WS3), zwany również zespołem Kleina-Waardenburga, dziedziczony jest au­tosomalnie dominująco lub recesywnie i w zależności od miejsca występowania mutacji może być spowodowany zmianą w obrębie genu PAX3 zlokalizowanego na chro­mosomie 2q35 bądź delecją tego genu wraz z genami to­warzyszącymi [2,4,10,37]. Zespół WS3 charakteryzuje się zaburzeniami pigmentacji (polioza, heterochromia tęczó­wek, głuchota, leukoderma), a także nieprawidłowościami układu mięśniowo-szkieletowego, wadami serca, zaburze­niami oddechu oraz występowaniem dystopia canthorum [6,10,24,29]. W przebiegu choroby może również wystą­pić dziedziczony autosomalnie dominująco zespół twa­rzoczaszka-głuchota-ręka (craniofacial-deafness-hand syndrome) charakteryzujący się głuchotą oraz cięższymi niż w zespole Waardenburga typu I zaburzeniami rozwo­ju twarzoczaszki i rąk [10,24,29]. Dotąd zidentyfikowano około 10 mutacji punktowych w obrębie genu PAX3 obej­mujących mutacje sensu oraz mutacje kończące transla­cję (tabela 1). Uważa się, że homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje tego genu mogą powodować występowanie ciężkich przypadków zespołu Waarden­burga typu III prowadzących do śmierci we wczesnym dzieciństwie lub w czasie życia płodowego [24,37].
Zespół Waardenburga typu IV (WS4), zwany również zespołem Waardenburga-Shaha [24,33], dziedziczony jest autosomalnie recesywnie lub dominująco i charak­teryzuje się występowaniem białej grzywki, białych rzęs, nieprawidłowej pigmentacji tęczówek, głuchoty, a tak­że charakterystycznej dla choroby Hirschprunga wro­dzonej rozstrzeni okrężnicy, spowodowanej niedoborem neuronów splotu jelitowego, które podobnie jak mela­nocyty wywodzą się z grzebienia nerwowego [2,6,10,37]. Wyróżnia się trzy podtypy zespołu WS4, które wynika­ją z homo- i heterozygotycznych mutacji trzech genów [1,2,6,10,24,28,33,37]:
1) Podtyp 4A związany jest z mutacją genu receptora typu B dla endoteliny (EDNRB) umiejscowionego na chromoso­mie 13q22. Receptor EDNRB, należący do rodziny recep­torów błonowych związanych z białkiem G, zbudowany jest z 442 aminokwasów. W jego budowie można wyróżnić peptyd sygnałowy (PS - peptide signal), 7 domen trans­błonowych (TM - transmembrane domains), 4 regiony zewnątrzkomórkowe (e - extracellular regions) oraz 4 regiony wewnątrzcytoplazmatyczne (i - intracytopla­smic regions) [24]. Receptor EDNRB może oddziaływać w równym stopniu ze wszystkimi endotelinami, ale jego głównym ligandem jest endotelina 3 (EDN3) [24]. Gen EDNRB ulega ekspresji w rozwijających się melanobla­stach i komórkach macierzystych neuronów jelitowych, w wyniku bezpośredniej aktywacji przez czynnik trans­krypcyjny SOX10 (ryc. 1B) [10]. Homozygotyczne muta­cje sensu genu EDNRB mogą prowadzić do pojawienia się zespołu ABCD (A-albinism, B-black lock, C-cell migration disorder of the neurocytes of the gut, D-deafness), który charakteryzuje się występowaniem albinizmu, czarnego loka, zaburzeniami migracji neuronów jelita oraz głucho­tą [10,24]. Dotychczas zidentyfikowano około 18 różnych mutacji punktowych w obrębie genu EDNRB, związanych z występowaniem zespołu WS4A, obejmujących mutacje sensu oraz mutacje kończące translację (tabela 1). Muta­cje te mogą prowadzić do całkowitej inaktywacji białka, zmniejszenia liczby receptorów lub osłabienia zdolności wiązania liganda [24].
2) Podtyp 4B związany jest z mutacją genu endoteliny 3 (EDN3) zlokalizowanego na chromosomie 20q13.2-q13.3. Endoteliny są białkami składającymi się z 21 aminokwa­sów, w budowie których można wyróżnić: peptyd sygnało­wy (PS - peptide signal), dojrzałą endotelinę (ET - mature endothelin) oraz peptyd endotelinopodobny (I - ET-like peptide) [24]. Wyróżnia się trzy rodzaje endotelin (EDN1, EDN2, EDN3), które poprzez białko G oddziałują z recep­torami EDNRA oraz EDNRB. [3,24]. Związanie EDN3 przez EDNRB prowadzi do aktywacji cząsteczek sygnałowych np. PKC, CAMKII oraz MAPK (ryc.1A) [10]. Aktywacja ki­nazy MAP może regulować lub bezpośrednio indukować ekspresję genu MITF [24]. Dotychczas zidentyfikowano 10 mutacji punktowych w obrębie genu EDN3, związanych z występowaniem zespołu WS4B, obejmujących mutacje sensu oraz mutacje kończące translację (tabela 1). Mutacje te mogą powodować zaburzenia powstawania endoteliny w wyniku usunięcia lub przyłączenia reszt cysteinowych, np. podstawienie Cys159 fenyloalaniną powoduje całkowite zahamowanie powstawania endoteliny 3 [24].
3) Podtyp 4C związany jest z heterozygotyczną mutacją genu SOX10 zlokalizowanego na chromosomie 22q13.1 [1,24,35]. Dotychczas zidentyfikowano 15 mutacji punkto­wych SOX10, związanych z występowaniem zespołu WS4C, obejmujących mutacje sensu, mutacje kończące transla­cję oraz mutacje miejsc składania RNA (tabela 1). Mutacje punktowe (p.Gln234X, p.Gln250X, p.Ser251X) mogą pro­wadzić do wystąpienia śpiączki, zaburzeń układu odde­chowego, a nawet śmierci w okresie poporodowym [24]. Uważa się ponadto, że mutacje typu non-stop (p.*467Ly­sext86, p.*467Cysext82, p.*467Tyrext86) na ostatnim ek-sonie genu SOX10 mogą prowadzić do występowania de­fektów neurologicznych charakterystycznych dla cięższe­go fenotypu zespołu Waardenburga typu IV - tzw. zespołu PCWH (P-peripheral demyelinating neuropathy, C-cen­tral dysmyelinating leukodystrophy, W-Waardenburg syndrome, H-Hirschsprung disease syndrome). Zespół PCWH charakteryzuje się występowaniem obwodowej neuropatii demielinizacyjnej, opóźnienia rozwoju umy­słowego, ataksji móżdżku, oczopląsu, hipotonii, atrofii, arefleksji oraz spastyczności [8,10,24,37].
Piebaldyzm
Piebaldyzm jest rzadkim schorzeniem dziedziczonym auto­somalnie dominująco, charakteryzującym się wrodzonym brakiem melanocytów w obszarach umiejscowionych na skórze głowy, tułowia i kończyn, spowodowanym niepra­widłową proliferacją, migracją i przeżywalnością melano­blastów podczas procesu embriogenezy [6,7,10,20,29,33]. Zaburzenia te wynikają ze zmniejszenia liczby receptorów błonowych kinazy tyrozynowej (KIT) na powierzchni mela­noblastów [6,29]. Pacjenci z piebaldyzmem wykazują cha­rakterystyczne zaburzenia pigmentacji skóry (białe plamy) i włosów (częściowy brak pigmentu), natomiast nie wy­stępują u nich zaburzenia słuchu, pigmentacji siatkówki i tęczówki oraz zaburzenia procesu widzenia [6,16,29,30]. Pa­radoksalnie, podczas przebiegu choroby mogą się również pojawić plamki hiperpigmentacyjne, w których melano­cyty występują w prawidłowej ilości [6,29,33]. Piebaldyzm występuje z częstością 1:100000 urodzeń żywych, zarówno u mężczyzn jak i kobiet. Związany jest z mutacjami genu KIT zlokalizowanego na chromosomie 4q11-q12, prowadzą­cymi do jego inaktywacji, jak również z heterozygotyczną delecją genu SNAI2, którego mutacje są przyczyną zespołu WS2D [6,10,15,25,29,33]. W obrębie genu KIT zidentyfiko­wano dotychczas 32 mutacje sensu, 21 mutacji prowadzą­cych do przesunięcia ramki odczytu (w tym 4 insercje i 17 delecji), 7 mutacji miejsc składania RNA oraz 2 mutacje nonsensowne [17,19,26]. Mogą one obniżać aktywność re­ceptora KIT, zaburzać rozwój melanoblastów oraz obniżać aktywność melanogenezy [29].
W budowie białka KIT wyróżnić można trzy domeny [17,18,19,20,26]:
• Zewnątrzkomórkową domenę N-końcową, obejmującą peptyd sygnałowy (PS - peptide signal) zbudowany z 23 aminokwasów oraz domenę odpowiedzialną za wiąza­nie liganda, zbudowaną z 497 aminokwasów, składającą się z pięciu immunoglobulinopodobnych powtórzeń. Pierwsze trzy powtórzenia wiążą ligand, a dwa kolejne uczestniczą w dimeryzacji receptora.
• Domenę transbłonową zbudowaną z 23 aminokwasów, odpowiadającą za zakotwiczenie receptora w błonie komórkowej oraz przekazywanie sygnałów zewnątrz­komórkowych do cytoplazmy. Mutacja polegająca na podstawieniu Met541 leucyną może spowodować nie­prawidłowe zakotwiczenie receptora KIT w błonie ko­mórkowej i/lub nieprawidłową dimeryzację receptora.
• Cytoplazmatyczną domenę C-końcową odpowiedzialną za dimeryzację i regulację aktywności receptora KIT. Obejmuje ona domenę okołobłonową (JMD - juxtamem­brane domain) zbudowaną z 37 aminokwasów oraz do­menę kinazy tyrozynowej zbudowaną z 348 aminokwa­sów. Domena JMD jest miejscem przyłączania białek sygnałowych, a ponadto są umiejscowione w niej reszty Tyr568 oraz Tyr570 niezbędne do prawidłowego rozwoju melanocytów. Domena kinazy tyrozynowej składa się z fragmentu wiążącego ATP, insertu zawierającego resz­ty serynowe i tyrozynowe oraz fragmentu o aktywności fosfotransferazy. Fosforylacja reszt obecnych w insercie reguluje aktywność i okres półtrwania KIT, a także zdol­ność oddziaływania z innymi białkami.
Ligandem receptora KIT jest KITL (KIT ligand), zwany rów­nież czynnikiem wzrostu komórek macierzystych (SCF - steam cell factor) (ryc. 1A) [10,16,18]. Przyłączenie liganda powoduje dimeryzację receptora KIT i aktywację kinazy tyrozynowej w wyniku fosforylacji jej swoistych reszt ty­rozynowych. Zaktywowana kinaza tyrozynowa fosforylu­je reszty tyrozynowe w domenie JMD (Tyr568 oraz Tyr570) oraz kinazy tyrozynowej (Tyr703, Tyr721 i Tyr936), pełniące funkcję miejsc dokujących dla białek sygnałowych niezbęd­nych do prawidłowego rozwoju melanoblastów. Wszystkie te białka zawierają domenę SH2 (Src homology 2 domain) i można do nich zaliczyć: fosfatazy tyrozynowe (SHP1 i SHP2), kinazy Src, kinazę fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), fosfolipazę Cγ (PLCG) oraz czynnik wzrostu związany z receptorem Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2) [10,17,18,23,26]. Przyłączenie kinazy Src do Tyr568 oraz Tyr570 w domenie JMD powoduje aktywację ścieżki sygna­łowej Ras/Raf/MAPK/ERK oraz białka p38, które z jednej strony uczestniczą w aktywacji czynnika transkrypcyjnego MITF, a z drugiej - w jego degradacji. Degradacja może być spowodowana fosforylacją Ser73 w wyniku aktywacji kinaz serynowo-treoninowych (ERK1 i ERK2) lub Ser409 w wyniku aktywacji kinazy RSK (ribosomal R6 kinase) (ryc. 1A i B). W konsekwencji fosforylacja MITF prowadzi do wzrostu ak­tywności transkrypcyjnej i obniżenia stabilności tego biał­ka. MITF odpowiada m.in. za proces różnicowania, prolife­racji i przeżywalności komórek barwnikowych, zatem jego degradacja może prowadzić do wystąpienia objawów cha­rakterystycznych dla piebaldyzmu [18,21,23,36]. Aktywacja MITF może być również regulowana przez podjednostkę p85 kinazy PI3K, która wiąże się do reszt tyrozynowych w domenie kinazy tyrozynowej receptora KIT. Podjednostka p85 może wpływać na aktywację MITF bezpośrednio - wią­żąc się z Tyr721 lub pośrednio - w wyniku oddziaływania z Grb2 związanym z Tyr703 i Tyr936, jednak aktywacja po­średnia nie jest wystarczająca do rozwoju melanocytów.
Receptor KIT może więc pośredniczyć w regulowanej przez MITF transkrypcji genów, a także w regulacji migracji me­lanoblastów, proliferacji i przeżywalności melanocytów, aktywności procesu melanogenezy oraz transportu mela­nosomów [10,18,20,23].
Mutacje genu KIT dotyczą najczęściej domeny wiążącej ligand, domeny JMD oraz kinazy tyrozynowej [26]. W do­menie odpowiedzialnej za wiązanie liganda mutacja sensu polegająca na podstawieniu Gln347 dowolnym aminokwa­sem prowadzi do powstania niekompletnego białka KIT w wyniku przedwczesnego zakończenia translacji [30]. Z kolei w domenie JMD mutacja sensu polegająca na podstawie­niu reszt Tyr568 i Tyr570 fenyloalaniną powoduje obniżenie aktywności receptora KIT oraz zablokowanie możliwości oddziaływania receptora z białkami sygnałowymi zawiera­jącymi domenę SH2. W konsekwencji może to prowadzić do całkowitej utraty komórek barwnikowych w wyniku inaktywacji ścieżki sygnałowej Ras/Raf/MAPK/ERK i czyn­nika transkrypcyjnego MITF [10,14]. W cytoplazmatycznej domenie kinazy tyrozynowej mutacja sensu polegająca na podstawieniu Cys788 przez argininę powoduje występowa­nie objawów piebaldyzmu o średnim natężeniu, natomiast podstawienie Trp835 przez argininę lub Pro869 przez serynę odpowiada za występowanie ciężkich objawów choroby [19,30]. Biorąc pod uwagę odmienne cechy fenotypowe można wyróżnić cztery klasy mutacji [29]:
• Klasa I związana jest z relatywnie ciężkimi fenotypa­mi piebaldyzmu. Obejmuje mutacje sensu powodujące zmiany w cytoplazmatycznej C-końcowej domenie biał­ka KIT uniemożliwiające dimeryzację receptora. Pro­wadzi to w konsekwencji do 75% obniżenia aktywności receptorów KIT.
• Klasa II związana jest z szeroką gamą fenotypów pie­baldyzmu, od ciężkich do łagodnych. Obejmuje muta­cje nonsensowne, mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu, a także mutacje miejsc składania RNA powodujące zaburzenia w wewnątrzkomórkowej dome­nie kinazy tyrozynowej receptora KIT i powstanie nie­stabilnego białka. Powoduje to obniżenie aktywności receptorów KIT o 50-75%.
• Klasa III związana jest z relatywnie łagodnymi fenotypa­mi piebaldyzmu charakteryzującymi się obecnością ma­łych obszarów depigmentacyjnych oraz brakiem poliozy, chociaż u pacjentów często dochodzi do przedwczesnego siwienia włosów. Klasa ta obejmuje mutacje prowadzące do przesunięcia ramki odczytu oraz inne powodujące utratę funkcji receptora KIT, które skutkują zaburzenia­mi w zewnątrzkomórkowej N-końcowej domenie białka KIT. W konsekwencji następuje zahamowanie biosyntezy tego białka i około 50% obniżenie liczby receptorów KIT.
• Klasa IV związana jest z łagodnymi fenotypami piebal­dyzmu. Obejmuje pojedynczą mutację sensu w zewną­trzkomórkowej domenie białka KIT odpowiedzialnej za wiązanie liganda.
Zespół Tietza
Zespół Tietza jest rzadkim schorzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco, związanym z mutacją genu MITF zlokalizowanego na chromosomie 3p14.2-p14.1. Charakteryzuje się zaburzeniami pigmentacji obejmują­cymi ogólną depigmentację, niebieskie oczy, hipopigmen­tację dna oka i wrodzoną, całkowitą głuchotę [6,27,31]. Pacjenci z tym zespołem rodzą się „śnieżno biali" stop­niowo uzyskując częściową pigmentację w postaci jasnej skóry oraz blond włosów, rzęs i brwi [27,31]. Mogą się pojawić także czerwonawe piegi oraz lekka opalenizna podczas bardzo ostrożnej ekspozycji na promieniowanie słoneczne [27].
Dotychczas opisano dwie mutacje punktowe w obrębie genu MITF, będące przyczyną zespołu Tietza. Obejmują one mutację sensu (podstawienie Asn210 lizyną) oraz mu­tację prowadzącą do przesunięcia ramki odczytu (delecja Arg217), które powodują zaburzenia w obrębie C-końcowej domeny zasadowej MITF, odpowiedzialnej za wiązanie z DNA [11,21,24,31].
Przyczyną zarówno zespołu Tietza jak i zespołu Waarden­burga typu II (WS2A) są mutacje w obrębie genu MITF, jed­nak cechy fenotypowe są różne. W zespole Tietza głuchota jest zawsze obustronna, głęboka i wrodzona, depigmenta­cja jest ogólna, obejmująca skórę, włosy i oczy, ale nie wy­stępuje heterochromia tęczówek. Z kolei w zespole WS2A występuje głuchota czuciowo-nerwowa o różnym stopniu nasilenia, zaburzenia barwnikowe oczu oraz niejedno­rodna hipopigmentacja skóry i włosów [6,27]. Ponadto, zarówno w zespole Tietza jak i Waardenburga typu II nie występuje dystopia canthorum[6,27,31]. Ze względu na to, że oba zespoły dziedziczone są autosomalnie dominująco, to objawy widoczne są u osobników heterozygotycznych posiadających prawidłową i zmutowaną kopię genu MITF. Białko MITF aktywne jest jedynie w postaci homodimeru, a dimeryzacja prawidłowego i zmutowanego białka pro­wadzi do powstania heterodimeru MITF, który nie może być transportowany z cytoplazmy do jądra komórkowe­go. W zespole Tietza powstałe heterodimery wpływają na obniżenie prawidłowych funkcji białka MITF prawie o 75%, co powoduje zaburzenia rozwoju melanocytów i może być przyczyną całkowitej głuchoty. Z kolei w zespole WS2A zmutowane białko MITF nie wywołuje takiego do­minująco negatywnego efektu i funkcjonuje nadal, mimo że jego ilość jest niewystarczająca do pełnego rozwoju melanocytów [11,31].
Podsumowanie
Pochodzące z grzebienia nerwowego melanoblasty, bę­dące prekursorami komórek barwnikowych migrują do tkanek docelowych, gdzie różnicują się w melanocyty. Proces ten zależny jest od obecności wielu czynników transkrypcyjnych i białek sygnałowych, do których należą m.in. PAX3, SOX10, MITF, EDNRB, EDN3 oraz KIT. Mutacje w obrębie genów kodujących te czynniki mogą prowadzić do wystąpienia zaburzeń, m.in. różnicowania komórek z grzebienia nerwowego, migracji i proliferacji melanobla­stów w czasie rozwoju zarodkowego oraz przeżywalności i proliferacji melanocytów, które powodują rozwój chorób hipopigmentacyjnych, w tym hipomelanocytoz. Znajo­mość mechanizmów powstawania opisanych schorzeń może być niezwykle przydatna w opracowaniu skutecz­niejszych metod leczenia dziedzicznych zespołów hipo­pigmentacyjnych.
PIŚMIENNICTWO
[1] Agarwal P., Verzi M.P., Nguyen T., Hu J., Ehlers M.L., McCulley D.J., Xu S.M., Dodou E., Anderson J.P., Wei M.L., Black B.L.: The MADS box transcription factor MEF2C regulates melanocyte development and is a direct transcriptional target and partner of SOX10. Development, 2011; 138: 2555-2565
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Bayazit Y.A., Yilmaz M.: An overview of hereditary hearing loss. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 2006; 68: 57-63
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[3] Carlson J.A., Linette G.P., Aplin A., Ng B., Slominski A.: Melanocyte receptors: clinical implications and therapeutic relevance. Dermatol. Clin., 2007; 25: 541-557
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Chen C.P.: Syndromes, disorders and maternal risk factors associated with neural tube defects. Taiwan J. Obstet. Gynecol., 2008; 47: 1-9
[PubMed]  
[5] Costin G.E., Hearing V.J.: Human skin pigmentation: melanocytes modulate skin color in response to stress. FASEB J., 2007; 21: 976-994
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Dessinioti C., Stratigos A.J., Rigopoulos D., Katsambas A.D.: A review of genetic disorders of hypopigmentation: lessons learned from the biology of melanocytes. Exp. Dermatol., 2009; 18: 741-749
[PubMed]  
[7] Fistarol S.K., Itin P.H.: Disorders of pigmentation. J. Dtsch. Dermatol. Ges., 2010; 8: 187-201
[PubMed]  
[8] Harris M.L., Baxter L.L., Loftus S.K., Pavan W.J.: Sox proteins in melanocyte development and melanoma. Pigment Cell Melanoma Res., 2010; 23: 496-513
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Hemesath T.J., Steingrímsson E., McGill G., Hansen M.J., Vaught J., Hodgkinson C.A., Arnheiter H., Copeland N.G., Jenkins N.A., Fisher D.E.: Microphthalmia, a critical factor in melanocyte development, defines a discrete transcription factor family. Genes Dev., 1994; 8: 2770-2780
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Hou L., Pavan W.J.: Transcriptional and signaling regulation in neural crest stem cell-derived melanocyte development: do all roads lead to Mitf? Cell Res., 2008; 18: 1163-1176
[PubMed]  
[11] Izumi K., Kohta T., Kimura Y., Ishida S., Takahashi T., Ishiko A., Kosaki K.: Tietz syndrome: unique phenotype specific to mutations of MITF nuclear localization signal. Clin. Genet., 2008; 74: 93-95
[PubMed]  
[12] Jacob A.N., Kandpal G., Gill N., Kandpal R.P.: Toward expression mapping of albinism-deafness syndrome (ADFN) locus on chromosome Xq26. Somat. Cell. Mol. Genet., 1998; 24: 135-140
[PubMed]  
[13] Khaled M., Larribere L., Bille K., Aberdam E., Ortonne J.P., Ballotti R., Bertolotto C.: Glycogen synthase kinase 3β is activated by cAMP and plays an active role in the regulation of melanogenesis. J. Biol. Chem., 2002; 37: 33690-33697
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Kimura Y., Jones N., Klüppel M., Hirashima M., Tachibana K., Cohn J.B., Wrana J.L., Pawson T., Bernstein A.: Targeted mutations of the juxtamembrane tyrosines in the Kit receptor tyrosine kinase selectively affect multiple cell lineages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 6015-6020
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[15] Lim K.H., Pardanani A., Tefferi A.: KIT and mastocytosis. Acta Haematol., 2008; 119: 194-198
[PubMed]  
[16] Lin J.Y., Fisher D.E.: Melanocyte biology and skin pigmentation. Nature, 2007; 445: 843-850
[PubMed]  
[17] Malaise M., Steinbach D., Corbacioglu S.: Clinical imlications of c-Kit mutations in acute myelogenous leukemia. Am. Curr. Hematol. Malig. Rep., 2009; 4: 77-82
[PubMed]  
[18] Mithraprabhu S., Loveland K.L.: Control of KIT signalling in male germ cells: what can we learn from other systems? Reproduction, 2009; 138: 743-757
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Murakami T., Fukai K., Oiso N., Hosomi N., Kato A., Garganta C., Barnicoat A., Poppelaars F., Aquaron R., Paller A.S., Ishii M.: New KIT mutations in patients with piebaldism. J. Dermatol. Sci., 2004; 35: 29-33
[PubMed]  
[20] Oiso N., Fukai K., Kawada A., Suzuki T.: Piebaldism. J. Dermatol., 2013; 40: 330-335
[PubMed]  
[21] Otręba M., Rok J., Buszman E., Wrześniok D.: Regulation of melanogenesis: the role of cAMP and MITF. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 33-40
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Park H.Y., Kosmadaki M., Yaar M., Gilchrest A.: Cellular mechanisms regulating human melanogenesis. Cell. Mol. Life Sci., 2009; 66: 1493-1506
[PubMed]  
[23] Phung B., Sun J., Schepsky A., Steingrimsson E., Rönnstrand L.: C-KIT signaling depends on microphthalmia-associated transcription factor for effects on cell proliferation. PLoS One, 2011; 6: e24064
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Pingault V., Ente D., Dastot-Le Moal F., Goossens M., Marlin S., Bondurand N.: Review and update of mutations causing Waardenburg syndrome. Hum. Mutat., 2010; 31: 391-406
[PubMed]  
[25] Sánchez-Martín M., Pérez-Losada J., Rodríguez-García A., González-Sánchez B., Korf B.R., Kuster W., Moss C., Spritz R.A., Sánchez-García I.: Deletion of the SLUG (SNAI2) gene results in human piebaldism. Am. J. Med. Genet., 2003; 122A: 125-132
[PubMed]  
[26] Sattler M., Salgia R.: Targeting c-Kit mutations: basic science to novel therapies. Leuk. Res., 2004; 28: S11-S20
[PubMed]  
[27] Smith S.D., Kelley P.M., Kenyon J.B., Hoover D.: Tietz syndrome (hypopigmentation/deafness) caused by mutation of MITF. J. Med. Genet., 2000; 37: 446-448
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[28] Sommer L.: Generation of melanocytes from neural crest cells. Pigment Cell Melanoma Res., 2011; 24: 411-421
[PubMed]  
[29] Spritz R.A.: Piebaldism, Waardenburg syndrome, and related disorders of melanocyte development. Semin. Cutan. Med. Surg., 1997; 16: 15-23
[PubMed]  
[30] Syrris P., Heathcote K., Carrozzo R., Devriendt K., Elçioglu N., Garrett C., McEntagart M., Carter N.D.: Human piebaldism: six novel mutations of the protooncogene KIT. Hum. Mutat., 2002; 20: 234
[PubMed]  
[31] Tachibana M.: MITF: A stream flowing for pigment cells. Pigment Cell Res., 2000; 13: 230-240
[PubMed]  
[32] Takeda K., Takemoto C., Kobayashi I., Watanabe A., Nobukuni Y., Fisher D.E., Tachibana M.: Ser298 of MITF, a mutation site in Waardenburg syndrome type 2, is a phosphorylation site with functional significance. Hum. Mol. Genet., 2000; 9: 125-132
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Thomas I., Kihiczak G.G., Fox M.D., Janniger C.K., Schwartz R.A.: Piebaldism: an update. Int. J. Dermatol., 2004; 43: 716-719
[PubMed]  
[34] Wan P., Hu Y., He L.: Regulation of melanocyte pivotal transcription factor MITF by some other transcription factors. Mol. Cell Biochem., 2011; 354: 241-246
[PubMed]  
[35] Wegner M.: Secrets to a healthy Sox life: lessons for melanocytes. Pigment Cell Res., 2005; 18: 74-85
[PubMed]  
[36] Yajima I., Kumasaka M.Y., Thang N.D., Goto Y., Takeda K., Iida M., Ohgami N., Tamura H., Yamanoshita O., Kawamoto Y., Furukawa K., Kato M.: Molecular network associated with MITF in skin melanoma development and progression. J. Skin Cancer, 2011; 2011: 730170
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Zhang H., Chen H., Luo H., An J., Sun L., Mei L., He C., Jiang L., Jiang W., Xia K., Li J.D., Feng Y.: Functional analysis of Waardenburg syndrome-associated PAX3 and SOX10 mutations: report of a dominant-negative SOX10 mutation in Waardenburg syndrome type II. Hum. Genet., 2012; 131: 491-503
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.