Postepy Hig Med Dosw. (online), 2013; 67: 304-314
Review
Full Text PDF  

Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego i ból trzewny w nieswoistych chorobach zapalnych jelit
Neural control disturbances of the gastrointestinal tract and visceral pain in inflammatory bowel diseases
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor
Katedra Patofizjologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie
Adres do korespondencji
dr n.med. Katarzyna Ciesielczyk, Katedra Patofizjologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Czysta 18, 31-121 Kraków; e-mail: katarzyna.ciesielczyk@uj.edu.pl

Otrzymano:  2012.10.26
Zaakceptowano:  2013.03.14
Opublikowano:  2013.04.15

Streszczenie
Nieswoiste zapalne choroby jelit (NZJ) są chorobami przewlekłymi o złożonej etiologii obejmu­jącej czynniki środowiska, predyspozycje genetyczne, dysbiozę mikroflory oraz nieprawidłowości odpowiedzi immunologicznej. W przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obserwujemy zaburzenia czynności wydzielniczej i motoryki przewodu pokarmowego oraz czucia trzewnego; towarzyszą im także powikłania jelitowe i pozajelitowe. Ogólnoustrojowa reakcja zapalna zaburza kontrolę neurologiczną osi mózgowo-jelitowej, któ­ra moduluje współdziałanie autonomicznego układu nerwowego (AUN) z jelitowym układem nerwowym (ENS) oraz układem immunologicznym jelita (GALT). W przewlekłym stanie za­palnym neuropatia jelitowa upośledza perystaltykę i sekrecję jelitową oraz jest przyczyną przy­krych dolegliwości dla pacjenta. Mediatory zapalenia pobudzają receptory bólowe, a wzmożona aktywacja układu nocyceptywnego generuje nadwrażliwość trzewną przez sensytyzację ośrodkową i obwodową. Ból trzewny ma charakter przewlekły i negatywnie wpływa na przebieg choroby i na jakość życia pacjenta. Rosnąca wiedza na temat dysfunkcji kontroli neurologicznej jelita oraz nieprawidłowości odpowiedzi immunologicznej umożliwi planowanie prawidłowego leczenia nieswoistych chorób zapalnych jelit.
Słowa kluczowe: nieswoiste choroby zapalne jelit • ból • nadwrażliwość trzewna


Summary
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic intestinal inflammatory condition, the etiology of which is composed of factors such as the environment, genetic predisposi­tion, gut dysbiosis and inadequate immune response. The pathologic findings in Crohn's disease and ulcerative colitis are related to dysfunction of gastrointestinal secretion and motility and also disturbed visceral sensory function, with accompanying intestinal and parenteral complications. The systemic inflammatory response affects neurological control via the gut-brain axis, which modulates the cooperation of the autonomic nervous system (ANS), enteric nervous system (ENS) and gut-associated lymphoid tissue (GALT). In chronic inflammation the intestinal neuropathy disrupts peristalsis and intestinal secre­tion as well as causing unpleasant symptoms of the patients. Pain receptors are stimula­ted by inflammatory mediators, and due to the intensified activation of the nociceptive system visceral hypersensitivity through central and peripheral sensitization is generated. Chronic visceral pain negatively influences the course of disease and the quality of the patient's life. The growing knowledge about the neurological control dysfunction of the intestine and immune system dysregulation could provide proper directives for treatment of inflammatory bowel diseases.
Key words: inflammatory bowel disease • pain • visceral hypersensitivity




Wykaz skrótów:
5-HT- serotonina, BDNF - czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotropic factor), CGRP - peptyd pochodny genu kalcytoniny (calcitonin gene-related peptide), ChLC - cho­roba Leśniowskiego i Crohna, DRG - zwoje korzeni grzbietowych nerwów rdzeniowych (dorsal root ganglion), EC - komórki enterochromafinowe (enterochromaffin cells), ENS - enteryczny/ jelitowy układ nerwowy (enteric nervous syste), GALT - układ immunologiczny jelita (gut-assoca­ted lympoid tissue), HPA - oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal axis), ICC - komórki śródmiąższowe Cajala (interstitial cells of Cajal), NF-κB - czynnik jądrowy κB (nuclear factor kappaB), NGF - czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor), NPY - neuropeptyd Y, NZJ - nieswoiste zapalne choroby jelit, PDGF - płytkopodobny czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor), SP - substancja P, WZJG - wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
Wprowadzenie
Nieswoiste zapalne choroby jelit- NZJ (inflammato­ry bowel disease-IBD) są coraz częstszym problemem w praktyce klinicznej. Wrzodziejące zapalenie jelita gru­bego - WZJG (ulcerative colitis - UC) oraz choroba Le­śniowskiego i Crohna - ChLC (Crohn's disease - CD) to schorzenia o przewlekłym przebiegu z okresami zaostrzeń i remisji oraz złożonej, wieloczynnikowej, nie do końca poznanej patogenezie. Zróżnicowany proces chorobowy i zmienny obraz kliniczny sprawiają trudności diagnostycz­ne, mimo zastosowania wielu wyspecjalizowanych badań. Ustalenie rozpoznania NZJ opiera się na obserwacji ob­jawów klinicznych, analizie wyników laboratoryjnych, se­rologicznych i radiologicznych oraz badaniach endosko­powych z oceną histopatologiczną, które są warunkiem koniecznym do ostatecznego rozpoznania. Mimo to, część przypadków zostaje niejednoznacznie (indeterminate colitis) lub nieprawidłowo zdiagnozowanych, co uniemożliwia podjęcie właściwego i efektywnego leczenia [27]. Choro­by te stanowią problem interdyscyplinarny, ze względu na występowanie powikłań jelitowych oraz pozajelitowych, pojawiających się z różnym nasileniem i różną częstością u prawie 30% pacjentów. Niepokojące jest także wysokie ryzyko rozwoju raka jelita u pacjentów z NZJ oraz wzrost zachorowalności u pacjentów w wieku dziecięcym [56].
Najczęstszym powikłaniem WZJG jest polipowatość zapal­na - na skutek uszkodzenia błony śluzowej, ostre rozdęcie okrężnicy oraz rak jelita grubego. Powikłania pozajelitowe, pojawiające się głównie w okresach zaostrzeń, to zapalenie dużych stawów, zapalenie tęczówki, rumień guzowaty. Po­dobnie w przebiegu ChLC także obserwujemy powikłania wątrobowo-żółciowe, reumatologiczne, dermatologiczne, oczne oraz powikłania układu kostnego (osteopenia) i ukła­du naczyniowego (zakrzepica żylna). Mogą również wy­stąpić: kamica żółciowa, palce pałeczkowate (u pacjentów z ciężkim rzutem choroby), czy kamica moczowa.
Etiopatogeneza
Znaczny wzrost zachorowalności na nieswoiste choroby zapalne jelit spowodował rozwój różnorodnych hipotez wyjaśniających patomechanizm przebiegu procesu choro­bowego. Brane są pod uwagę: infekcje, toksyny, zaburzenia psychogeniczne, deficyty składników odżywczych w diecie, alergie na pyłki kwiatowe oraz alergie pokarmowe, urazy podbrzusza, zaburzenia układu krążenia i układu limfa­tycznego, zaburzenia enzymatyczne oraz nieprawidłowe reagowanie układu immunologicznego (ryc. 1). Jednak głównymi kierunkami intensywnych badań są predyspo­zycje genetyczne, nieprawidłowości flory bakteryjnej oraz zaburzenia układu immunologicznego.
Ryc. 1. Etiopatogeneza nieswoistych chorób zapalnych jelit (NZJ)

Zaawansowane badania dotyczące prawdopodobnego umiejscowienia genów w obrębie licznych chromo­somów w genotypie człowieka wskazują, że u 5-10% przypadków udział w patogenezie może mieć podat­ność genetyczna, o czym świadczy m.in. rodzinne wy­stępowanie NZJ [1]. Istotne w tym kontekście są m.in. geny: regulujące rozpoznawanie bakterii i ich produktów (Trl-4, NOD2/CARD15), utrzymujące bakterie jelito­we zapewniające integralność bariery nabłonka jelita (DLG5), kontrolujące proces autofagocytozy eliminują­cej bakterie patogenne z organizmu (ATG16L1, IRGM) oraz regulujące nabytą odporność immunologiczną (IL­-23R) [36,37].
Błona śluzowa przewodu pokarmowego jest miejscem kontaktu organizmu ze środowiskiem zewnętrznym, na­rażona jest na interakcję z mikroorganizmami, czynni­kami chorobotwórczymi i patogennymi. W jej obrębie znajdują się komórki układu odpornościowego, w tym liczne limfocyty T i B oraz mniej liczne makrofagi, ko­mórki tuczne, granulocyty i komórki plazmatyczne wy­twarzające przeciwciała. Wśród przeciwciał szczegól­ną rolę odgrywają wydzielnicze IgA (secretory sIgA) o działaniu ochronnym przeciw antygenom pokarmo­wym oraz neutralizującym toksyny bakteryjne i wirusy [71]. Zaburzona immunoregulacja ma bezsporny udział w patogenezie chorób zapalnych jelit. Najnowsze bada­nia komórek, szlaków przewodzenia, mediatorów i cy­tokin mają na celu zlokalizowanie najważniejszych dla rozwoju choroby anomalii odpowiedzi immunologicznej. Uważa się, że znaczącą rolę w patogenezie odgrywa za­kłócenie równowagi między cytokinami prozapalnymi a cytokinami przeciwzapalnymi [61]. Cytokiny pobu­dzają uwalnianie czynników wzrostu i czynników che­motaktycznych, a tym samym indukują migrację komó­rek żernych do śluzówki jelita i podtrzymują miejscowy proces zapalny.
Mikroflora jelitowa oraz produkty fermentacji bakteryjnej warunkują prawidłową pracę układu pokarmowego i im­munologicznego oraz są odpowiedzialne za gospodarkę metaboliczną organizmu [65]. Wyróżniamy populację bakterii bytujących w świetle jelita, która jest odpowie­dzialna za regulację szlaków metabolicznych oraz popu­lację bakterii związanych z błoną śluzową jelita, odpo­wiedzialną za aktywację układu immunologicznego oraz wspólne odziaływanie z włóknami wypustek nerwowych w ścianie jelita. Bakterie jelitowe aktywują limfocyty B do wytwarzania przeciwciał IgA i IgM oraz limfocyty T do wytwarzania mediatorów reakcji zapalnych, ha­mują limfocyty T odpowiedzialne za powstawanie aler­gii, pobudzają działanie makrofagów i komórek NK oraz uszczelniają barierę jelitową.
Infekcja w przebiegu NZJ prowadzi do zaburzeń ekosys­temu mikroflory przewodu pokarmowego - dysbiozy - ilościowej i jakościowej, gdzie szczególne znaczenie mają szczepy Escherichia coli i Bacteroides vulgatus [47], a także bakterie beztlenowe z rodzaju Bacteroides czy Clostri­dium, które wytwarzają enterotoksyny i mają własności proteolityczne, co zwiększa przepuszczalność jelita [67]. Dochodzi do przerostu bakteriami beztlenowymi oraz Gram-ujemnymi, a także zmniejszenia liczby bakterii gatunków Lactobacillus i Bifidobacterium, a to sprzyja ko­lonizacji nabłonka jelitowego przez bakterie patogenne.
Przedstawione czynniki to istotne składowe etiologii cho­rób zapalanych jelit. Jednak nagły wzrost diagnozowa­nych przypadków sugeruje, że to czynniki środowiskowe i żywieniowe, prawdopodobnie bardziej niż wszystkie inne, mogą się przyczyniać do wystąpienia lub zaostrze­nia choroby. Przemawiają za tym badania wskazujące na wzrost zachorowalności u imigrantów do krajów wysoko rozwiniętych [70] oraz częstsze występowania chorób w dużych miastach niż na wsi [68]. Nawet uwzględniając wzrost zapadalności na NZJ z powodu predyspozycji ge­netycznych, czy tendencji etnicznych, należy zauważyć, że osoby te dzielą także czynniki środowiska, takie jak: podobny styl życia i dietę. Głównymi czynnikami wy­dają się tu: zmiana sposobu odżywiania, żywność silnie przetworzona i dieta ubogoresztkowa. Zwrócenie uwagi na ten aspekt może być elementem wdrożenia leczenia przyczynowego.
Kontrola nerwowa i immunologiczna przewodu pokarmowego
W przebiegu NZJ obserwuje się zaburzenia czynności wydzielniczej i motoryki przewodu pokarmowego oraz czucia trzewnego. Neurologiczna kontrola przewodu po­karmowego oparta jest na dwukierunkowej komunika­cji między ośrodkowym układem nerwowym a jelitowym układem nerwowym tzw. oś mózgowo-jelitowa (brain­-gut axis) [51] (ryc. 2). Unerwienie autonomiczne cha­rakteryzuje się niezależnością od świadomości i obejmuje komponenty: współczulne, przywspółczulne, enteryczne - działające przez lokalne krótkie łuki odruchowe i trzew­no-czuciowe - do której należą receptory trzewne (nocy­ceptory) oraz ich włókna aferentne i neurony czuciowe, stanowiące drogi odruchów autonomicznych, autonomicz­no-somatycznych i aksonalnych. Wewnętrzny/enteryczny układ nerwowy (enteric nervous system - ENS) nazywany „mózgiem jelitowym" uczestniczy w regulacji aktywności przewodu pokarmowego, wpływa bezpośrednio na mięśnie, naczynia i błonę śluzową [82]. ENS tworzą sploty Meis­snera (podśluzówkowe) regulujące czynności wydzielnicze komórek błony śluzowej, resorpcję i śluzówkowy przepływ krwi oraz sploty Auerbacha (śródmięśniowe) kontrolują­ce motoryką mięśni gładkich. Włóknom autonomicznym towarzyszą włókna wiscerosensoryczne, których komórki macierzyste leżą w zwojach międzykręgowych, a także w zwojach czuciowych obu nerwów błędnych [63]. U pa­cjentów z WZJG i ChLC analiza bioptatów i nowocze­sne techniki obrazowania wskazują na nieprawidłowości strukturalne i morfologiczne ENS o charakterze neurode­generacyjnym, w postaci przerostu lub rozrostu w pęczkach i zwojach nerwowych, komórkach glejowych [23], jak i wzmożoną aktywność głównego kompleksu zgodności tkankowej MHC klasy II [26,74]. Badania endoskopowe tkanek jelitowych przedstawiają nagromadzenie komórek tucznych i neutrofilów w błonie śluzowej, z towarzyszącym uszkodzeniem zwojów nerwowych i komórek enterochro­mafinowych (enterochromaffin cells - EC), wydzielających serotoninę (5-HT) [45].
Ryc. 2. Oś mózgowo-jelitowa w przebiegu nieswoistych chorób zapalnych jelit

Jelitowy system nerwowy przekazuje pobudzenie (impulsy) do gruczołów wydzielniczych, mięśni i błon surowiczych. Neuroprzekaźnikami w ENS są drobnocząsteczkowe szyb­ko działające (acetylocholina i aminy katecholowe - NA, DA, 5-HT) oraz neuropeptydy wielkocząsteczkowe o wol­niejszym działaniu: neuropeptydy opioidowe (enkefaliny, dynorfiny, endorfiny) i neuropeptydy nieopioidowe, do których zalicza się neuroprzekaźniki związane z czuciem (substancja P (SP), CGRP, cholecystokinina, galanina), a także substancje gazowe (NO) [81].
Funkcję rozrusznikową pełnią m.in. komórki śródmiąż­szowe Cajala (interstitial cells of Cajal - ICC), które po­budzają komórki mięśni gładkich jelita, generując ak­tywność elektryczną typu fal wolnych, co umożliwia skoordynowany skurcz mięśniówki przewodu pokarmo­wego [29]. Podstawowy rytm elektryczny (basic electric rhytm - BER), wywoływany w komórkach mięśniowych warstwy podłużnej, przechodzi na obwód indukując prą­dy elektrotoniczne w warstwie okrężnej błony mięśniowej. Siła skurczu zależy od amplitudy i liczby potencjałów czynnościowych oraz jest wynikiem chwilowego zwięk­szenia przewodności błony komórek mięśniowych dla jonów Ca2+ i w mniejszym stopniu dla Na+. Ścisły zwią­zek ze skurczami perystaltycznymi ma aktywność w po­staci potencjałów iglicowych (electrical response activity - ERA), występująca w fazie depolaryzacji. Falom BER towarzyszą zsynchronizowane fale skurczów mięśniowych tworząc tzw. wędrujący kompleks motoryczny (migrating myoelectric complex - MMC), rozchodzący się cyklicznie od żołądka do jelita cienkiego [32].
Neurony splotów jelitowych otoczone są komórkami gle­jowymi, które działają jako ośrodki lokalnych odruchów, integrując wzorce ruchowe przewodu pokarmowego, wy­dzielanie gruczołów trawiennych, lokalne zmiany prze­pływu krwi, wchłanianie, a także wydzielanie śluzu i soku jelitowego [28]. W regulacji tych procesów ENS współ­działa z układem immunologicznym jelita (gut-assocated lympoid tissue - GALT), który zapewnia silną miejscową ochronę błony śluzowej jelita i jest ściśle związany z ogól­noustrojowym układem obrony humoralnej błon śluzowych (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT) [12]. Jeli­towe neuroprzekaźniki ENS działają m.in. na receptory w komórkach kępek Peyera i limfocytach znajdujących się w błonie właściwej (lamina propria). W skład GALT wchodzi ponad 70% komórek limfatycznych całego ukła­du odpornościowego; stanowią one pierwszą linię obro­ny organizmu przed szkodliwymi czynnikami oraz mają podstawowe znaczenie w rozwoju prawidłowej odpowiedzi immunologicznej na antygeny zewnętrzne. Odpowiedź se­krecyjna i motoryczna przewodu pokarmowego, wyzwalana przez bezpośrednią komunikację między układem immu­nologicznym a ENS, zależna jest od swoistych antygenów np. pasożytów, pokarmu i toksyn bakteryjnych. Żywność wysoko przetworzona zawiera konserwanty oraz nieorga­niczne mikrocząsteczki, które z lipopolisacharydami ścian bakteryjnych tworzą cząsteczki o właściwościach antyge­nowych, modulujących miejscową i układową odpowiedź immunologiczną [9].
Obwodowe zakończenia nerwowe są umiejscowione w poszczególnych warstwach ściany przewodu pokar­mowego: włókna współczulne w błonie surowiczej i mię­śniowej, włókna przywspółczulne w obrębie błony ślu­zowej [33]. Wewnętrzne pierwotne neurony wstępujące (intrinsic primary afferent neurons - IPANs) przewodzą odruchy pod wpływem bodźców ze światła przewodu pokarmowego, takie jak wzrost ciśnienia, zmiana pH, obecność składników pokarmowych [66]. Receptory po­budzone przez swoiste czynniki wyzwalające uruchamiają drogi aferentne, które przekazują wrażenia: uczucie gło­du, nudności czy rozciągania odbytnicy i pęcherza mo­czowego oraz przewodzą ból trzewny. Infekcja jelitowa i zaburzenie mikroflory jelitowej prowadzą do przewlekłej reakcji zapalnej, co powoduje utratę integralności błony śluzowej jelit i przepuszczalność dla antygenów, bakterii i toksyn. Wywołuje to zaburzenia autonomicznego ukła­du nerwowego, pobudzenie osi podwzgórze-przysadka­-nadnercza oraz zmiany mechanizmów modulujących odczuwanie bólu (ryc. 3).
Ryc. 3. Relacja między unerwieniem przewodu pokarmowego a układem immunologicznym w patogenezie nieswoistych chorób zapalnych jelit (wyjaśnienie przedstawionych zależności w tekście)

Neuropatia unerwienia jelitowego, spowodowana prze­wlekłym stanem zapalnym, prowadzi do nieprawidło­wości funkcjonowania neuronów, zaburzeń motoryki i sekrecji w przewodzie pokarmowym i jest przyczyną przykrych dla pacjenta dolegliwości. Zmiany morfolo­giczne i molekularne mogą obejmować wiele modyfi­kacji, takich jak: zanik komórek zwojowych, degenera­cję i apoptozę neuronów, dysplazję i hiperplazję włókien cholinergicznych i adrenergicznych, zaburzenia funkcjo­nowania mitochondriów i metabolizmu komórkowego, a także zakłócenia działania neuroprzekaźników i liczby receptorów [16,73].
Kryteria diagnostyczne, prowadzące do rozpoznania zabu­rzeń neurostruktury, obejmują wykrycie określonych prze­ciwciał onkoneuronalnych typu anty-Hu (anti-neuronal nuclear antibody 1 - ANNA-1) i anty-Yo (anti-Purkinje cell antibody - 1 PCA-1) oraz przeciwciał dla receptorów neuroprzekaźników i kanałów jonowych [17]. Obserwacje doświadczalne wskazują, że w przewlekłym stanie zapal­nym zdegenerowane enteryczne komórki glejowe wcho­dzą w interakcję z mediatorami i odpowiadają za progresję i zaostrzenie stanu zapalnego [3].
Ból i nadwrażliwość trzewna wnieswoistych chorobach zapalnych jelit
Nadwrażliwość trzewną w przebiegu NZJ, charakteryzo­waną jako doznania bólowe w części brzusznej, podbrzuszu i okolicy odbytu, zgłasza 50%-70% chorych w zaostrzonej fazie choroby [30]. Pacjenci w klinicznie, a nawet endo­skopowo stwierdzonej remisji prawie w 20% przypad­ków nadal zgłaszają uciążliwe dolegliwości bólowe [6]. Ból trzewny ma charakter przewlekły, jest rozlany i trudny do umiejscowienia, rzutuje na dermatomy skórne, a towarzy­szą mu objawy pobudzonego układu współczulnego, takie jak: nudności, wymioty, zlewne poty, zmiany ciśnienia tęt­niczego krwi i niepokój.
Nadwrażliwość generuje się wtórnie do aktywacji w błonie śluzowej czynników i elementów układu immunologiczne­go, co dodatkowo wspomagane jest przez zaburzenia mi­kroflory jelitowej i powoduje przewlekły stan zapalny [20].
Odpowiedź na odczyn zapalny w tkankach otaczających struktury nerwowe jest traktowany jako sygnał alarmowy, gdzie czynnik uszkadzający, wyrażający się bólem, daje początek zmianom, zarówno w obwodowym, jak i ośrod­kowym układzie nerwowym (OUN). W uszkodzonych tkankach dochodzi do aktywacji enzymów proteolitycz­nych - kalikrein, które odczepiają aktywne polipeptydy - kininy od białek tkankowych - kininogenów, które następ­nie depolaryzują nagie zakończenia nerwowe i wywołują dośrodkowe salwy impulsów nerwowych.
Informację nocyceptywną przewodzą głównie włók­na współczulne [55], a liczne badania potwierdzają, że włókna aferentne nerwu błędnego z narządów klatki piersiowej i trzewi także uczestniczą w przewodzeniu bólu trzewnego [25,31]. Aktywowane włókna aferent­ne nerwu błędnego przekazują pobudzenie do jądra pa­sma samotnego (nucleus tractus solitaris - NTS) i pola najdalszego (area postrema - AP), a następnie poprzez interneurony do kompleksu jąder grzbietowych, nato­miast w grzbietowym jądrze ruchowym nerwu błędne­go rozpoczyna się większość włókien eferentnych [4]. W procesie zapalnym unerwienie błędne reaguje po­przez aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) [34], pobudzenie odruchów vago-vagalnych, a także poprzez uwalnianie mediatorów przeciwzapal­nych [52]. W eksperymentalnej wagotomii przerwanie działania przeciwzapalnego i działania hamującego ukła­du przywspółczulnego na układ współczulny powoduje wzmożoną hiperalgezję [13,77].
Receptory bólowe są umiejscowione w zakończeniach włó­kien nerwowych pośredniczących w przekazywaniu infor­macji nocyceptywnej, czyli niezmielinizowanych włóknach C (średnica 0,25-1,5 µm, szybkość przewodzenia 0,5-2,0 m/s) oraz cienko zmielinizowanych włóknach Aδ (średnica 1-5 µm, szybkość przewodzenia 30-100 m/s). Ból inicjuje segmentarną i ponadsegmentarną odpowiedź OUN, która pomaga utrzymać homeostazę w okresie rozwoju procesu patologicznego. Aferentne włókna trzewne wraz z aferet­nymi włóknami somatycznymi tworzą sprzężenie trzewno­-somatyczne na poziomie korzeni tylnych w istocie szarej rdzenia kręgowego, co odpowiada za proces rzutowania bólu na odpowiednie segmenty unerwienia czuciowego skóry [11]. Neuroprzekaźnikami w obrębie włókien afe­rentnych trzewnych są SP, peptyd pochodny genu kalcy­toniny (calcitonin gene-related peptide - CGRP), a tak­że kotransmitery układu współczulnego: neuropeptyd Y (NPY), somatostatyna oraz układu przywspółczulnego wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP).
W przebiegu choroby zapalnej jelit obserwujemy pier­wotną aktywację układu nocyceptywnego w odpowiedzi na reakcję zapalną. Mediatory zapalenia poprzez neurony drugorzędowe (interneurony i motoneurony) aktywują receptory o wysokim progu wrażliwości wcześniej nie­aktywne tzw. „nieme" [8]. W utrzymaniu bólu - wtórna aktywacja - biorą udział neurony rdzeniowe swoiście no­cyceptywne (nociceptive specific - NS) oraz nieswoiste neurony konwergencyjne (wide dynamic range - WDR). Powoduje to powstanie tzw. zjawiska wzmacniania (wind up) polegającego na wystąpieniu przedłużonej i wygóro­wanej odpowiedzi bólowej na powtarzający się niewielki bodziec drażniący [40]. Mediatory stanu zapalnego przez stałe drażnienie obniżają próg pobudzenia nocycepto­rów, powstaje nadpobudliwość i sensytyzacja ośrodko­wa, w której biorą udział receptory glutaminianowe typu NMDA [78] oraz receptory neurokinin aktywowane przez substancję P, co objawia się także zwiększoną im­munoreaktywnością SP w płynie mózgowo-rdzeniowym. W procesie powstawania nadwrażliwości bodźce bólowe aktywują także komórki mikrogleju oraz astrocyty, któ­re wydzielają substancje czynne (cytokiny, tlenek azotu, prostaglandyny i ATP), powodując uwrażliwienie ro­gów tylnych rdzenia kręgowego na bodźce podprogowe i nieswoiste [76].
Zmiany neuroplastyczne przy wzmożonej transmisji in­formacji bólowej powodują wzmocnienie nadwrażliwości: kolejne bodźce wywołują reakcję o niewspółmiernie dużej sile do wywołującej ją obwodowo stymulacji nocyceptyw­nej [19]. W konsekwencji oprócz nadwrażliwości trzewnej zachodzi obwodowe uwrażliwienie somatyczne, a w fazie przewlekłej zmiany dotyczą także OUN [7]. Nadwrażli­wość może mieć postać allodynii, gdy wcześniej bezbolesny bodziec powoduje nieprzyjemne doznania lub hiperalgezji, gdy bolesny bodziec powoduje niewspółmiernie nasiloną reakcję bólową [62].
Informacja nocyceptywna przewodzona jest do zwo­ju korzeni grzbietowych nerwów rdzeniowych (dorsal root ganglion - DRG). Uwolnione neuroprzekaźniki: aminokwasy pobudzające, SP, neurokininy A oraz inne peptydy, przekazują informację do synaps tworzonych przez ośrodkowe zakończenia neuronu nocyceptorowe­go w rogu tylnym rdzenia kręgowego. Zwoje trójdzielne oraz zwoje rdzeniowe zawierają ciała komórek nocycep­torowych, które za pomocą włókien Aδ oraz włókien C przekazują pobudzenia do rogów grzbietowych rdzenia kręgowego, skąd dalej informacja jest przekazywana do wzgórza i kory mózgu. Z rogu tylnego rdzenia kręgowe­go informacja nocyceptywna przekazywana jest droga­mi w obrębie przedniobocznego kwadrantu istoty białej rdzenia kręgowego i w sznurach tylnych (boczną drogą rdzeniowo-wzgórzową, przyśrodkową drogą rdzeniowo­-wzgórzową, drogą rdzeniowo-śródmózgowiową i rdze­niowo-siatkowatą) do OUN, gdzie następuje percepcja wywołując afektywną i emocjonalną reakcję organizmu na ból. Istotną rolę ośrodka bólowego w mózgu pełni substancja szara okołowodociągowa (periaqueductal Gray - PAG) oraz brzuszno-dogłowowa część rdzenia prze­dłużonego (rostral ventromedial medulla - RVM), które otrzymują informacje z dróg wstępujących przewodzących ból w rdzeniu kręgowym oraz z układu limbicznego. Re­akcją na pobudzenie układu limbicznego jest uwalnianie kortykoliberyny (CRF), która pobudza miejsce sinawe, co może nasilać motorykę przewodu pokarmowego i od­czuwanie bólu [53].
Szczegółowe badania psychologiczne sugerują, że wymiar emocjonalny ma szczególne znaczenie w nadwrażliwości trzewnej, a ból i lęk przed bólem stanowią obciążenie w życiu codziennym i obniżają jakość życia pacjentów z NZJ [44]. Stres fizyczny i psychiczny silnie korelu­je z rozwojem nadwrażliwości trzewnej poprzez zmia­nę funkcjonowania osi mózgowo-jelitowej i zaburzenia transferu informacji między OUN a ENS, co potwier­dziły badania na modelach zapalnych trzustki czy też niedotlenienia [2].
Proces bólowy możemy rozpatrywać na poziomie central­nym w sferze biologicznej, jako procesy fizjologiczne ukła­du nerwowego oraz na poziomie peryferyjnym w postaci odpowiedzi układu wydzielniczego, immunologicznego i autonomicznego [49], a także w sferze psychologicznej, gdzie na różnych poziomach procesy oceny poznawczej i reakcje emocjonalne na sytuację bólową modyfikują od­powiedź fizjologiczną zarówno centralną, jak i peryferyjną. W tym podejściu ból jest rozumiany nie tylko jako wynik uszkodzenia tkanki, ale także jako subiektywne doświad­czenie poznawcze.
Zasadnicze znaczenie w generowaniu nadwrażliwości ośrodkowej mają mechanizmy molekularne. W stanie zapalnym obserwujemy nadmierną infiltrację komórek immunokompetentnych z aktywacją komórek tucznych (mastocytów), makrofagów i limfocytów T, a głównie T­-pomocniczych (Th) o fenotypie CD4+, wytwarzających zwiększone ilości cytokin. Dochodzi do uruchomienia kaskady kwasu arachidonowego z uwolnieniem media­torów procesu zapalnego: prostaglandyn, leukotrienów, tromboksanu, wolnych rodników. W WZJG dominuje subpopulacja Th2 wytwarzających interleukiny IL-4, -5, -6, -10 odpowiedzialne za humoralny typ odpowiedzi ze zwiększoną syntezą przeciwciał. Natomiast w ChLC przeważają komórki Th1 i odpowiedź typu komórkowego zależna od cytokin IL-2, TNF-α, IFN-γ [54].
Przewlekłe, nawracające stany zapalne doprowadzają do włóknienia i destrukcji ściany jelita; towarzyszy temu zwiększone stężenie cytokin prozapalnych w obrębie błon śluzowych i w krążeniu obwodowym, wywołujących pod­wyższenie temperatury ciała czy zwiększających wytwa­rzanie białek ostrej fazy, których wartość koreluje bez­pośrednio ze stopniem nasilenia dolegliwości bólowych [5]. Eikozanoidy, 5-HT, bradykinina, ATP/ADP, neuro­trofiny, cytokiny i chemokiny uczestniczą w patogenezie obwodowego, jak i ośrodkowego bólu neuropatycznego. Mediatory zapalenia poprzez swoiste receptory aktywują kinazę proteinową A i C, która w procesie fosforylacji do­prowadza do zmian przepuszczalności w obrębie kanałów Na/K/Ca w błonie komórkowej, co powoduje obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów.
Przedmiotem szczegółowych badań są m.in. cytokiny prozapalne, takie jak: IL-1 i IL-6 oraz czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor alpha - TNF-α), któ­re w doświadczalnych modelach zwierzęcych prowokują wystąpienie bólu neuropatycznego, a w eksperymental­nym rozciągnięciu okrężnicy wykazano ich zwiększoną ekspresję w mózgu [18,22]. Interleukiny te wytwarzane są przez stymulowane makrofagi/monocyty, komórki Th2, komórki tuczne oraz komórki Schwanna w obwodowym układzie nerwowym i komórkach mikrogleju w OUN [41]. IL-1β inicjuje i nasila proces zapalny w jelicie gru­bym, wzmaga uwalnianie histaminy i przepuszczalność śródbłonków naczyń, stymuluje wytwarzanie płytkopo­dobnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth fac­tor - PDGF), a także pobudza i moduluje transmisję w neuronach czuciowych przez zwiększenie wydzielania SP oraz CGRP.
TNF-α bierze udział w przekazywaniu sygnałów w pro­cesie apoptozy, poprzez aktywację szlaku czynnika jądro­wego κB (nuclear factor kappaB - NF-κB), a także w me­tabolizmie komórkowym i reakcjach fibrynolitycznych. TNF-α wywiera wpływ hiperalgetyczny, działając bezpo­średnio na nocyceptory oraz pośrednio indukując syntezę m.in. bradykininy oraz eikozanoidów, czyli wtórnych me­diatorów: leukotrienu B4 i prostaglandyn. Leukotrieny są czynnikami chemotaktycznymi neutrofilów i stymulują ich degranulację oraz zwiększają adhezję leukocytów. Prosta­glandyny zwiększają przepuszczalność naczyń krwiono­śnych, rozszerzają naczynia, stymulują perystaltykę jelit i pobudzają sekrecję jelitową [75].
Aktywacja makrofagów nasila uwalnianie omówionych cytokin prozapalnych, a także pobudza wzrost ekspresji ge­nów np. cyklooksygenazy 2 (COX-2), oksydazy NAD(P)H i indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), których pro­dukty za pośrednictwem prostaglandyn, wolnych rodników oraz tlenku azotu generują stres oksydacyjny wymierzony w komórki patogenu [21].
COX-2, której ekspresję reguluje NF-κB, aktywuje pro­staglandyny rdzeniowe E2 wpływające na wzmocnienie stymulacji bólowej z tkanek objętych stanem zapalnym. W badaniach z wykorzystaniem modelu stanu zapalnego, zastosowanie inhibitora rdzeniowego NF-κB powoduje znaczną redukcję nadwrażliwości bólowej w testach allo­dynii mechanicznej i hiperalgezji termicznej [42]
Zdegranulowane komórki tuczne (mastocyty) oprócz cytokin wytwarzają także histaminę i serotoninę, które uwrażliwiają nocyceptory [24]. Serotonina wydzielona do blaszki właściwej ściany przewodu pokarmowego dy­funduje do zakończeń nerwowych w błonie podśluzo­wej i mięśniowej, gdzie w wyniku wychwytu zwrotnego ulega unieczynnieniu [39]. W odpowiedzi na stymulację β-adrenergiczną i muskarynową, czy też działanie toksyn bakteryjnych, w początkowych stadiach zapalenia nastę­puje wzrost liczby komórek EC i nadmierne uwalnianie 5-HT stymulując funkcje motoryczne, wydzielnicze oraz pobudzające receptory [50]. U pacjentów z przewlekłym stanem chorobowym NZJ zaobserwowano natomiast upośledzenie mechanizmu wychwytu, zmniejszenie stę­żenia 5-HT oraz liczby komórek EC w ścianie przewodu pokarmowego [49]. Badania eksperymentalne wskazują, że szczególne znaczenie w powstawaniu nadwrażliwości trzewnej w przebiegu NZJ mają receptory 5-HT(3) oraz kanały TRPV1 [48].
Podobnie limfocyty T odgrywają istotną rolę w odpowie­dzi bólowej przez uwalnianie neuroprzekaźników oraz neuropeptydów, takich jak: aminy katecholowe, acetylo­cholina, 5-HT i CGRP, a także neurotrofin, takich jak: czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor - NGF), czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego (brain-deri­ved neurotropic factor - BDNF) i neurotrofina 3 (NT-3). Wymienione białka neurotrofowe działają protekcyjnie wobec określonych grup neuronów ośrodkowego i ob­wodowego układu nerwowego oraz regulują plastyczność neuronalną.
NGF to troficzny czynnik wzrostu i różnicowania neuronów, syntetyzowany i uwalniany przez struktury docelowe neu­ronów współczulnych podczas fazy śmierci komórek, przy­czynia się do przeżycia i wzrostu neuronów. BDNF reguluje syntezę dendrytyczną białek i uczestniczy w plastyczności synaptycznej. Czynniki neurotroficzne działają za pośrednic­twem swoistych receptorów białkowych: NTRK1 dla NGF, który cechuje się wysokim powinowactwem i aktywnością kinazy tyrozynowej i TNFRSF1B, który należy do rodziny receptorów TNF, jest bardziej rozpowszechniony i wspólny dla wszystkich neurotrofin [59,72].
W razie uszkodzenia nerwu pod wpływem czynników zapalnych neurotrofiny modulują reakcję immunologiczną wiążąc się z receptorami obecnymi na limfocytach T i B, jak i granulocytach obojętnochłonnych, stymulując ich wzrost i różnicowanie [43] oraz uczestniczą w mediowaniu bólu, sensytyzacji centralnej i plastyczności synaptycznej w ob­rębie rdzenia kręgowego [64].
NGF w bólu neuropatycznym powoduje wzmocnienie impulsacji aferentnej z uszkodzonych tkanek [58,79]. W badaniach na zwierzętach zastosowanie przeciwciał przeciwko receptorowi IL-1 powodowało zmniejszenie miejscowego wytwarzania NGF [15]. Natomiast przed­kliniczne i kliniczne badania BDNF wskazują na zmianę jego ekspresji pod wpływem stresu. Stopień zapalenia błony śluzowej w badaniach doświadczalnych koreluje z nasile­niem objawów lękowych i mniejszą ekspresję BDNF na poziomie mRNA w obrębie hipokampa oraz zwiększonym stężeniem krążącego w surowicy TNF-α i białka kynu­reniny [57]. Badania kliniczne pacjentów z IBS wykazały, że chroniczny stres poprzez wzrost poziomu noradrenaliny uwrażliwia DRG i neurony swoiste w obrębie okrężnicy przez wzrost ekspresji NGF, natomiast blokowanie NGF czy też blokada receptorów dla NGF hamowała nadwraż­liwość trzewną [80]. Jednak wykazano eksperymentalnie, że NGF podane miejscowo może działać analgetycznie hamując ból przez prewencyjne działanie na reorganiza­cję zakończeń włókien grupy A w warstwach istoty szarej rogów tylnych do blaszki II rdzenia kręgowego [38].
Podsumowanie
Problemy diagnostyczne i terapeutyczne, powikłania ogól­noustrojowe, a także uciążliwe objawy upośledzające funk­cjonowanie społeczne pacjentów z przewlekłymi nieswo­istymi chorobami zapalnymi jelit są przyczyną licznych prób wyjaśniania złożonych patomechanizmów choroby i poszukiwania nowych metod leczniczych. W sytuacji ro­snącej częstości występowania NZJ, choroby przewlekłej z okresami remisji i zaostrzeń, ważne znaczenie mają także czynniki środowiska, dieta i styl życia, które powinny być uwzględniane w działaniach prewencyjnych.
Za utrzymanie i progresję przewlekłego stanu zapalnego odpowiadają liczne czynniki, w tym głównie nieprawi­dłowe funkcjonowanie unerwienia jelita ENS, zaburzona równowaga autonomicznego układu nerwowego, dysbioza flory bakteryjnej oraz wzmożona aktywacja układu im­munologicznego. Komórki układu odpornościowego oraz wydzielane przez nie mediatory modulują przebieg reakcji bólowej, wpływają na rozwój nadpobudliwości i plastycz­ności zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego, generując bólową nadwrażliwość trzewną. W przewlekłym zapaleniu zmienia się integracja we­wnętrzna organizmu oraz ulegają ograniczeniu pierwotne mechanizmy przeciwzapalne i przeciwbólowe, takie jak: analgetyczne działanie peptydów opiatowych i endorfin, zależne od pobudzenia osi HPA wydzielania glikokorty­kosteroidów, czy przeciwzapalny mechanizm choliner­giczny. Glikokortykosteroidy są endogennymi czynnikami obniżającymi stan zapalny, działają synergistycznie z IL-6, inaktywują makrofagi i monocyty, hamują wytwarzanie cytokin prozapalnych oraz zmniejszają liczbę limfocytów T, obniżając ich zdolności do reakcji na antygeny i wy­twarzania przeciwciał [10,14]. W odruchowym mecha­nizmie cholinergicznym czynniki uszkadzające aktywują włókna aferentne nerwu błędnego, które poprzez ośrodki centralne: jądro pasma samotnego, grzbietowe jądro ru­chowe aktywują włókna eferentne nerwu błędnego oraz następczo twór siatkowaty i miejsce sinawe, modulując odpowiedź immunologiczną [60,69]. Wzmożona impul­sacja eferentna włókien przywspółczulnych i uwolniona ACh zmniejsza ekspresję TNF-α, cytokin prozapalnych IL-1β, IL-6, IL-18 oraz pobudza uwalnianie przeciwza­palnej IL-10 [35].
Rosnąca wiedza na temat zaburzonej kontroli neurologicz­nej jelita pozwala wnioskować, iż leczenie neuroprotek­cyjne może być potencjalnie wykorzystywane w leczeniu przewlekłych stanów zapalnych redukując efekty destrukcji unerwienia przewodu pokarmowego.
Dolegliwości bólowe w przebiegu nieswoistych chorób zapalnych jelit mają charakter nocyceptywny i neuropa­tyczny. Zmiany morfologiczne i molekularne pobudzają nocyceptory, nieprawidłowości o charakterze neurodege­neracyjnym wpływają na motorykę i funkcje wydzielnicze. Dysfunkcja osi mózgowo-jelitowej oraz zmiany neuropa­tyczne powodują rozwój nadwrażliwości trzewnej, której może towarzyszyć allodynia i hiperalgezja.
Ból przewlekły jest chorobą samą w sobie, wymagającą wielokierunkowego postępowania terapeutycznego, a wni­kliwa ocena charakteru bólu pozwala na dobór optymal­nego leczenia.
Znajomość patomechanizmów chorób zapalnych jelit wpływa na efektywność terapeutyczną, a znajomość i świa­domość czynników sprzyjających rozwojowi i nawrotom choroby daje możliwość planowania lepszej jakości życia pacjenta.
PIŚMIENNICTWO
[1] Ahmad T., Tamboli C.P., Jewell D., Colombel J.F.: Clinical relevance of advances in genetics and pharmacogenetics of IBD. Gastroenterology, 2004; 126: 1533-1549
[PubMed]  
[2] Al-Chaer E.D., Traub R.J.: Biological basis of visceral pain: recent developments. Pain, 2002; 96: 221-225
[PubMed]  
[3] Bassotti G., Villanacci V., Antonelli E., Morelli A., Salerni B.: Enteric glial cells: new players in gastrointestinal motility? Lab. Invest., 2007; 87: 628-632
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Berthoud H.R., Neuhuber W.L.: Functional and chemical anatomy of the afferent vagal system. Auton. Neurosci., 2000; 85: 1-17
[PubMed]  
[5] Bibiloni R., Schiffrin E.J.: Intestinal host-microbe interactions under physiological and pathological conditions. Int. J. Inflam., 2010; 2010: 1-8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Bielefeldt K., Davis B., Binion D.G.: Pain and inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2009; 15: 778-788
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[7] Bouin M., Lupien F., Riberdy M., Boivin M., Plourde V., Poitras P.: Intolerance to visceral distension in functional dyspepsia or irritable bowel syndrome: an organ specific defect or a pan intestinal dysregulation? Neurogastroenterol. Motil., 2004; 16: 311-314
[PubMed]  
[8] Bueno L., Fioramonti J.: Visceral perception: inflammatory and non-inflammatory mediators. Gut, 2002; 51, Suppl 1: i19-i23
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[9] Cabarrocas J., Savidge T.C., Liblau R.S.: Role of enteric glial cells in inflammatory bowel disease. Glia, 2003; 41: 81-93
[PubMed]  
[10] Całkosiński I., Dobrzyński M., Całkosińska M., Seweryn E., Bronowicka-Szydełko A., Dzierzba K., Ceremuga I., Gamian A.: Characterization of an inflammatory response. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 395-408
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Cervero F.: Visceral pain-central sensitisation. Gut., 2000; 47, Suppl 4: iv56-iv57
[12] Cesta M.F.: Normal structure, function, and histology of mucosa-associated lymphoid tissue. Toxicol. Pathol., 2006; 34: 599-608
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Ciesielczyk K., Zurowski D., Nowak Ł., Thor P.J.: Vagal modulation of nociception in experimental model of viscreal pain. Folia Med. Cracov, 2008; 49: 79-89
[PubMed]  
[14] Coutinho A.E., Chapman K.E.: The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol. Cell Endocrinol., 2011; 335: 2-13
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[15] Cunha T.M., Verri W.A.Jr, Silva J.S., Poole S., Cunha F.Q., Ferreira S.H.: A cascade of cytokines mediates mechanical inflammatory hypernociception in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 1755-1760
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] De Giorgio R., Camilleri M.: Human enteric neuropathies: morphology and molecular pathology. Neurogastroenterol. Motil., 2004; 16: 515-531
[PubMed]  
[17] De Giorgio R., Guerrini S., Barbara G., Stanghellini V., De Ponti F., Corinaldesi R., Moses P.L., Sharkey K.A., Mawe G.M.: Inflammatory neuropathies of the enteric nervous system. Gastroenterology, 2004; 126: 1872-1883
[PubMed]  
[18] Dinarello C.A.: The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin. Exp. Rheumatol., 2002; 20 (5, Suppl 27): S1-S13
[PubMed]  
[19] Dobrogowski J., Zajączkowska R., Dutka J., Wordliczek J.: Patofizjologia i klasyfikacja bólu. Polski Przegląd Neurologiczny, 2011; 7: 20-30
[Full Text PDF]  
[20] Erridge C., Duncan S.H., Bereswill S., Heimesaat M.M.: The induction of colitis and ileitis in mice is associated with marked increases in intestinal concentrations of stimulants of TLRs 2, 4, and 5. PLoS One, 2010; 5: e9125
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Fehrenbacher J.C., Burkey T.H., Nicol G.D., Vasko M.R.: Tumor necrosis factor alpha and interleukin-1beta stimulate the expression of cyclooxygenase II but do not alter prostaglandin E2 receptor mRNA levels in cultured dorsal root ganglia cells. Pain, 2005; 113: 113-122
[PubMed]  
[22] Fioramonti J., Bueno L.: Centrally acting agents and visceral sensitivity. Gut, 2002; 51 Suppl 1: i91-i95
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[23] Furness J.B.: The enteric nervous system: normal functions and enteric neuropathies. Neurogastroenterol. Motil., 2008; 20, Suppl 1: 32-38
[PubMed]  
[24] Galli S.J., Nakae S., Tsai M.: Mast cells in the development of adaptive immune responses. Nat. Immunol., 2005; 6: 135-142
[PubMed]  
[25] Gebhart G.F.: Pathobiology of visceral pain: molecular mechanisms and therapeutic implications IV. Visceral afferent contributions to the pathobiology of visceral pain. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000; 278: G834-G838
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[26] Geboes K., Collins S.: Structural abnormalities of the nervous system in Crohn's disease and ulcerative colitis. Neurogastroenterol. Motil., 1998; 10: 189-202
[PubMed]  
[27] Geboes K., Van Eyken P.: Inflammatory bowel disease unclassified and indeterminate colitis: the role of the pathologist. J. Clin. Pathol., 2009; 62: 201-205
[PubMed]  
[28] Gershon M.D.: Behind an enteric neuron there may lie a glial cell. J. Clin. Invest., 2011; 121: 3386-3389
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Gil K., Królczyk G., Kaszuba-Zwoińska J., Zięba E., Thor P.J.: Przewlekła stymulacja nerwu błędnego zmniejsza liczbę komórek Cajala w jelicie grubym szczurów. Folia Medica Cracoviensia, 2004; 1-2: 81-90
[PubMed]  
[30] Grover M., Drossman D.A.: Pain management in IBD. Inflamm. Bowel. Dis. Monit., 2009; 10: 1-10
[31] Grundy D.: Neuroanatomy of visceral nociception: vagal and splanchnic afferent. Gut, 2002; 51, Suppl 1: i2-i5
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[32] Hansen M.B.: Neurohumoral control of gastrointestinal motility. Physiol. Res., 2003; 52: 1-30
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[33] Holzer P., Michl T., Danzer M., Jocic M., Schicho R., Lippe I.T.: Surveillance of the gastrointestinal mucosa by sensory neurons. J. Physiol. Pharmacol., 2001; 52: 505-521
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[34] Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y.: Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-1beta expression in the brain and activates HPA axis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000; 279: R141-R147
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Jänig W., Khasar S.G., Levine J.D., Miao F.J.: The role of vagal visceral afferents in the control of nociception. Prog. Brain Res., 2000; 122: 273-287
[PubMed]  
[36] Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S.: Genes and environment: how will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the future? Dig. Dis., 2010; 28: 395-405
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S.: Inflammatory bowel disease. Annu. Rev. Immunol., 2010; 28: 573-621
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Kosai K., Terayama R., Ikeda T., Uno T., Nishimori T., Takasaki M.: Local infusion of nerve growth factor attenuates myelinated nerve fiber sprouting into lamina II of the spinal dorsal horn and reduces the increased responsiveness to mechanical stimuli in rats with chronic constriction nerve injury. J. Anesth., 2001; 15: 210-216
[PubMed]  
[39] Kuramoto H., Kadowaki M., Sakamoto H., Yuasa K., Todo A., Shirai R.: Distinct morphology of serotonin-containing enterochromaffin (EC) cells in the rat distal colon. Arch. Histol. Cytol., 2007; 70: 235-241
[PubMed]  
[40] Laird J.M., de la Rubia P.G., Cervero F.: Excitability changes of somatic and viscero-somatic nociceptive reflexes in the decerebrate-spinal rabbit: role of NMDA receptors. J. Physiol., 1995; 489: 545-555
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[41] Lakhan S.E., Kirchgessner A.: Neuroinflammation in inflammatory bowel disease. J. Neuroinflammation, 2010; 7: 37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Lee K.M., Kang B.S., Lee H.L., Son S.J., Hwang S.H., Kim D.S., Park J.S., Cho H.J.: Spinal NF-κB activation induces COX-2 upregulation and contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Eur. J. Neurosci., 2004; 19: 3375-3381
[PubMed]  
[43] Linker R., Gold R., Luhder F.: Function of neurotrophic factors beyond the nervous system: inflammation and autoimmune demyelination. Crit. Rev. Immunol., 2009; 29: 43-68
[PubMed]  
[44] Lix L.M., Graff L.A., Walker J.R., Clara I., Rawsthorne P., Rogala L., Miller N., Ediger J., Pretorius T., Bernstein C.N.: Longitudinal study of quality of life and psychological functioning for active, fluctuating, and inactive disease patterns in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2008; 14: 1575-1584
[PubMed]  
[45] Lomax A.E., Linden D.R., Mawe G.M., Sharkey K.A.: Effects of gastrointestinal inflammation on enteroendocrine cells and enteric neural reflex circuits. Auton. Neurosci., 2006; 126-127: 250-257
[PubMed]  
[46] Magro F., Vieira-Coelho M.A., Fraga S., Serrao M.P., Veloso F.T., Ribeiro T., Soares-da-Silva P.: Impaired synthesis or cellular storage of norepinephrine, dopamine, and 5-hydroxytryptamine in human inflammatory bowel disease. Dig. Dis. Sci., 2002; 47: 216-224
[PubMed]  
[47] Marteau P., Lepage P., Mangin I., Suau A., Doré J., Pochart P., Seksik P.: Review article: gut flora and inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 20, Suppl 4: 18-23
[PubMed]  
[48] Matsumoto K., Lo M.W., Hosoya T., Tashima K., Takayama H., Murayama T., Horie S.: Experimental colitis alters expression of 5-HT receptors and transient receptor potential vanilloid 1 leading to visceral hypersensitivity in mice. Lab. Invest., 2012; 92: 769-782
[PubMed]  
[49] Mawdsley J.E., Rampton D.S.: Psychological stress in IBD: new insights into pathogenic and therapeutic implications. Gut, 2005; 54: 1481-1491
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[50] Mawe G.M., Collins S.M., Shea-Donohue T.: Changes in enteric neural circuitry and smooth muscle in the inflamed and infected gut. Neurogastroenterol Motil., 2004; 16, Suppl 1: 133-136
[PubMed]  
[51] Mayer E.A., Tillisch K.: The brain-gut axis in abdominal pain syndromes. Annu. Rev. Med., 2011; 62: 381-396
[PubMed]  
[52] Mazelin L., Theodorou V., More J., Fioramonti J., Bueno L.: Protective role of vagal afferents in experimentally-induced colitis in rats. J. Auton. Nerv. Syst., 1998; 73: 38-45
[PubMed]  
[53] Mertz H.: Role of the brain and sensory pathways in gastrointestinal sensory disorders in humans. Gut, 2002; 51, Suppl. 1: i29-i33
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[54] Monteleone G., Fina D., Caruso R., Pallone F.: New mediators of immunity and inflammation in inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol., 2006; 22: 361-364
[PubMed]  
[55] Ness T.J., Gebhart G.F.: Colorectal distension as a noxious visceral stimulus: physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat., Brain Res., 1988; 450: 153-169
[PubMed]  
[56] Nieuwenhuis E.E., Escher J.C.: Early onset IBD: what's the difference? Dig. Liver Dis., 2008; 40: 12-15
[PubMed]  
[57] O'Mahony S.M., Hyland N.P., Dinan T.G., Cryan J.F.: Maternal separation as a model of brain-gut axis dysfunction. Psychopharmacology, 2011; 214: 71-88
[PubMed]  
[58] Ozaki Y., Kitamura N., Tsutsumi A., Dayanithi G., Shibuya I.: NGF-induced hyperexcitability causes spontaneous fluctuations of intracellular Ca2+ in rat nociceptive dorsal root ganglion neurons. Cell Calcium, 2009; 45: 209-215
[PubMed]  
[59] Patapoutian A., Reichardt L.F.: Trk receptors: mediators of neurotrophin action. Curr. Opin. Neurobiol., 2001; 11: 272-280
[PubMed]  
[60] Pavlov V.A., Tracey K.J.: Controlling inflammation: the cholinergic anti-inflammatory pathway. Biochem. Soc. Trans., 2006; 34: 1037-1040
[PubMed]  
[61] Polińska B., Matowicka-Karna J., Kemona H.: Cytokiny w nieswoistych zapalnych chorobach jelit. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 389-394
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Sandkühler J.: Models and mechanisms of hyperalgesia and allodynia. Physiol. Rev., 2009; 89: 707-758
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Sasselli V., Pachnis V., Burns A.J.: The enteric nervous system. Dev. Biol., 2012; 366: 64-73
[PubMed]  
[64] Siniscalco D., Giordano C., Rossi F., Maione S., de Novellis V.: Role of neurotrophins in neuropathic pain. Curr. Neuropharmacol., 2011; 9: 523-529
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[65] Sobieszczańska B.M.: The influence of intestinal dysbiosis on human's health. Gastoenterol. Pol., 2008; 15: 287-290
[66] Takahashi T.: Mechanism of interdigestive migrating motor complex. J. Neurogastroenterol. Motil., 2012; 18: 246-257
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[67] Tamboli C.P., Neut C., Desreumaux P., Colombel J.F.: Dysbiosis in inflammatory bowel disease. Gut, 2004; 53: 1-4
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Thia K.T., Loftus E.V. Jr, Sandborn W.J., Yang S.K.: An update on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Am. J. Gastroenterol., 2008; 103: 3167-3182
[PubMed]  
[69] Tracey K.J.: Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J. Clin. Invest., 2007; 117: 289-296
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[70] Tsironi E., Feakins R.M., Probert C.S., Rampton D.S., Phil D.: Incidence of inflammatory bowel disease is rising and abdominal tuberculosis is falling in Bangladeshis in East London, United Kingdom. Am. J. Gastroenterol., 2004; 99: 1749-1755
[PubMed]  
[71] Tsuji M., Suzuki K., Kinoshita K., Fagarasan S.: Dynamic interactions between bacteria and immune cells leading to intestinal IgA synthesis. Semin. Immunol., 2008; 20: 59-66
[PubMed]  
[72] Urbaniak A.: p75NTR receptor- role in cell growth and apoptosis. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66; 304-310
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[73] Vasina V., Barbara G., Talamonti L., Stanghellini V., Corinaldesi R., Tonini M., De Ponti F., De Giorgio R.: Enteric neuroplasticity evoked by inflammation. Auton. Neurosci. 2006; 126-127: 264-272
[PubMed]  
[74] Villanacci V., Bassotti G., Nascimbeni R., Antonelli E., Cadei M., Fisogni S., Salerni B., Geboes K.: Enteric nervous system abnormalities in inflammatory bowel diseases. Neurogastroenterol Motil., 2008; 20: 1009-1016
[PubMed]  
[75] Wallace J.L., Ma L.: Inflammatory mediators in gastrointestinal defense and injury. Exp. Biol. Med., 2001; 226: 1003-1015
[PubMed]  
[76] Watkins L.R., Maier S.F.: Immune regulation of central nervous system functions: from sickness responses to pathological pain. J. Intern. Med. 2005; 257: 139-155
[PubMed]  
[77] Weissman-Fogel I., Dashkovsky A., Rogowski Z., Yarnitsky D.: Vagal damage enhances polyneuropathy pain: additive effect of two algogenic mechanisms. Pain, 2008; 138: 153-162
[PubMed]  
[78] Willert R.P., Woolf C.J., Hobson A.R., Delaney C., Thompson D.G., Aziz Q.: The development and maintenance of human visceral pain hypersensitivity is dependent on the N-methyl-D-aspartate receptor. Gastroenterology, 2004; 126: 683-692
[PubMed]  
[79] Wilson-Gerwing T.D., Stucky C.L., McComb G.W., Verge V.M.: Neurotrophin-3 significantly reduces sodium channel expression linked to neuropathic pain states. Exp. Neurol., 2008; 213: 303-314
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Winston J.H., Xu G.Y., Sarna S.K.: Adrenergic stimulation mediates visceral hypersensitivity to colorectal distension following heterotypic chronic stress. Gastroenterology, 2010; 138: 294-304
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[81] Wood J.D.: Enteric nervous system neuropathy: repair and restoration. Curr. Opin. Gastroenterol., 2011; 27: 106-111
[PubMed]  
[82] Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.: Fundamentals of neurogastroenterology. Gut, 1999; 45, Suppl 2: II6-II16
[PubMed]  [Full Text PDF]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.