Postepy Hig Med Dosw. (online), 2013; 67: 560-568
Review
Full Text PDF  

Patogeneza, profilaktyka i leczenie infekcji u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową
Pathogenesis, prophylaxis and treatment of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia
Piotr Stelmach, Tadeusz Robak
Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi i Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika w Łodzi
Adres do korespondencji
prof. dr hab. Tadeusz Robak, Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Ciołkowskiego 2, 93-510 Łódź; e-mail: robaktad@csk.umed.lodz.pl

Źródło finansowania
Praca finansowana z grantu Uniwersytetu Medycznego w Łodzi No 503/1-093-01/503-1

Otrzymano:  2013.03.12
Zaakceptowano:  2013.04.28
Opublikowano:  2013.06.20

Streszczenie
U chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (CLL) istnieje zwiększone ryzyko infekcji. Pa­togeneza infekcji w tej grupie pacjentów jest złożona i wieloczynnikowa. Głównym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tych powikłań są różnorodne zaburzenia procesów odpornościowych, w tym defekt czynnościowy limfocytów B, zmniejszone wytwarzanie immunoglobulin, nie­dobór dopełniacza, upośledzona funkcja limfocytów T oraz neutropenia. Dalsze upośledzenie procesów odpornościowych jest związane ze stosowanym leczeniem przeciwbiałaczkowym. Infekcje są częstsze jeszcze przed rozpoznaniem CLL, a czynniki infekcyjne mogą zwiększać ryzyko jej rozwoju. Leki przeciwbiałaczkowe nasilają supresję procesów odpornościowych i zwiększają ryzyko rozwoju infekcji. Ponadto, leki stosowane w tej chorobie, takie jak analogi puryn czy przeciwciała monoklonalne, mogą zmieniać rodzaj zakażeń. Wiele innych czynników, np. zaawansowany wiek chorych, obniżony poziom immunoglobulin, zaawansowany okres kliniczny choroby, neutropenia i liczba wcześniejszych terapii zwiększają ryzyko rozwoju in­fekcji. Obecnie toczy się debata, czy i kiedy należy stosować profilaktykę zakażeń u chorych na CLL. W zapobieganiu rozwojowi zakażeń bierze się pod uwagę zarówno leki przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne, jak i dożylne stosowanie immunoglobulin oraz szczepionki. Postępowanie profilaktyczne jest zalecane głównie u chorych leczonych analogami puryn i alemtuzumabem oraz u chorych, u których wcześniej występowały infekcje.
Słowa kluczowe: Alemtuzumab • antybiotyki • stymulacja antygenowa • przewlekła białaczka limfocytowa • immunoglo­buliny • infekcje • neutropenia


Summary
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients are at high risk for infections. The pathogenesis of infection in patients with this leukemia is complex and multifactorial. Patients with CLL have a number of immune system defects, including disordered B-cell function with decreased production of normal B-cells and abnormal production of immunoglobulins, suppressed T-cell function and neutropenia. Other immune abnormalities present in CLL patients include neutrophil dysfunction, and complement deficiencies. In addition, further perturbations in immune function are related to the antileukemic therapies. Immune disturbance might be common prior to CLL diagnosis and infectious agents could trigger CLL development. Cur­rent chemotherapy-based regimens are not curative and often worsen this immune suppres­sion. The introduction of new effective therapeutic agents such as the purine analogues and monoclonal antibodies has influenced the spectrum of infections diagnosed in CLL patients. Some conditions increase the risk for the development of infections including advanced age, decreased levels of immunoglobulins, advanced Binet stage, neutropenia and treatment with more than one line of chemotherapy. Until now it is debatable whether and when antibacte­rial prophylaxis could be useful in CLL patients. The prevention of infection includes antimi­crobial prophylaxis, as well as immunoglobulin replacement and vaccination. Antibacterial prophylaxis should be given to CLL patients with previous severe and/or relapsing bacterial infections. This article reviews the immune defects in CLL and discusses strategies aimed at prophylaxis and treatment of infections in patients with CLL.
Key words: alemtuzumab • antibiotic prophylaxis • antigenic stimulation • chronic lymphocytic leukemia • hypogammaglobulinemia • immunoglobulin replacement • infection risk • neutropenic infectiony




Wstęp
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL - chronic lympho­cytic leukemia) jest chorobą nowotworową morfologicz­nie dojrzałych limfocytów B, występujących we krwi, szpi­ku kostnym, tkance limfatycznej i innych narządach [20]. Jest to najczęstsza białaczka w zachodnim świecie z 3-4 nowymi zachorowaniami w ciągu roku wśród 100 tys. osób [24,70]. CLL występuje najczęściej u ludzi starszych. Średnia wieku podczas rozpoznania choroby wynosi 70 lat, a 70% chorych ma powyżej 65 lat, 40% pacjentów ma ponad 75 lat i 15% powyżej 85 lat [24,40,71]. Naturalny przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany, a chorzy z nieprogresywną i bezobjawową postacią białaczki nie wymagają leczenia. Przez wiele lat leki alkilujące (chlo­rambucyl, cyklofosfamid) stanowiły podstawę leczenia CLL. W ostatnich 20 latach arsenał leków przeciwbiałacz­kowych znacznie się poszerzył i obecnie obejmuje analogi puryn (fludarabina, kladrybina, pentostatyna) i przeciw­ciała monoklonalne (rytuksymab, ofatumumab, alemtu­zumab) [28,65,69].
U chorych na CLL występują różnorodne zaburzenia pro­cesów odpornościowych powodujące zwiększone ryzyko infekcji [27,58,61]. Powikłania infekcyjne są jednym z naj­ważniejszych czynników wpływających na przebieg cho­roby i przeżycie chorych z CLL. Charakter infekcji zależy nie tylko od zaburzeń immunologicznych związanych z samą chorobą, ale również od immunosupresji będą­cej wynikiem zastosowanego leczenia. U chorych na CLL występują różnorodne zaburzenia procesów odporno­ściowych (tabela 1). Charakterystycznym dla tej choroby niedoborem odporności jest hipogammaglobulinemia, która występuje u prawie 85% chorych. Występują rów­nież poważne zaburzenia odporności komórkowej, nasila­jące się zwłaszcza u chorych leczonych analogami puryn i przeciwciałami monoklonalnymi [22]. Czas trwania CLL i stopień zaawansowania choroby mają istotny wpływ na ryzyko wystąpienia infekcji. Po 5 latach trwania białaczki wynosi ono 26% i wzrasta do 57% u chorych ze znaczną hipogammaglobulinemią, a do 68% u pacjentów z hipo­gammaglobulinemią i okresem C wedługg Bineta [40]. In­fekcje są przyczyną prawie 50% zgonów u pacjentów z CLL [19,40]. Najczęstszymi infekcjami opisywanymi u chorych na CLL są infekcje dróg oddechowych oraz układu mo­czowego. Rodzaj infekcji zmienia się wraz z wprowadza­niem nowych leków [43]. Najczęściej występują infekcje bakteryjne i wirusowe, zwłaszcza półpasiec i opryszcz­ka. Rzadziej natomiast stwierdza się zakażenia grzybicze i pasożytnicze [51,52]. Kliniczne zaawansowanie choroby, stan mutacji IgVH i rodzaj stosowanej terapii są ważnymi czynnikami prognostycznymi rozwoju ciężkich infekcji u chorych na CLL [18].
Tabela 1. Zaburzenia immunologiczne u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową

Znaczenie czynników infekcyjnych w patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej
Niektórzy autorzy sugerują, że czynniki infekcyjne mogą mieć wpływ na rozwój CLL. Wykazano m.in., że infekcyj­ne zapalenie płuc, występujące przynajmniej trzykrotnie, zwiększało 2,5 razy ryzyko rozwoju CLL [37]. Zapalenie za­tok i półpasiec również mogą poprzedzać rozpoznanie CLL u niektórych chorych. Anderson i wsp. stwierdzili w dużych badaniach populacyjnych zwiększone ryzyko zachorowa­nia na CLL u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano zapalenie płuc, zatok, gardła, oskrzeli, grypę, cellulitis i/ lub półpasiec [2]. Obserwacje te mogą również wskazywać na istnienie upośledzonej odporności przed rozpoznaniem CLL. Potwierdzeniem tej interpretacji może być zwiększone ryzyko infekcji u pacjentów z monoklonalną limfocytozą B (MBL), która poprzedza rozpoznanie CLL u niektórych cho­rych [41]. Wykazano ponadto, że ciężkie objawowe infekcje mogą inicjować zaburzenia immunologiczne, prowadzące do rozwoju MBL [10]. Jednak ostatnie badania wskazują, że wśród chorych na CLL można wyodrębnić 30% pacjen­tów z ekspresją stereotypowych receptorów B (BCR, B-cell receptor). U chorych tych przewlekła stymulacja antyge­nowa może mieć wpływ na powstanie CLL. Hoogeboom i wsp. opisali grupę pacjentów z CLL, u których udoku­mentowano ekspresję stereotypowego BCR swoistego dla β-(1,6)-glukamu, głównego determinantu antygenowego drożdży i grzybów [30].
Zaburzenia odporności w CLL
Hipogammaglobulinemia jest najczęściej rozpoznawa­nym defektem immunologicznym u chorych na CLL [40]. U pacjentów z CLL liczba prawidłowych limfocytów B we krwi jest zazwyczaj niska, co prowadzi do zmniejszone­go wytwarzania przeciwciał. Innymi czynnikami odpo­wiedzialnymi za hipogammaglobulinemię są zaburzenia funkcji komórek regulatorowych limfocytów B, głównie limfocytów T, a także nieadekwatna odpowiedź komórek B na interleukinę 2 (IL-2). Niedobór dotyczy głównie pod­typów immunoglobulin klasy IgG3 i IgG4. Niedobór immu­noglobulin stwierdza się u większości chorych w różnych okresach choroby i jest on tym większy im dłużej trwa bia­łaczka i im bardziej jest zaawansowana. Obniżony poziom immunoglobulin stwierdzano nawet 10 lat przed rozpo­znaniem CLL [75]. Zaburzenia poziomu immunoglobulin mają charakter trwały i nie ulegają istotnej poprawie, mimo uzyskania odpowiedzi na leczenie [58]. Pojawiły się jednak doniesienia, że duże dawki rytuksymabu mogą częściowo zwiększać wytwarzanie immunoglobulin [1]. Jednak nie stwierdzono ścisłej zależności między pozio­mem immunoglobulin i ryzykiem występowania infekcji. U chorych tych najczęściej stwierdza się infekcje układu oddechowego, co może być związane z niedoborem IgG3 i IgG4 [32]. Upośledzona synteza immunoglobulin jest najprawdopodobniej związana z uwalnianiem cytokin.
Nasilenie hipogammaglobulinemii zależy od klinicznego zaawansowania, czasu trwania choroby oraz stosowane­go leczenia. Zmniejszenie stężenia przeciwciał wszyst­kich klas występuje u większości pacjentów niezależnie od mutacji genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IGHV) oraz etapu leczenia [72]. Hipogammaglobuline­mia u pacjentów z CLL nie ustępuje po uzyskaniu remisji [43]. Nie wykazano ścisłej zależności między występo­waniem hipogammaglobulinemii a częstością powikłań infekcyjnych [43]. Svenson i wsp. oceniali wpływ niedo­borów poszczególnych podklas immunoglobulin IgG na występowanie infekcji u chorych na CLL [73]. Hipogam­maglobulinemię stwierdzono u 52,3% chorych spośród 111 badanych pacjentów. U tych chorych ryzyko infekcji nie było zwiększone w porównaniu z pacjentami bez hi­pogammaglobulinemii. Infekcje stwierdzono odpowied­nio u 79,5 i 79,1% chorych (p = 0,706 dla wszystkich infek­cji), a ciężkie infekcje u 13,4 i 11,2% (p = 0,394). Izolowany niedobór poszczególnych podklas IgG stwierdzono tyl­ko u 6 (5,4%) chorych. Freeman i wsp. wykazali wzrost ryzyka infekcji u chorych z niedoborem IgG. Wśród 150 badanych chorych wszyscy pacjenci z nawracającymi lub ciężkimi infekcjami mieli niedobór co najmniej jednej podklasy IgG [19]. W badaniu tym stwierdzono u 64% pacjentów hipogammaglobulinemię. Niedobór IgG wy­stępował u 27,3%, IgA u 30,7%, IgM u 56,7% chorych, a u 16% pacjentów stwierdzono niedobory wszystkich klas immunoglobulin. Występowanie hipogammaglo­bulinemii wzrastało wraz ze stopniem zaawansowania choroby i w stadium C osiągało 100%. Pomimo niskich poziomów immunoglobulin, większość pacjentów nie wykazywała klinicznych objawów infekcji. W innych ba­daniach wykazano jednak, że 65% infekcji bakteryjnych występuje przy poziomie IgG niższym niż 300 mg/dl [5]. Wzrost ryzyka infekcji wiązał się zwłaszcza z niedobo­rem IgG3 i IgG4. U 17% chorych stwierdzono prawidło­wy poziom immunoglobulin i u żadnego pacjenta w tej grupie nie stwierdzono infekcji. Obecnie panuje pogląd, że większym czynnikiem ryzyka rozwoju infekcji jest aktywność choroby i rodzaj stosowanego leczenia oraz stopień zaawansowania choroby niż niski poziom im­munoglobulin w surowicy [26].
Poziom dopełniacza u chorych na CLL jest również ob­niżony, co może mieć istotne znaczenie w patogenezie infekcji [25,40]. Dopełniacz pełni główną rolę w procesie opsonizacji bakterii oraz ich fagocytozy przez neutrofile. Udowodniono, że niski poziom frakcji C3b dopełniacza zwiększa częstość występowania nawrotowych infekcji bakteryjnych [25]. Ponadto obniżony poziom frakcji C3b dopełniacza stwierdzano częściej u chorych na CLL po przebytej infekcji niż u chorych bez infekcji [46]. Wykaza­no ponadto defekt aktywacji, wiązania i ekspresji recepto­rów dopełniacza CR1 i CR2 na komórkach białaczkowych w zaawansowanych stadiach CLL.
Odporność komórkowa jest również zaburzona u chorych na CLL. Dostępne badania nie pozwalają jednak ustalić w jakim stopniu jest to związane z przebiegiem samej choroby, czy też stanowi następstwo chemioterapii. Bez­względna liczba limfocytów T jest zwykle prawidłowa lub zwiększona, lecz ich proporcje i zdolność tworzenia kolonii mogą być nieprawidłowe. Najczęściej występu­je zmniejszenie liczby i odsetka limfocytów T pomocni­czych, wzrost odsetka limfocytów T supresorowych i od­wrócenie stosunku CD4+/CD8+ [54]. Wykazano ponadto, że u chorych na CLL komórki T CD8+ mają zaburzoną zdolność proliferacji i cytotoksyczności oraz zwiększo­ną ekspresję receptorów hamujących, co tworzy obraz ich „wyczerpania" z upośledzoną funkcją receptorową [60]. Komórki T CD3+CD8+ chorych na CLL wytwarzają zwiększone ilości IFN-γ i TNF-α i zmniejszoną ilość IL-2 [79]. W CLL komórki białaczkowe powodują zaburzenia limfocytów T przez bezpośredni kontakt obydwu popu­lacji komórek. Komórki białaczkowe mogą wywoływać zmiany w funkcjonowaniu limfocytów CD4+ oraz CD8+ poprzez cytokiny o działaniu inhibitorowym, takie jak TNF, IL-6, IL-10 oraz TGF-beta [6]. Ponadto u chorych na CLL stwierdzono upośledzoną funkcję komórek NK [54].
Neutropenia rzadko występuje u chorych na CLL wcze­śniej nieleczonych. Jest jednak ważnym czynnikiem pre­dysponującym do infekcji u pacjentów z zaawansowaną chorobą oraz chorych przeleczonych. U chorych podda­wanych terapii przeciwbiałaczkowej neutropenia zwięk­sza ryzyko infekcji, zwłaszcza bakteryjnych i grzybiczych [33]. Zdolność fagocytozy oraz chemotaksji neutrofilów oraz monocytów jest również zaburzona.
Infekcje bakteryjne
Bakterie otoczkowe (S. pneumoniae, H. influenzae) są domi­nującymi patogenami wywołującymi infekcje w przebie­gu CLL. W okresie neutropenii po chemioterapii również S. aureus oraz Gram-ujemne bakterie jelitowe (E. coli, K. pneumoniae) mogą prowadzić do bakteriemii oraz posocz­nicy, zwłaszcza u pacjentów z hipogammaglobulinemią [46,47]. U pacjentów z obniżonym poziomem Ig najczę­ściej występują zakażenia wywołane bakteriami Strepto­coccus i Haemophilus. Leki nowszej generacji, zwłaszcza analogi puryn i przeciwciała monoklonalne nasilają nie­dobory przeciwciał przez supresyjne działanie na prawi­dłowe komórki B [19].
Infekcje wirusowe
Znaczna immunosupresja związana z CLL i jej lecze­niem sprzyja reaktywacji wirusów i rozwojowi wywo­łanych przez nie chorób [39]. Najczęściej występują infekcje wirusowe wywołane przez wirusy półpaśca­-ospy wietrznej, CMV, Epsteina-Barr (EBV) i zapalenia wątroby B lub C. Opisywano również chorych na CLL z infekcją wywołaną novowirusem charakteryzującą się występowaniem przewlekłej biegunki oraz chorych na CLL ze współistniejącym zakażeniem wirusem HIV [7,59].
Progresywna multifokalna leukoencefalopatia (PML) jest demineralizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwo­wego wywołaną reaktywacją wirusa polyoma JC. Reak­tywacja wirusa występuje u chorych z nabytą immuno­supresją. PML najczęściej występuje u osób zakażonych wirusem HIV. Chorobę tę opisywano również u leczonych z powodu CLL [8,12]. Spośród chorych na CLL leczonych fludarabiną częstość występowania PML wynosiła 0,5%. PML obserwowano również u chorych leczonych rytuk­symabem [9]. Carson i wsp. zidentyfikowali 52 pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi i PML oraz 5 chorych otrzymujących rytuksymab z innych wskazań, średnio po upływie 5 miesięcy od ostatniej dawki leku. Śmiertelność u tych chorych wynosiła 90% z medianą przeżycia 2 mie­siące. W naszych badaniach spośród 552 chorych na PBL leczonych FC lub RFC (badanie REACH) nie obserwowali­śmy żadnego pacjenta z PML [68]. Dotychczas nie ma sku­tecznego leczenia reaktywacji wirusa polyoma JC ani PML.
Wpływ leczenia przeciwbiałaczkowego na występowanie powikłań infekcyjnych
U chorych nieleczonych oraz u pacjentów poddanych terapii chlorambucylem w monoterapii lub w połą­czeniu z glikokortykosteroidami czynnikami etiolo­gicznymi infekcji są najczęściej S. aureus, H. influenzae, E.coli, K. pneumoniae i P. aeruginosa. Ciężkie infekcje bakteryjne oraz wirusowe występują rzadziej u pa­cjentów leczonych chlorambucylem w monoterapii niż u pacjentów leczonych fludarabiną lub fludarabi­ną skojarzoną z chlorambucylem [45]. Chlorambucyl w monoterapii wykazuje znacznie mniejszą mielotok­syczność niż fludarabina i rzadziej prowadzi do neu­tropenii niż analogi puryn [13,42,45,53]. Chlorambu­cyl rzadziej wywołuje neutropenię i powoduje mniej powikłań infekcyjnych niż bendamustyna. W badaniu randomizowanym neutropenia występowała u 27% chorych leczonych bendamustyną i u 14% w grupie otrzymującej chlorambucyl [35]. W pracy nie podano jednak szczegółów o wpływie obydwu leków na wy­stępowanie infekcji i ich przebieg. W badaniu Fischer i wsp. łączne stosowanie rytuksymabu i bendamu­styny u chorych z nawrotową lub oporną CLL, ciężką neutropenię opisywano u 23% pacjentów i infekcje III stopnia u 12,8% chorych. Nie zaobserwowano nato­miast infekcji IV stopnia. [17]. Ciężkie infekcje w gru­pie chorych otrzymujących fludarabinę są częstsze niż u pacjentów przyjmujących chlorambucyl. Wykazano, że u chorych leczonych fludarabiną ryzyko wystąpie­nia infekcji jest większe w bardziej zaawansowanej chorobie i u wcześniej leczonych chorych [45].
Wprowadzenie nowych leków przeciwbiałaczkowych u chorych na CLL powoduje częstsze występowanie in­fekcji oportunistycznych, wcześniej rzadko stwierdza­nych w tej grupie pacjentów [55]. U chorych leczonych analogami puryn obserwowano infekcje wywołane przez Listeria, Mycoplazma, Nacardia, Candida, Aspergillus, Crypto­coccus, Pneumocystis, wirusy cytomegalii (CMV), Herpes simplex i Varicella zoster. Szerszy zakres infekcji wiązany jest z immunodepresyjnym działaniem analogów puryn zarówno na poziomie odporności komórkowej jak i humo­ralnej. Leki te powodują zaburzenia jakościowe i ilościowe limfocytów T i obniżenie liczby limfocytów B wkrótce po rozpoczęciu terapii. Znaczne i długotrwałe zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ występuje w 2-3 miesiącu terapii. Mimo że liczba limfocytów wzrasta po około 3 miesiącach od zakończenia leczenia, zaburzenia jakościowe tych ko­mórek utrzymują się jeszcze przez 1-2 lata. Odpowiedź hematologiczna i kliniczna na leczenie analogami puryn powoduje jednak zwiększoną aktywność makrofagów, a u niektórych chorych również zmniejszenie hipogam­maglobulinemii. Z tego powodu infekcje częściej wystę­pują na początku leczenia, a ich częstość zmniejsza się po uzyskaniu remisji CLL.
Randomizowane badania przeprowadzone u wcześniej nieleczonych pacjentów wykazały, że chemioterapia złożona z cyklofosfamidu i fludarabiny (FC) jest bardziej aktywna w leczeniu CLL niż fludarabina w monoterapii. Toksyczność hematologiczna jest jednak również większa po stosowaniu FC. Nie zaobserwowano natomiast różnic w częstości występowania ciężkich infekcji w obydwu gru­pach chorych. Częste występowanie infekcji opisywano jednak u chorych leczonych FC w kolejnych liniach [16]. W tej grupie chorych neutropenia występowała w po­nad 50% przypadków, a poważne infekcje obserwowano u ponad 48% chorych. Stwierdzono również infekcje wy­wołane patogenami atypowymi, takimi jak Pneumocystis jirovecii, Cryptoccosus oraz CMV [46].
Infekcje stanowią również poważny problem u chorych leczonych przeciwciałami monoklonalnymi [63,65,67]. Podanie rytuksymabu skutkuje nagłym obniżeniem liczby limfocytów B, podczas gdy liczba limfocytów T pozosta­je bez zmian. Limfocyty B osiągają prawidłowe stężenie w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia [66]. U pa­cjentów leczonych rytuksymabem, infekcje występowały rzadko, gdy przeciwciało podawano w monoterapii [44]. Dodanie rytuksymabu do standardowej chemioterapii FC (RFC) zwiększa skuteczność leczenia zarówno u wcześniej leczonych, jak i nieleczonych chorych[21,68]. Terapia RFC powoduje jednak wzrost ryzyka powikłań infekcyjnych w porównaniu z samą chemioterapią FC. Infekcje po za­stosowaniu RFC opisywano u 1/3 pacjentów, lecz tylko u 3% pacjentów było to ciężkie zakażenie.
Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym re­agującym z antygenem CD52 obecnym na komórkach B, T i NK [62]. Przeciwciało to jest stosowane w leczeniu chorych na CLL zarówno pierwszej linii, jak i pacjentów z nawrotem choroby opornych na fludarabinę, zwłasz­cza z obecnością delecji 17p. Terapia alemtuzumabem, mimo skuteczności, może prowadzić do poważnych po­wikłań infekcyjnych [15,46]. Znaczne zmniejszenie licz­by limfocytów B i T występuje już po kilku dniach le­czenia. Limfocyty B CD19+/CD5+, limfocyty T CD3+/CD4+ i CD3+/CD8+ oraz komórki NK osiągają znacznie niższe wartości po około 4 tygodniach terapii. Wzrost popu­lacji limfocytów T obserwowano do 36 tygodni od za­kończenia leczenia. Największe ryzyko powikłań infek­cyjnych występuje w okresie największego niedoboru komórek T oraz po wystąpieniu granulocytopenii [34]. W randomizowanym badaniu porównującym alemtu­zumab z chlorambucylem stosowanym w pierwszej linii leczenia większe ryzyko infekcji stwierdzono w grupie chorych otrzymujących alemtuzumab [29]. Największe ryzyko rozwinięcia się ciężkiej infekcji po zastosowaniu alemtuzumabu występuje u pacjentów ciężko przeleczo­nych lub opornych na fludarabinę [50]. U chorych tych częstość występowania infekcji może przekraczać 40% [57]. Alemtuzumab może być również stosowany z che­mioterapią, zwłaszcza z fludarabiną (FluCam) [14,15]. W randomizowanych badaniach porównujących FluCam z samą fludarabiną u przeleczonych pacjentów, wykaza­no większą skuteczność immunochemioterapii w zakre­sie odsetka odpowiedzi, czasu do progresji i całkowite­go przeżycia. Pacjenci po leczeniu FluCam mieli jednak częściej powikłania infekcyjne [15]. W badaniu tym stwierdzono, że ryzyko wszystkich infekcji jest większe w grupie chorych leczonych immunochemioterapią (41 vs. 35%), natomiast infekcje 3 i 4 stopnia występowały z porównywalną częstością. Alemtuzumab stosowano również jako terapię konsolidującą po leczeniu induku­jącym fludarabiną [38]. Badania przeprowadzone przez grupę CALGB wykazały jednak występowanie ciężkich infekcji po leczeniu konsolidującym alemtuzumabem. Wśród 57 leczonych pacjentów (u których uzyskano CR w wyniku wcześniejszego leczenia) opisano 5 zgonów spowodowanych infekcjami wirusowymi (w tym CMV) oraz Listeria meningitidis, Legionella, CMV i Pneumocystis. Najczęstszym powikłaniem u chorych leczonych alemtu­zumabem jest reaktywacja CMV spowodowana niedobo­rami cytotoksycznych limfocytów T CD8+. Reaktywacja CMV występuje u 30-40% pacjentów, a objawowa infekcja u 15%, jeżeli alemtuzumab jest stosowany jako pierwsza linia leczenia. Reaktywację wirusa CMV stwierdza się częściej u przeleczonych chorych. W celu wczesnego rozpoczęcia leczenia infekcji CMV niezbędne jest mo­nitorowanie wiremii oraz antygenemii wirusa podczas leczenia alemtuzumabem [2,29]. Leczenie alemtuzuma­bem powinno być połączone z profilaktyką Pneumocystis, przeciwgrzybiczą i przeciwwirusową.
Ofatumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw innemu epitopowi cząstki CD20 na komórkach PBL niż rytuksymab [68]. Przeciwciało to wy­kazuje większą cytotoksyczność zależną od dopełniacza niż rytuksymab. Infekcje związane z terapią ofatumuma­bem występowały u 20% chorych leczonych tym przeciw­ciałem. Wśród infekcji 3 i 4 stopnia najczęściej obserwo­wano zakażenia układu oddechowego [11,76].
Profilaktyka zakażeń
Nie ma jednolitych zasad profilaktyki przeciwbakteryj­nej, przeciwwirusowej oraz przeciwgrzybiczej u chorych na CLL z wyjątkiem pacjentów leczonych alemtuzuma­bem [50]. U chorych leczonych alemtuzumabem zaleca się monitorowanie wirusa CMV jeden raz w tygodniu, a w przypadku stwierdzenia antygenemii CMV leczenie przeciwwirusowe gancyklowirem, walgancyklowirem lub foskarnetem [49]. Według zaleceń NCCN chorzy na CLL z objawową infekcją wywołaną wirusem CMV lub reaktywacją wirusa CMV powinni być hospitalizowani i leczeni gancyklowirem przez co najmniej 2 tygodnie w dawce 5 mg/kg iv 2 razy dziennie lub walgancyklowi­rem 900 mg dwa razy dziennie [22]. U opornych chorych może być wskazane zastosowanie foskarnetu lub cydo­fowiru [78]. Profilaktyka zakażeń Pneumocystis jirovecii obejmuje podawanie kotrymoksazolu w dawce 960 mg co drugi dzień, minimum przez 6 miesięcy po zakoń­czeniu terapii. Według niektórych ekspertów zaleca się kontynuację kotrymoksazolu do czasu zwiększenia licz­by limfocytów T CD4+ powyżej 0,2 x 109/l, lecz nie kró­cej niż 2 miesiące [3]. U pacjentów, u których wcześniej występowały infekcje herpes simplex lub herpes zoster należy stosować profilaktykę acyklowirem podczas le­czenia fludarabiną lub alemtuzumabem i po zakończe­niu terapii [44]. Proponowane dawki leków wahają się od 400 mg do 1600 mg/dobę przez przynajmniej 6 mie­sięcy od zakończenia terapii. Acyklowir należy stoso­wać profilaktycznie w przypadku zwiększonego ryzyka reaktywacji wirusa Herpes, zwłaszcza u chorych leczo­nych analogami puryn lub alemtuzumabem i u pacjen­tów ciężko przeleczonych z nawrotowymi objawami choroby. Walacyklowir może być wskazany u chorych na CLL w profilaktyce reaktywacji CMV. Profilaktyka lamiwudyną również powinna być stosowana w przy­padku zakażenia wirusem zapalenia wątroby B, przed rozpoczęciem leczenia przeciwbiałaczkowego, aby uzy­skać maksymalną supresję wirusa. U chorych opornych na lamiwudynę należy rozważyć stosowanie adefowiru, entekawiru lub fenofowiru. Leczenia przeciwwiruso­wego nie stosuje się natomiast u chorych zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.
Profilaktyka przeciwgrzybicza jest zalecana u niektórych pacjentów otrzymujących analogi puryn lub alemtuzu­mab, u których występuje duże ryzyko infekcji. Najczę­ściej podaje się flukonazol, a w przypadku podejrzenia infekcji Aspergillus itrakonazol, worikonazol, posakonazol lub kaspofunginę [22].
Istnieje pogląd, że profilaktyczne stosowanie leków prze­ciwbakteryjnych, przeciwwirusowych i przeciwgrzybicz­nych nie jest celowe u chorych otrzymujących terapię pierwszej linii, w tym również immunochemioterapię zawierającą rytuksymab. Profilaktyka przeciwbakteryj­na, przeciwwirusowa i przeciwgrzybicza może być jednak celowa u chorych otrzymujących kolejne linie skojarzo­nego leczenia rytuksymabem oraz u wszystkich chorych leczonych alemtuzumabem.
Profilaktyczne stosowanie dożylnych immunoglobulin wzbudza wiele kontrowersji [42]. Uważa się, że na pod­stawie dotychczasowych danych postępowanie takie nie powinno być rutynowe. Suplementacja immuno­globulinami powoduje zwiększenie stężenia IgG. Na­tomiast nie stwierdza się istotnego wzrostu stężenia innych klas immunoglobulin. Wykazano, że takie dzia­łanie zmniejsza tylko prawdopodobieństwo wystąpienia łagodnych infekcji bakteryjnych, natomiast nie zmniej­sza się śmiertelność. Raanani i wsp. przeprowadzili me­taanalizę dostępnych danych i randomizowanych badań i nie wykazali różnic w czasie przeżycia między chorymi na CLL i szpiczaka mnogiego otrzymujących dożylnie immunoglobuliny lub placebo [56]. Wykazano jednak zmniejszenie częstości poważnych infekcji u chorych otrzymujących poliklonalne immunoglobuliny. Poli­klonalne immunoglobuliny wywoływały objawy niepo­żądane u niektórych chorych bezpośrednio związane z infuzją, takie jak gorączka, dreszcze, objawy anafilak­sji i zaburzenia przewodu pokarmowego. Stosunkowo rzadko jednak zaprzestawano dalszego stosowania tych preparatów [22]. Hamblin i wsp. zalecają stosowanie im­munoglobulin u pacjentów, których stężenie IgG w su­rowicy wynosi mniej niż 300 mg/dl i którzy przeszli co najmniej dwie infekcje bakteryjne w ciągu 12 miesięcy [22]. Zalecana dawka to 500 mg/kg m.c. co 4 tygodnie. Obecnie przeważa pogląd, że u chorych na CLL z hipo­gammaglobulinemią można stosować dożylne immuno­globuliny, w dawce 0,5 g/kg jeden raz w miesiącu, aby zmniejszyć ryzyko infekcji.
Profilaktyczne szczepienia przeciwinfekcyjne
Szczepienia mają istotne znaczenie w profilaktyce in­fekcji u chorych na CLL [23]. Zasady immunizacji w tej grupie pacjentów nie zostały jednak dotychczas ustalo­ne. Nawet chorzy wcześniej nieleczeni, z prawidłowym poziomem immunoglobulin osiągają odpowiedź dopiero po wielokrotnym szczepieniu i na poziomie niższym niż u zdrowych ludzi [72]. Odpowiedzi na szczepienie były przeważnie słabe lub średnie. U około 50% pacjentów nie uzyskiwano odpowiedzi na szczepionki polisacharydowe.
leków immunosupresyjnych, zwłaszcza do 6 miesięcy przed szczepieniem, takich jak analogi puryn i przeciwciała monoklonalne (rytuksymab, alemtuzu­mab) dodatkowo upośledza odpowiedź na szczepienia. Leczenie rytuksymabem, zwłaszcza z chemioterapią upośledza humoralną odpowiedź na szczepionki do sze­ściu miesięcy od zakończenia leczenia [4,74]. Opubli­kowane ostatnio badania wykazały, że żaden chory na chłoniaka leczony rytuksymabem i szczepiony monowa­lentną szczepionką przeciw grypie H1N1 do 6 miesięcy po leczeniu nie uzyskał odpowiedniego miana przeciw­ciał [77]. Dotychczas nie przeprowadzono podobnych badań u chorych leczonych alemtuzumabem. Mimo że nie ma formalnych wytycznych dotyczących szczepień u pacjentów z CLL szczepienie przeciw pneumokokom oraz sezonowe szczepienia przeciw grypie są zazwyczaj stosowane [43].
Wnioski
Infekcje są częstym powikłaniem CLL i najczęstszą przy­czyną zgonu. Są one związane patogenetycznie z hipogam­maglobulinemią, dysfunkcją komórek T i immunosupre­syjnym działaniem leków przeciwbiałaczkowych. Częstość występowania infekcji i ich nasilenie są większe u chorych w bardziej zaawansowanych stadiach leczenia i ciężko prze­leczonych. U tych pacjentów należy stosować profilaktykę przeciwwirusową, przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczną. Należy również stosować szczepienie przeciw pneumoko­kom oraz sezonowe szczepienia przeciw grypie.
PIŚMIENNICTWO
[1] Alexandrescu D.T., Wiernik P.H.: Serum globulins as marker of immune restoration after treatment with high-dose rituximab for chronic lymphocytic leukemia. Med. Oncol., 2008; 25: 309-314
[PubMed]  
[2] Anderson L.A., Landgren O., Engels E.A.: Common community acquired infections and subsequent risk of chronic lymphocytic leukaemia. Br. J. Haematol., 2009; 147: 444-449
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[3] Baden L.R., Bensinger W., Angarone M., Casper C., Dubberke E.R., Freifeld A.G., Garzon R., Greene J.N., Greer J.P., Ito J.I., Karp J.E., Kaul D.R., King E., Mackler E., Marr K.A.: Prevention and treatment of cancer-related infections. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 2012; 10: 1412-1445
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Bedognetti D., Zoppoli G., Massucco C., Zanardi E., Zupo S., Bruzzone A., Sertoli M.R., Balleari E., Racchi O., Messina M., Caltabiano G., Icardi G., Durando P., Marincola F.M., Boccardo F., Ferrarini M., Ansaldi F., De Maria A.: Impaired response to influenza vaccine associated with persistent memory B cell depletion in non-Hodgkin's lymphoma patients treated with rituximab-containing regimens. J. Immunol., 2011; 186: 6044-6055
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Boughton B.J., Jackson N., Lim S., Smith N.: Randomized trial of intravenous immunoglobulin prophylaxis for patients with chronic lymphocytic leukaemia and secondary hypogammaglobulinaemia. Clin. Lab. Haematol., 1995; 17: 75-80
[PubMed]  
[6] Buggins A.G., Patten P.E., Richards J., Thomas N.S., Mufti G.J., Devereux S.: Tumor-derived IL-6 may contribute to the immunological defect in CLL. Leukemia, 2008; 22: 1084-1087
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[7] Capizzi T., Makari-Judson G., Steingart R., Mertens W.C.: Chronic diarrhea associated with persistent norovirus excretion in patients with chronic lymphocytic leukemia: report of two cases. BMC Infect. Dis., 2011; 11: 131
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Carson K.R., Bennett C.L.: Rituximab and progressive multi-focal leukoencephalopathy: the jury is deliberating. Leuk. Lymphoma, 2009; 50: 323-324
[PubMed]  
[9] Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A., Habermann T.M., Focosi D., Seymour J.F., Laubach J., Bawn S.D., Gordon L.I., Winter J.N., Furman R.R., Vose J.M., Zelenetz A.D., Mamtani R., Raisch D.W. i wsp.: Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood, 2009; 113: 4834-4840
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Casabonne D., Almeida J., Nieto W.G., Romero A., Fernández-Navarro P., Rodriguez-Caballero A., Munoz-Criado S., Díaz M.G., Benavente Y., de Sanjosé S., Orfao A.; Primary Health Care Group of Salamanca for the Study of MBL: Common infectious agents and monoclonal B-cell lymphocytosis: a cross-sectional epidemiological study among healthy adults. PLoS One, 2012; 7: e52808
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Coiffier B., Lepretre S., Pedersen L.M., Gadeberg O., Fredriksen H., van Oers M.H., Wooldridge J., Kloczko J., Holowiecki J., Hellmann A., Walewski J., Flensburg M., Petersen J., Robak T.: Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood, 2008; 111: 1094-1100
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] D'Souza A., Wilson J., Mukherjee S., Jaiyesimi I.: Progressive multifocal leukoencephalopathy in chronic lymphocytic leukemia: a report of three cases and review of the literature. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2010; 10: E1-E9
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Eichhorst B.F., Busch R., Stilgenbauer S., Stauch M., Bergmann M.A., Ritgen M., Kranzhöfer N., Rohrberg R., Söling U., Burkhard O., Westermann A., Goede V., Schweighofer C.D., Fischer K., Fink A.M. i wsp.: First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2009; 114: 3382-3391
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Elter T., Borchmann P., Schulz H., Reiser M., Trelle S., Schnell R., Jensen M., Staib P., Schinköthe T., Stützer H., Rech J., Gramatzki M., Aulitzky W., Hasan I., Josting A., Hallek M., Engert A.: Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 7024-7031
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[15] Elter T., Gercheva-Kyuchukova L., Pylylpenko H., Robak T., Jaksic B., Rekhtman G., Kyrcz-Krzemień S., Vatutin M., Wu J., Sirard C., Hallek M., Engert A.: Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol., 2011; 12: 1204-1213
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] Fischer K., Cramer P., Busch R., Stilgenbauer S., Bahlo J., Schweighofer C.D., Böttcher S., Staib P., Kiehl M., Eckart M.J., Kranz G., Goede V., Elter T., Bühler A., Winkler D., Kneba M., Döhner H., Eichhorst B.F., Hallek M., Wendtner C.M.: Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol., 2011; 29: 3559-3566
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Flinn I.W., Neuberg D.S., Grever M.R., Dewald G.W., Bennett J.M., Paietta E.M., Hussein M.A., Appelbaum F.R., Larson R.A., Moore D.F. Jr., Tallman M.S.: Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J. Clin. Oncol., 2007; 25: 793-798
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Francis S., Karanth M., Pratt G., Starczynski J., Hooper L., Fegan C., Pepper C., Valcarcel D., Milligan D.W., Delgado J.: The effect of immunoglobulin VH gene mutation status and other prognostic factors on the incidence of major infections in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 2006; 107: 1023-1033
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Freeman J.A., Crassini K.R., Best O.G., Forsyth C.J., Mackinlay N.J., Han P., Stevenson W., Mulligan S.P.: Immunoglobulin G subclass deficiency and infection risk in 150 patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma, 2013; 54: 99-104
[PubMed]  
[20] Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D., Caligaris-Cappio F., Dighiero G., Döhner H., Hillmen P., Keating M.J., Montserrat E., Rai K.R., Kipps T.J.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; 111: 5446-5456
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G., Fink A.M., Busch R., Mayer J., Hensel M., Hopfinger G., Hess G., von Grünhagen U., Bergmann M., Catalano J., Zinzani P.L., Caligaris-Cappio F., Seymour J.F. i wsp.: Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2010; 376: 1164-1174
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Hamblin A.D., Hamblin T.J.: The immunodeficiency of chronic lymphocytic leukaemia. Br. Med. Bull., 2008; 87: 49-62
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Hartkamp A., Mulder A.H., Rijkers G.T., van Velzen-Blad H., Biesma D.H.: Antibody responses to pneumococcal and haemophilus vaccinations in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Vaccine, 2001; 19: 1671-1677
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Hayat M.J., Howlader N., Reichman M.E., Edwards B.K.: Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Oncologist, 2007; 12: 20-37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[25] Heath M.E., Cheson B.D.: Defective complement activity in chronic lymphocytic leukemia. Am. J. Hematol., 1985; 19: 63-73
[PubMed]  
[26] Hensel M., Kornacker M., Yammeni S., Egerer G., Ho A.D.: Disease activity and pretreatment, rather than hypogammaglobulinemia, are major risk factors for infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br. J. Haematol., 2003; 122: 600-606
[PubMed]  
[27] Hensel M., Zoz M., Giesecke C., Benner A., Neben K., Jauch A., Stilgenbauer S., Ho A.D., Krämer A.: High rate of centrosome aberrations and correlation with proliferative activity in patients with untreated B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int. J. Cancer, 2007; 121: 978-983
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[28] Hillmen P., Cohen D.R., Cocks K., Pettitt A., Sayala H.A., Rawstron A.C., Kennedy D.B., Fegan C., Milligan D.W., Radford J., Mercieca J., Dearden C., Ezekwisili R., Smith A.F., Brown J., Booth G.A., Varghese A.M., Pocock C.; NCRI CLL Sub-Group: A randomized phase II trial of fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (FCM) with or without rituximab in previously treated chronic lymphocytic leukaemia. Br. J. Haematol., 2011; 152: 570-578
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Hillmen P., Skotnicki A.B., Robak T., Jaksic B., Dmoszynska A., Wu J., Sirard C., Mayer J.: Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 2007; 25: 5616-5623
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Hoogeboom R., van Kessel K.P., Hochstenbach F., Wormhoudt T.A., Reinten R.J., Wagner K., Kater A.P., Guikema J.E., Bende R.J., van Noesel C.J.: A mutated B cell chronic lymphocytic leukemia subset that recognizes and responds to fungi. J. Exp. Med., 2013; 210: 59-70
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Issa N.C., Baden L.R.: Current issues in vaccines for adult patients with hematologic malignancies. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 2012; 10: 1447-1454
[PubMed]  
[32] Itälä M., Helenius H., Nikoskelainen J., Remes K.: Infections and serum IgG levels in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur. J. Haematol., 1992; 48: 266-270
[PubMed]  
[33] Itälä M., Vainio O., Remes K.: Functional abnormalities in granulocytes predict susceptibility to bacterial infections in chronic lymphocytic leukaemia. Eur. J. Haematol., 1996; 57: 46-53
[PubMed]  
[34] Keating M.J., Flinn I., Jain V., Binet J.L., Hillmen P., Byrd J., Albitar M., Brettman L., Santabarbara P., Wacker B., Rai K.R.: Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood, 2002; 99: 3554-3561
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Knauf W.U., Lissichkov T., Aldaoud A., Liberati A., Loscertales J., Herbrecht R., Juliusson G., Postner G., Gercheva L., Goranov S., Becker M., Fricke H.J., Huguet F., Del Giudice I., Klein P., Tremmel L., Merkle K., Montillo M.: Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 2009; 27: 4378-4384
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Lamanna N.: Treatment of older patients with chronic lymphocytic leukemia. Curr. Hematol. Malig. Rep., 2012; 7: 21-25
[PubMed]  
[37] Landgren O., Rapkin J.S., Caporaso N.E., Mellemkjaer L., Gridley G., Goldin L.R., Engels E.A.: Respiratory tract infections and subsequent risk of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2007; 109: 2198-2201
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Lin T.S., Donohue K.A., Byrd J.C., Lucas M.S., Hoke E.E., Bengtson E.M., Rai K.R., Atkins J.N., Link B.K., Larson R.A.: Consolidation therapy with subcutaneous alemtuzumab after fludarabine and rituximab induction therapy for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final analysis of CALGB 10101. J. Clin. Oncol., 2010; 28: 4500-4506
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Melchardt T., Weiss L., Greil R., Egle A.: Viral infections and their management in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma, 2013 (w druku)
[PubMed]  
[40] Molica S.: Infections in chronic lymphocytic leukemia: risk factors, and impact on survival, and treatment. Leuk. Lymphoma, 1994; 13: 203-214
[PubMed]  
[41] Moreira J., Rabe K.G., Cerhan J.R., Kay N.E., Wilson J.W., Call T.G., Leis J.F., Jelinek D.F., Schwager S.M., Bowen D.A., Hanson C.A., Slager S.L., Shanafelt T.D.: Infectious complications among individuals with clinical monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): a cohort study of newly diagnosed cases compared to controls. Leukemia, 2013; 27: 136-141
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Morrison V.A.: Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia: pathogenesis, spectrum of infection, and approaches to prophylaxis. Clin. Lymphoma Myeloma, 2009; 9: 365-370
[PubMed]  
[43] Morrison V.A.: Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2010; 23: 145-153
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Morrison V.A.: Management of infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2007; 2007: 332-338
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Morrison V.A., Rai K.R., Peterson B.L., Kolitz J.E., Elias L., Appelbaum F.R., Hines J.D., Shepherd L., Martell R.E., Larson R.A., Schiffer C.A.: Impact of therapy with chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011. J. Clin. Oncol., 2001; 19: 3611-3621
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Nosari A.: Infectious complications in chronic lymphocytic leukemia. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis., 2012; 4: e2012070
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[47] Nosari A., Tedeschi A., Ricci F., Montillo M.: Characteristics and stage of the underlying diseases could determine the risk of opportunistic infections in patients receiving alemtuzumab. Haematologica, 2008; 93: e30-e31
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[48] O'Brien S., Ravandi F., Riehl T., Wierda W., Huang X., Tarrand J., O'Neal B., Kantarjian H., Keating M.: Valganciclovir prevents cytomegalovirus reactivation in patients receiving alemtuzumab-based therapy. Blood, 2008; 111: 1816-1819
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[49] O'Brien S.M., Keating M.J., Mocarski E.S.: Updated guidelines on the management of cytomegalovirus reactivation in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Clin. Lymphoma Myeloma, 2006; 7: 125-130
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[50] Oscier D., Dearden C., Erem E., Fegan C., Follows G., Hillmen P., Illidge T., Matutes E., Milligan D.W., Pettitt A., Schuh A., Wimperis J., British Committee for Standards in Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br. J. Haematol., 2012; 159: 541-564
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[51] Pagano L., Caira M., Candoni A., Offidani M., Fianchi L., Martino B., Pastore D., Picardi M., Bonini A., Chierichini A., Fanci R., Caramatti C., Invernizzi R., Mattei D., Mitra M.E. i wsp.: The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006; 91: 1068-1075
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[52] Pagano L., Caira M., Rossi G., Tumbarello M., Fanci R., Garzia M.G., Vianelli N., Filardi N., De Fabritiis P., Beltrame A., Musso M., Piccin A., Cuneo A., Cattaneo C., Aloisi T. i wsp.: A prospective survey of febrile events in hematological malignancies. Ann. Hematol., 2012; 91: 767-774
[PubMed]  
[53] Perkins J.G., Flynn J.M., Howard R.S., Byrd J.C.: Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer, 2002; 94: 2033-2039
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[54] Platsoucas C.D., Galinski M., Kempin S., Reich L., Clarkson B., Good R.A.: Abnormal T lymphocyte subpopolations in patients with B cell chronic lymphocytic leukemia: an analysis by monoclonal antibodies. J. Immunol., 1982; 129: 2305-2312
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[55] Pourgheysari B., Khan N., Best D., Bruton R., Nayak L., Moss P.A.: The cytomegalovirus-specific CD4+ T-cell response expands with age and markedly alters the CD4+ T-cell repertoire. J. Virol., 2007; 81: 7759-7765
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M., Ben-Bassat I., Leibovici L., Shpilberg O.: Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Leuk. Lymphoma, 2009; 50: 764-772
[PubMed]  
[57] Rai K.R., Freter C.E., Mercier R.J., Cooper M.R., Mitchell B.S., Stadtmauer E.A., Santábarbara P., Wacker B., Brettman L.: Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine. J. Clin. Oncol., 2002; 20: 3891-3897
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[58] Ravandi F., O'Brien S.: Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer Immunol. Immunother., 2006; 55: 197-209
[PubMed]  
[59] Ravandi F., Verma A., Ridgeway J., Pursell K.: Chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) occurring with human immunodeficiency virus (HIV) infection: implications. Leuk. Res., 2003; 27: 853-857
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Riches J.C., Davies J.K., McClanahan F., Fatah R., Iqbal S., Agrawal S., Ramsay A.G., Gribben J.G.: T cells from CLL patients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood, 2013; 121: 1612-1621
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[61] Riches J.C., Ramsay A.G., Gribben J.G.: Immune dysfunction in chronic lymphocytic leukemia: the role for immunotherapy. Curr. Pharm. Des., 2012; 18: 3389-3398
[PubMed]  
[62] Robak T.: Alemtuzumab for B-cell chronic lymphocytic leukemia. Expert Rev. Anticancer Ther., 2008; 8: 1033-1051
[PubMed]  
[63] Robak T.: Emerging monoclonal antibodies and related agents for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol., 2013; 9: 69-91
[PubMed]  
[64] Robak T.: Ofatumumab, a human monoclonal antibody for lymphoid malignancies and autoimmune disorders. Curr. Opin. Mol. Ther., 2008; 10: 294-309
[PubMed]  
[65] Robak T.: Przeciwciała monoklonalne w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Acta Haematol. Pol., 2012; 43: 99-106
[Abstract]  
[66] Robak T.: Rituximab for chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin. Biol. Ther., 2012; 12: 503-515
[PubMed]  
[67] Robak T.: Treatment of refractory and relapsed chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol. Pol., 2009; 40: 181-188
[68] Robak T., Dmoszynska A., Solal-Céligny P., Warzocha K., Loscertales J., Catalano J., Afanasiev B.V., Larratt L., Geisler C.H., Montillo M., Zyuzgin I., Ganly P.S., Dartigeas C., Rosta A., Maurer J., Mendila M., Saville M.W., Valente N., Wenger M.K., Moiseev S.I.: Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 2010; 28: 1756-1765
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[69] Robak T., Jamroziak K., Robak P.: Current and emerging treatments for chronic lymphocytic leukaemia. Drugs, 2009; 69: 2415-2449
[PubMed]  
[70] SEER. Chronic Lymphocytic Leukemia. Stat Fact Sheets (02.07.2011)
http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html
[71] Siegel R., DeSantis C., Virgo K., Stein K., Mariotto A., Smith T., Cooper D., Gansler T., Lerro C., Fedewa S., Lin C., Leach C., Cannady R.S., Cho H., Scoppa S., Hachey M., Kirch R., Jemal A., Ward E. i wsp.: Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J. Clin., 2012; 62: 220-241
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[72] Sinisalo M., Aittoniemi J., Käyhty H., Vilpo J.: Vaccination against infections in chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma, 2003; 44: 649-652
[PubMed]  
[73] Svensson T., Höglund M., Cherif H.: Clinical significance of serum immunoglobulin G subclass deficiency in patients with chronic lymphocytic leukemia. Scand. J. Infect. Dis., 2013 (w druku)
[PubMed]  
[74] Takata T., Suzumiya J., Ishikawa T., Takamatsu Y., Ikematsu H., Tamura K.: Attenuated antibody reaction for the primary antigen but not for the recall antigen of influenza vaccination in patients with non-Hodgkin B-cell lymphoma after the administration of rituximab-CHOP. J. Clin. Exp. Hematop., 2009; 49: 9-13
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[75] Tsai H.T., Caporaso N.E., Kyle R.A., Katzmann J.A., Dispenzieri A., Hayes R.B., Marti G.E., Albitar M., Ghia P., Rajkumar S.V., Landgren O.: Evidence of serum immunoglobulin abnormalities up to 9.8 years before diagnosis of chronic lymphocytic leukemia: a prospective study. Blood, 2009; 114: 4928-4932
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[76] Wierda W.G., Kipps T.J., Mayer J., Stilgenbauer S., Williams C.D., Hellmann A., Robak T., Furman R.R., Hillmen P., Trneny M., Dyer M.J., Padmanabhan S., Piotrowska M., Kozak T., Chan G., Davis R., Losic N., Wilms J., Russell C.A., Osterborg A.: Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 2010; 28: 1749-1755
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[77] Yri O.E., Torfoss D., Hungnes O., Tierens A., Waalen K., Nordoy T., Dudman S., Kilander A., Wader K.F., Ostenstad B., Ekanger R., Meyer P., Kolstad A.: Rituximab blocks protective serologic response to influenza A (H1N1) 2009 vaccination in lymphoma patients during or within 6 months after treatment. Blood, 2011; 118: 6769-6771
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[78] Zelenetz A.D., Wierda W.G., Abramson J.S., Advani R.H., Andreadis C.B., Bartlett N., Bellam N., Byrd J.C., Czuczman M.S., Fayad L., Glenn M.J., Gockerman J.P., Gordon L.I., Harris N.L., Hoppe R.T. i wsp.: Non-Hodgkin's lymphomas, version 3.2012. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 2012; 10: 1487-1498
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[79] Zenz T.: Exhausting T cells in CLL. Blood, 2013; 121: 1485-1486
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.