Postepy Hig Med Dosw. (online), 2013; 67: 26-34
Review
Full Text PDF  

Właściwości antynowotworowe galusanu epigallokatechiny zawartego w zielonej herbacie
Anti-cancer properties epigallocatechin-gallate contained in green tea
Magdalena Donejko, Marek Niczyporuk, Elżbieta Galicka, Andrzej Przylipiak
Samodzielna Pracownia Medycyny Estetycznej, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Adres do korespondencji
mgr Magdalena Donejko, Samodzielna Pracownia Medycyny Estetycznej, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku ul. Akademicka 3, 15-267 Białystok; e-mail donejko@gmail.com

Otrzymano:  2012.06.25
Zaakceptowano:  2012.11.09
Opublikowano:  2013.01.16

Streszczenie
Badania prowadzone in vitro i in vivo wskazują na możliwość wykorzystania katechin zielonej herbaty w chemioprewencji nowotworów. Najnowsze doniesienia naukowe mówią o hamującym wpływie galusanu epigallokatechiny na rozwój już istniejących nowotworów, m.in. piersi, skóry i przewodu pokarmowego. Innym sposobem działania związków biologicznie aktywnych zielo­nej herbaty na zahamowanie procesu nowotworowego, okazuje się modulacja szlaków transduk­cji sygnału.
Wszystkie te mechanizmy budzą nadzieje na wykorzystanie zielonej herbaty w powstrzymaniu lub zahamowaniu procesu nowotworzenia na etapach inicjacji, promocji i progresji. Sprzeczne wyniki pojawiają się w fazie badań klinicznych. Czynniki niezależne w postaci temperatury na­poju, czasu spożywania, ilości spożytej herbaty oraz diety stosowanej przez grupę badaną decy­dują o końcowym wpływie polifenoli roślinnych na proces kancerogenezy.
Słowa kluczowe: zielona herbata • galusan epigallokatechiny • kancerogeneza • chemioprewencja


Summary
Numerous in vivo and in vitro studies point to the possibility of using green tea's catechins in chemoprevention of cancer. Recent studies show the inhibitory effects of epigallocatechin galla­te on the growth of existing tumors including breast cancer, skin cancer and gastrointestinal tract cancers. Another mode of action of biologically active compounds in green tea involves inhibi­ting the neoplastic process.
All these mechanisms may be useful in prevention and inhibition of the cancer processes (initia­tion, promotion and progress) by the consumption of green tea. However, clinical studies show contradictory results. Several independent factors, such as the temperature of the beverage, the duration of consumption, the amount of consumed tea and the diet used by the analyzed group, have a decisive effect on the final effect of plant polyphenols on the process of carcinogenesis.
Key words: green tea • epigallocatechin-gallate • cancerogenesis • chemoprevention




Wstęp
Napój herbaciany jest produktem uzyskiwanym z liści wiecznie zielonego krzewu herbacianego Camellia sinensis L. Z zebranych liści w zależności od odmiany krzewu, stop­nia dojrzałości liści, klimatu, warunków glebowych, pory zbiorów i procesów technologicznych uzyskuje się różne rodzaje herbat, od czarnej przez czerwoną, żółtą aż do bia­łej. Z liści krzewu herbacianego niepoddanych procesowi fermentacji uzyskuje się natomiast napój bladożółty, bez aromatu, o smaku cierpkim i gorzkim, czyli zieloną her­batę. Liczne badania analityczne wykazały, że herbata nie­poddana procesowi fermentacji, w którym monomeryczne polifenole ulegają utlenianiu przez oksydazę polifenolo­wą, jest źródłem ponad 300 różnych związków chemicz­nych [59]. Najbardziej liczną grupą substancji zawartych w liściach zielonej herbaty są związki polifenolowe, sze­roko rozpowszechnione w świecie roślinnym, występują­ce, jako barwniki kwiatów, liści i owoców. Polifenole ro­ślinne mają za zadanie ochronę karotenoidów, witaminy C, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych i lipoprote­in przed działaniem wolnych rodników.
Spośród nich liczną grupę związków biologicznie aktyw­nych stanowią katechiny, których zawartość w liściach her­baty określana jest na 30-42% suchej masy [29]. Zawartość katechin w naparze nie ulega zmianie podczas zaparzania suszonych liści zielonej herbaty czy działaniu na nie pary wodnej. Natomiast podczas technologicznego procesu pro­dukcji czarnej herbaty 75% katechin ulega enzymatycznym przemianom (utlenieniu, dekarboksylacji i polimeryzacji). Skutkiem tego czarna herbata ma, w przeciwieństwie do zielonej, większe stężenie skondensowanych katechin, czy­li w większości teaflawin i tearubigin.
Przeważająca ilościowo katechina, zawarta w liściach zie­lonej herbaty to galusan epigallokatechiny (EGCG) (50- 80% zawartość w suchej masie spośród wszystkich kate­chin) [15,29] oprócz galusanu epigallokatechiny, napar i liście herbaty są bogate w epikatechinę (EC), galusan epikatechiny (ECG) i epigallokatechinę (EGC). Źródłem katechin nie jest jedynie zielona herbata, są one również obecne w winogronach, ziarnach kawy, jabłkach czy owo­cach cytrusowych. Inne polifenole biologicznie aktywne herbaty to flawonole w tym kemferol, kwercetyna, miry­cetyna i ich glikozydy. Pierwsze liście pędu herbaciane­go są też w porównaniu do starszych bogatsze w natural­ną kofeinę (2,5-4,5%).
Odrębną grupę związków, stanowią związki rozpuszczal­ne, w tym witamina C (90 mg/100 g suchej masy), która ulega degradacji w procesie suszenia, a także witaminy B1, B2, PP, K i A. Herbata jest również źródłem związków nieorganicznych - potasu, wapnia, magnezu, glinu, man­ganu, żelaza i śladowych ilości niklu, kobaltu, cynku, mie­dzi, kadmu i fluoru [5,59].
Właściwości polifenoli zawartych w zielonej herbacie
Tak duża zawartość związków biologicznie czynnych spra­wia, że zielona herbata postrzegana jest nie tylko, jako składnik diety, ale również środek prozdrowotny. Jedną z najbardziej poznanych właściwości roślinnych związków fenolowych jest działanie przeciwutleniające. Liczne ba­dania wykazały, że regularne spożywanie zielonej herbaty przyczynia się do wzrostu aktywności podstawowych en­zymów antyoksydacyjnych - katalazy, dysmutazy ponad­tlenkowej, reduktazy chininy oraz S-transferazy, reduktazy i peroksydazy glutationowej. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie, płucach i jelicie cienkim [14,51]. Wzrost stę­żenia enzymów antyoksydacyjnych, stymulowany działa­niem herbaty, pośrednio przyczynia się do zapobiegania powstawaniu wolnych rodników. Cechą katechin jest też zdolność do regeneracji i zapobiegania utlenianiu antyok­sydantów niskocząsteczkowych, w tym witaminy C, glu­tationu, witaminy E czy β-karotenu, co skutkuje podnie­sieniem potencjału antyutleniającego całego organizmu [3,49]. Większość badań wykazuje, że EGCG wpływa na wzrost stężenia enzymów antyoksydacyjnych w komór­kach, w których systemy naprawcze mają mniejszą wy­dajność i nie nadążają za neutralizacją wolnych rodników. Eksperymenty prowadzone na młodych zwierzętach labo­ratoryjnych, których systemy antyoksydacyjne są wydaj­ne, nie wykazują takiej zależności [58].
Polifenole pośrednio wpływają również na inhibicję enzy­mów prooksydacyjnych, takich jak lipooksygenazy, synteta­zy tlenku azotu czy cyklooksygenazy. Katechiny wykazują działanie hamujące w stosunku do oksydazy ksantynowej, która generuje podczas swojego prawidłowego fizjologicz­nego działania spore ilości aniorodnika ponadtlenkowego, wpływając również na inhibicję aktywności mieloperok­sydazy, enzymu generującego powstawanie anionów tle­nochlorkowych [13]. Wszystkie wymienione związki dzia­łają niszcząco na DNA i białka.
Badania potencjału antyutleniającego polifenoli herbaty wykazały, że zarówno czarna, jak i zielona herbata, wy­kazują większe zdolności pochłaniania rodników perok­sylowych w porównaniu do surowców naturalnych, takich jak czosnek, szpinak czy brukselka [7]. Polifenole herba­ty działają również jako czynniki chelatujące jony metali przejściowych, takich jak jony żelaza i miedzi, mogą też zmniejszać ich wchłanianie w przewodzie pokarmowym poprzez tworzenie związków kompleksowych. Jony meta­li przejściowych uczestniczą w procesie generowania wol­nych rodników. Na przykład generują najbardziej reaktyw­ny rodnik OH w wyniku reakcji Fentona, co powoduje, że są bardzo toksyczne, gdyż działają niszcząco na lipidy błon komórkowych, białka i kwasy nukleinowe [61]. Związki polifenolowe indukują enzymy antyoksydacyjne II fazy, czyli S-transferazę glutationową i dysmutazę ponadtlen­kową. Indukcja aktywności tych enzymów prowadzi do stymulacji szlaków detoksyfikacyjnych, które zwiększa­ją tworzenie i wydalanie zneutralizowanych metabolitów karcynogennych [51]. Istotny wpływ na potencjał antyok­sydacyjny naparu herbacianego ma też pH i jony meta­li, w tym najbardziej obniżają potencjał antyoksydacyjny katechin jony żelaza, natomiast najbardziej podwyższają jony miedzi [34].
Zdolności antyoksydacyjne polifenoli wynikają z ich szcze­gólnej budowy chemicznej. Struktura di- lub trihydroksy­lowa pierścieni B i D oraz meta-5,7-dihydroksylowa gru­pa przy pierścieniu A zapewnia stabilizację katechinom i pozwala na chelatowanie jonów metali przejściowych. Obecność co najmniej pięciu grup hydroksylowych na­daje cząsteczce silne właściwości przeciwutleniające. Najsilniejsze działanie antyoksydacyjne wśród katechin wykazują galusan epigallokatechiny (zawierający 8 grup OH) i galusan epikatechiny, a mniejsze w kolejności - epi­gallokatechina, epikatechina, katechina i kwas galusowy [14]. Stereochemia cząsteczki sprawia, że epikatechiny mają nieco silniejsze właściwości antyoksydacyjne niż ka­techiny, w tym galusan epigallokatechiny jest 25-100 razy bardziej efektywnym antyoksydantem niż witamina C czy witamina E. Najnowsze badania potwierdzają, że wystę­puje dodatnia korelacja między aktywnością przeciwrod­nikową herbaty a zawartością związków polifenolowych. Ponadto, antyoksydacyjne właściwości katechin, stanowią 90% całkowitego potencjału antyutleniającego herbaty [66].
Zależność między spożyciem herbaty a skutkami biologicz­nymi w postaci podniesienia potencjału antyoksydacyjnego organizmu, zależy od stężeń katechin osiągalnych w suro­wicy krwi i tkankach organizmu [68]. Galusan epigalloka­techiny, mimo że jest związkiem najczęściej występującym wśród katechin, to w przeciwieństwie do epikatechiny i epi­gallokatechiny jest w inny sposób metabolizowany i wy­dalany [33]. Najwyższe zaobserwowane stężenie, galusa­nu epigallokatechiny w surowicy krwi wynosiło 326 ng/ml i było obserwowane po około dwóch godzinach od spoży­cia katechiny rozpuszczonej w wodzie [33]. Ponadto czas półtrwania EGCG wynosił 5 godzin, co ma bardzo istotny wpływ na utrzymanie stałego stężenia katechiny w orga­nizmie. Doświadczenia prowadzone na 12-osobowej gru­pie ochotników dowiodły istnienia mechanizmu wysyca­jącego, który sprawia, że mimo długotrwałego i częstego spożywania katechin ich poziom w surowicy i tkankach nie zmienia się [33].
Oddziaływanie galusanu epigallokatechiny na proces kancerogenezy
Jedną z przyczyn zapoczątkowania procesu nowotworo­wego może być zachwianie równowagi między wytwarza­niem reaktywnych form tlenu, a ich usuwaniem przez ko­mórkowy system antyoksydacyjny. Taka sytuacja prowadzi do powstania tzw. stresu oksydacyjnego, w którym zarów­no wolne rodniki tlenowe, związki tlenu z azotem czy też chloraminy będące produktem metabolizmu komórkowe­go lub działania czynników zewnętrznych, prowadzą do uszkodzeń DNA [10]. Zablokowanie możliwości uszkodze­nia genomu przez ograniczenie tworzenia wolnych rodni­ków lub efektywniejszej ich detoksyfikacji przez enzymy II fazy, jest jedną z możliwości działania antynowotworo­wego katechin zielonej herbaty [56].
Coraz powszechniej uważa się, że nowotwory są skutkami stanów zapalnych [4,61], w których patogenezie czynnik rakotwórczy dociera do komórki i prowadzi do uszkodze­nia jej materiału genetycznego. Komórki nowotworowe są w pewnym stopniu niezależne od zewnętrznych czynników wzrostu i cechują się pewną niewrażliwością na inhibito­ry wzrostu. Mają nieograniczony potencjał replikacyjny, zdolność do angiogenezy i inwazji. Komórki nowotworo­we są też niewrażliwe na sygnały inicjujące apoptozę oraz czynniki apoptotyczne wydzielane przez mitochondria [61]. Apoptoza uznawana jest za główny proces przeciwdziałają­cy nowotworzeniu. Istnieją dwie możliwości indukcji pro­gramowej śmierci komórki, w pierwszym przypadku do­chodzi do podłączenia receptorów śmierci, natomiast drugą możliwością jest uwolnienie przez mitochondria czynni­ków proapoptotycznych w postaci kaspaz. Komórki nowo­tworu cechują się mutacjami w białku p53, które w prawi­dłowych warunkach, gdy dochodzi do uszkodzenia DNA, oddziałuje na ekspresję genu Bax. Ekspresja genu wpły­wa na uwalnianie cytochromu c z mitochondriów, który jest potencjalnym katalizatorem apoptozy. Inną cechą ko­mórek nowotworowych jest zdolność do ciągłych podzia­łów dzięki negatywnej regulacji transkrypcji przez produkt protoonkogenu myc i jego kompleks z DNA. Zmiany za­chodzące w takich komórkach sprawiają, że są one zdolne do nieograniczonego wzrostu i podziałów, a w końcu mi­gracji i tworzenia przerzutów. Stąd też korzystny wpływ na hamowanie nowotworzenia galusanu epigallokatechi­ny, który aktywuje apoptozę jedynie komórek nowotwo­rowych, natomiast nie działa cytotoksycznie na komórki zdrowe. Dzieje się tak dlatego, że jedynie w komórkach zmienionych chorobowo jest aktywny czynnik transkryp­cyjny NFκB odpowiedzialny za promocje transkrypcji bia­łek Bcl-2 i Bcl-XL. Białka te stanowią grupę związków za­pobiegających apoptozie poprzez zapobieganie uwalniania cytochromu z mitochondriów. Badania in vitro wykazały, że katechina nie tylko dezaktywuje czynnik transkrypcyj­ny, ale także kieruje chore komórki na drogę apoptozy po­przez generację reaktywnych form tlenu, aktywację kaspaz i hamowanie aktywności kinaz zależnych od cyklin [29,52].
Obecnie wielu badaczy skupia się na działaniu chemio­prewencyjnym katechiny, które polega na zahamowaniu, odwróceniu lub opóźnieniu procesu kancerogenezy na jej początkowych etapach inicjacji i promocji. Wykazano, że galusan epigallokatechiny wykazuje działanie prewencyj­ne w stosunku do wielu substancji wywołujących nowo­twory takich narządów, jak przełyk, jelito, wątroba, płu­co i skóra w modelach zwierzęcych [2,41,51]. Katechiny zielonej herbaty wpływają też na różnicowanie i prolife­rację komórek tkanki tłuszczowej, zapobiegając rozwojo­wi otyłości, która jest istotnym czynnikiem ryzyka zacho­rowania na nowotwory jelita, nerek, przełyku, macicy czy piersi [6]. Działanie chemioprewencyjne katechin zielonej herbaty polega również na stymulowaniu systemu antyok­sydacyjnego komórki, zanim dojdzie do rozwoju procesu nowotworzenia [41]. Udowodniono, że galusan epigallo­katechiny może być stosowany, razem z innymi substan­cjami, np. z kurkuminą w leczeniu nowotworów przeły­ku [27,71]. EGCG blokuje połączenie czynników wzrostu z receptorami, co skutkuje zahamowaniem transdukcji sy­gnału i zatrzymuje podział komórek nowotworu w fazie G1 cyklu, natomiast kurkumina zatrzymuje podziały komór­kowe w fazie S/G2/M [27,71]. Wiele badań wskazuje, na wpływ EGCG na wzrost adhezji komórkowej, co zapobie­ga rozrostowi i rozprzestrzenianiu guza [54]. Udowodniono również, że EGCG oddziałuje na wiele czynników trans­krypcyjnych, białka apoptotyczne, kinazy białkowe, biał­ka cyklu komórkowego czy też czynniki wzrostu, których ekspresja jest modulowana przez substancje kancerogen­ne [12,29,30,36,55].
Najnowsze doniesienia wskazują, na wpływ galusanu epi­gallokatechiny na modulowanie szlaków transdukcji sy­gnałów odpowiedzialnych za proliferacje, różnicowanie, apoptozę, angiogenezę i zdolność do tworzenia przerzu­tów w komórkach nowotworowych [29,37,52,72].
Katechiny znajdują zastosowanie w zapobieganiu kardio­toksyczności leków stosowanych podczas chemioterapii przeciwnowotworowej [48]. Pomocne okazuje się wyko­rzystanie leczniczego wpływu katechin na mięsień serco­wy, a zwłaszcza na modyfikacje kwasów tłuszczowych w kardiomiocytach. Umożliwia to użycie tych związków w diecie osób przechodzących chemioterapię.
Związkom zielonej herbaty przypisywane jest działanie blo­kujące rozwój już istniejących komórek nowotworowych, szczególnie nowotworów przewodu pokarmowego (jamy ustnej, gardła, przełyku, żołądka, trzustki, jelita grubego i okrężnicy) [16,65,70], skóry [12,38,40] i piersi [53]. W re­zultacie katechiny działają na trzech etapach powstawania nowotworu - inicjacji, promocji i progresji. Interesującym jest to, że katechiny zielonej herbaty działają inaczej na róż­ne rodzaje nowotworów i stadia ich rozwoju [30].
Nowotwory przewodu pokarmowego - jamy ustnej
Wiele doniesień naukowych sugeruje, że działanie proz­drowotne zielonej herbaty ujawnia się po spożyciu 5-6 fi­liżanek napoju (w jednej filiżance zawarte jest 200 mg EGCG) tak, aby stężenie katechin w surowicy krwi wy­nosiło 1 µM [53]. Pierwsze szeroko zakrojone badania (prowadzone przez 9 lat), na temat właściwości chemio­prewencyjnych substancji zawartych w zielonej herbacie pochodzą z Japonii. Wykazały one, że dzienne spożycie około 10 filiżanek herbaty (1200 mL) spowodowało w gru­pie 8552 Japończyków istotny spadek zachorowalności na nowotwory [19]. Kohortowe badania, również prowadzo­ne wśród Japończyków, prawie przez 10 lat, wykazały, że prawdopodobieństwo zachorowania na nowotwór jamy ustnej u osób spożywających 1-2, 3-4, 5 i więcej filiża­nek zielonej herbaty, wynosiło odpowiednio 0,51, 0,60, 0,31 w porównaniu do osób, które piły mniej niż jedną fi­liżankę dziennie [18]. Bardzo istotne jest, że oba szeroko zakrojone badania wykazały, że efekt prewencyjny w sto­sunku do nowotworu był zauważalny jedynie w grupie kobiet, w grupie mężczyzn nie istniała zależność między spożyciem zielonej herbaty a częstością zachorowania na nowotwór jamy ustnej bądź gardła.
Jednym z często spotykanych nowotworów przewodu po­karmowego na świecie jest rak płaskonabłonkowy jamy ustnej, którego ryzyko zachorowania wzrasta wraz z czę­stością spożycia alkoholu i paleniem bądź żuciem tytoniu. Około 50% pacjentów z tym schorzeniem przeżywa 5 lat, a czas ten ulega skróceniu w przypadku osób spożywają­cych alkohol bądź palących tytoń. Eksperymenty prowa­dzone na liniach komórkowych nowotworu jamy ustnej (m.in. CAL27, HSC-2 i HSG1) z zastosowaniem EGCG i innych polifenoli herbaty, udowodniły, że mają one wła­ściwości antyproliferacyjne. Ponadto mogą ograniczać po­ziom inwazyjności, ruchliwości, przyczepności i migracji komórek nowotworowych jamy ustnej poprzez zmniejszo­ną ekspresję metaloproteinaz macierzy, aktywatora plazmi­nogenu typu urokinazy i kinazę ogniskowo-adhezyjną (p­-FAK), p-Src i wimentynę [9,65].
Palenie tytoniu może być przyczyną nieścisłości w ba­daniach klinicznych nad prozdrowotnym wpływem kate­chin na nowotwory jamy ustnej. Dlatego też przeprowa­dzono badania pilotażowe, w których udział wzięli trzej palacze tytoniu (powyżej 10 papierosów dziennie) i trzy osoby niepalące. Kontrolowana grupa spożywała przez 4 tygodnie po 5 filiżanek herbaty dziennie (ekstrakt z zie­lonej herbaty zawarty w napoju 400-500 mg). Badania wykazały, że u palaczy tytoniu spożywających przygoto­wany ekstrakt doszło do zahamowania uszkodzeń DNA, w tym tworzenia adduktów, utleniania zasad azotowych czy rozregulowania apoptozy. Zaobserwowano istot­ny wzrost liczby komórek w fazie G1 wzrostu przy jed­noczesnym spadku ich liczby w fazie S. Efektem było zmniejszenie liczby uszkodzonych komórek poprzez in­dukcję apoptozy [51].
Najnowsze badania wskazują na oddziaływanie EGCG na zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie S bądź G2/M [37] w każdym stadium kancerogenezy na komórki nowotworo­we, ze szczególnym uwzględnieniem leukoplakii [26]. Inne prace wskazują na ukierunkowaną apoptozę komórek linii nowotworowych w fazie G1, która miałaby być spowodo­wana aktywacją kaspazy 3 (CAS-3) [17]. EGCG oddzia­łuje na naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i szlak sygna­lizacyjny Notch. Picie katechin rozpuszczonych w wodzie przez chomiki, jako model nowotworu policzkowego in­dukowanego przez DMBA, skutkowało obniżeniem pozio­mu enzymów I fazy (cytochrom b5, cytochrom P450, re­duktaza cytochromu b5, reduktaza cytochromu P450) na rzecz aktywności enzymów II fazy (glutationo-S-stransfe­razy, UDP-glukorynotransferazy) [8,57]. Podobnie w no­wotworze indukowanym pochodną chinoliny (4-NQO), po zadziałaniu EGCG zaobserwowano redukcję liczby guzów i ich objętości [57].
Polifenole roślinne charakteryzują się również działaniem przeciwbakteryjnym, szczególnie w prewencji próchnicy zębów [44]. Działają poprzez hamowanie aktywności glu­kozylotransferazy, enzymu wpływającego na wzrost płytki nazębnej. EGCG wchodzi w interakcje z białkami zawar­tymi w ślinie, hamuje aktywność α-amylazy, co zapobie­ga powstawaniu fermentujących węglowodanów będących jednym z powodów powstania próchnicy [15].
Nowotwory przewodu pokarmowego - przełyku
Badania skoncentrowane nad rozwiązaniem kwestii czy picie gorących napoi (herbaty, kawy) może powodować przewlekłe uszkodzenie układu pokarmowego wykazały, że skutkuje to dwu- trzykrotnym podwyższeniem zachoro­walności na nowotwór przełyku [67]. Doświadczenia pro­wadzone w tym samym czasie wśród grupy 220000 osób pijących przez 15 lat gorące napoje, wykazały, że poziom śmiertelności wzrósł do 60% w stosunku do osób, które piły herbatę o temperaturze pokojowej [22].
Najnowsze badania nad wpływem galusanu epigalloka­techiny na hodowle komórek nowotworowych przełyku (SKGT-4), wskazują na wpływ EGCG na ograniczenie inwazyjności i żywotności komórek nowotworu poprzez obniżenie ekspresji kinazy zależnej od sygnałów zewną­trzkomórkowych (Erk1/2), białka c-Jun i cyklooksygen­zy (COX-2), ale aktywacji kaspazy 3 (CAS-3). Ponadto EGCG z lowostatyną lub kurkuminą oddziaływał w ten sam sposób [71].
Nowotwory przewodu pokarmowego - żołądka
Prowadzono metaanalizy danych na temat związku mię­dzy piciem zielonej herbaty (od 1 do 5 filiżanek dzien­nie) a występowaniem nowotworu żołądka w populacjach azjatyckich [20,41]. Stwierdzono istotną zależność mię­dzy spadkiem zachorowalności a spożyciem herbaty, co ciekawe była ona istotna statystycznie jedynie w grupie kobiet przede wszystkim niepalących i zależała od ilości wypitej herbaty. Podobnie jak w przypadku nowotworu przełyku, odnotowano, że działanie zielonej herbaty było zależne od jej temperatury [11]. W przypadku picia go­rącego naparu - nie stwierdzono dodatniej korelacji mię­dzy występowaniem choroby a piciem zielonej herbaty. Jednak, kiedy brano pod uwagę wpływ napoju o tempe­raturze pokojowej na ryzyko zachorowania, okazało się, że prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu u osób niepijących herbaty wynosiło 0,61. Podczas gdy u osób, które piły rocznie napar z 500 g suchych liści, wynosiło ono 0,19 [11]. Z kolei metaanalizy przeprowadzone z uży­ciem danych pochodzących z 13 epidemiologicznych ba­dań wskazują, że nie istnieje związek między dużym spo­życiem zielonej herbaty a zachorowalnością na nowotwór żołądka. Dalej wysuwane wnioski płynące z badań kohor­towych wskazują, że nadmierne spożycie zielonej herba­ty może nawet prowadzić do wzrostu zachorowalności na nowotwór żołądka [41]. Informacje płynące z metaana­liz były sprzeczne głównie ze względu na rodzaj stoso­wanych metod statystycznych, ale też ze względu na do­bór grup badawczych.
W etiopatogenezie nowotworów płuc, prostaty, piersi i prze­łyku istotną rolę odgrywa nadekspresja rodziny recepto­rów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), regulują­cych wzrost komórek i pobudzających ich proliferację, a także różnicowanie przez łączenie się z receptorem EGF. Zwiększenie poziomu EGFR, heterodimeryzacja z inny­mi receptorami wzrostu, mutacje i inne czynniki sprawia­ją, że naskórkowy receptor wzrostu przyjmuje właściwości proonkogenne. Nadekspresja tych receptorów przyczynia się przede wszystkim do nadmiernego wzrostu nowotwo­ru i jego chemiooporności [1].
Nowotwory przewodu pokarmowego - jelit
W procesie tworzenia nowotworu jelita istotny wpływ od­grywa rozregulowanie cyklu złuszczania komórek nabłon­kowych, dzięki któremu wysokość kosmków jelitowych jest zawsze stała. Zaburzenia apoptozy komórek nabłon­kowych są jedną z przyczyn powstania stanów zapalnych jelita, co w jednym przypadku na sześć powoduje rozwój nowotworu [47]. Eksperymenty prowadzone na szczurzych komórkach nabłonkowych jelit (IEC-6) wykazują, że ga­lusan epigallokatechiny w zależności od dawki, aktywuje kaspazy (CAS-3, CAS-8, CAS-9), co prowadzi do regu­larnej apoptozy komórek nabłonkowych [47] i zapobiega rozwojowi choroby.
W strukturze zachorowań na nowotwory złośliwe, rak jeli­ta grubego zajmuje obecnie drugie miejsce. Badania epi­demiologiczne wskazują, że picie zielonej herbaty chroni przed powstaniem nowotworu jelita grubego, które prze­jawia się w hamowaniu ekspresji iNOS (indukowanej syn­tazy tlenku azotu) i COX-2 w komórkach nowotworowo zmienionych [46]. Galusan epigallokatechiny jest odpowie­dzialny za blokowanie cyklu komórkowego w fazie G0/G1 poprzez hamowanie aktywności topoizomerazy I. Badania kohortowe na grupie około 60000 Chińczyków wykazały, że substancje zawarte w zielonej herbacie nie wpływają na proces nowotworzenia, stwierdzono natomiast, że w przy­padku istnienia nowotworu jelita grubego w późnym sta­dium, mogą stymulować jego wzrost [58]. Badania an­kietowe, prowadzone wyłącznie wśród kobiet niepijących alkoholu i niepalących tytoniu wskazują, że osoby, które regularnie przez ostatnie 3 lata piły zieloną herbatę mają istotnie mniejsze prawdopodobieństwo zachorowania na nowotwór w stosunku do kobiet, które wcale nie piły zie­lonej herbaty [69]. Najnowsze badania na grupie 60567 mężczyzn w wieku 40-76 lat, miały na celu sprecyzować dotychczasowe niespójne wyniki badań epidemiologicz­nych. Sugerowano, że zarówno alkohol jak i papierosy mogą wpływać i modyfikować wpływ związków zawar­tych w herbacie na powstanie i rozwój nowotworów jelit. Rezultaty badań wykazały, że regularne spożycie zielonej herbaty trzy razy w tygodniu przez ponad 6 miesięcy, wią­zało się ze zmniejszeniem współczynnika ryzyka zachoro­walności na nowotwór jelita grubego u osób niepalących. Ponadto każdy wzrost spożycia napoju herbacianego (o 2 gramy suchych liści) wiązał się z 12% spadkiem ryzyka zachorowania [70]. Projekt potwierdził poprzednie bada­nia kliniczne wskazujące, że dzienne wypicie więcej niż 10 filiżanek zmniejsza ryzyko zachorowania na nowotwór jelita grubego [42].
Nowotwory przewodu pokarmowego - wątroby
Badania ankietowe mające na celu wykazanie związku mię­dzy częstością zachorowań na nowotwór wątroby a ilością spożywanej zielonej herbaty wykazują sprzeczne rezulta­ty. Wieloletnie badania na około 50000 Japończykach, obu płci po 9 latach wskazują, że osoby, które spożywały po­wyżej 5 filiżanek herbaty dziennie, charakteryzowały się istotnie wyższym współczynnikiem przeżywalności w sto­sunku do osób pijących mniej niż jedną filiżankę dzien­nie [63], trend był wyraźniejszy u kobiet. Inne badania nie wykazują żadnego istotnego statystycznie związku między spożyciem herbaty a częstością zachorowań na nowotwór wątroby [21]. Istnieją doniesienia na temat ochronnego wpływu polifenoli zielonej herbaty na wątrobę związane­go z ochroną przed uszkodzeniami oksydacyjnymi DNA i aktywizacji procesów detoksyfikacji [60]. Prace przepro­wadzone wśród mieszkańców chińskiej prowincji Jiangsu potwierdzają, że używki nie wpływają negatywnie na ak­tywność biologiczną katechin. Wybrano tam grupę osób pijących alkohol i palących papierosy i okazało się, że re­gularne spożywanie zielonej herbaty powodowało istotny spadek ryzyka zachorowania na nowotwór wątroby u 78% osób pijących alkohol i 43% palących papierosy [41].
Nowotwory skóry
Wiele najnowszych doniesień naukowych skupia się na przeciwnowotworowym wpływie polifenoli roślinnych na powstawanie i rozwój nowotworów skóry. Po przepro­wadzeniu eksperymentów in vitro i in vivo udowodniono, że katechiny działają prewencyjnie w przypadku nowo­tworów skóry wywołanych przez promieniowanie ultra­fioletowe (UV) [23]. W badaniach prowadzonych nad nowotworem skóry indukowanym promieniowaniem ul­trafioletowym (UV) i chemicznymi kancerogenami u my­szy, wykazano istotny wpływ galusanu epigallokatechiny (EGCG) podawanego w pokarmie na powstrzymanie roz­woju choroby [41]. Podobnie badania prowadzone na mo­delu mysim SKH-1 wykazały, że doustnie podane kate­chiny zmniejszają wielkość nowotworu. Zaobserwowano również w stosunku do kontroli spadek ekspresji czynni­ka wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), metaloproteinaz macierzy (MMP)-2 i MMP-9 i białka CD31, natomiast od­notowano zwiększoną liczbę cytotoksycznych limfocytów T CD8(+) i aktywacje kaspazy 3 (CAS-3) [38]. Badania eksperymentalne wskazują na oddziaływania polifenoli ro­ślinnych na pośrednie etapy indukowania przez promienio­wanie ultrafioletowe kancerogenezy. Związki biologicznie aktywne zielonej herbaty mają właściwości chemioprewen­cyjne, zapobiegają i wspomagają naprawę indukowanych przez UV uszkodzeń DNA, znoszą stan immunosupresji i hamują proces nowotworzenia. Zielona herbata używana jako składnik filtru słonecznego w kosmeceutykach, chro­niła komórki Langerhansa przed uszkodzeniami induko­wanymi promieniowaniem słonecznym i znacznie obni­żała liczbę komórek z uszkodzeniami genetycznymi [33].
Badania prowadzone na ludzkich liniach komórek czernia­ka traktowanych EGCG w stężeniach (0,1-1 µM) wyjaśniły działanie mechanizmu prowadzącego do zahamowania wzro­stu nowotworu. Komórki chorobowo zmienione wydzielają wiele cytokin i chemokin, których aktywność związana jest ze stopniem inwazyjności guza. W rozwoju czerniaka naj­ważniejszą cytokiną pośrednio odpowiedzialną za aktywację wzrostu i rozwoju guza oraz jego chemiooporność, okazała się interleukina 1 (IL-β). Galusan epigallokatechiny hamuje działanie czynników prozapalnych, co skutkuje obniżeniem sekrecji interleukiny 1 (IL-1β), a to z kolei doprowadza do inhibicji czynnika transkrypcyjnego NF-κB i w rezultacie prowadzi do zahamowania wzrostu komórek czerniaka [12].
Czerniak jest jednym z najniebezpieczniejszych nowotwo­rów, mimo że częstość zachorowań stanowi 4% spośród wszystkich rodzajów nowotworów skóry. Z tego powodu ważne były badania prowadzone na dwóch różnych liniach komórkowych tego nowotworu i zdrowych melanocytach [45]. Rezultaty wskazują, na zależną od ilości stosowanej katechiny, aktywność EGCG w hamowaniu nadmiernej pro­liferacji chorych komórek i indukcji ich apoptozy. Ponadto wzbogacanie medium hodowlanego o galusan epigalloka­techiny skutkowało zmniejszeniem ekspresji antyapopto­tycznego białka Bcl2 i aktywacją proapoptycznego białka Bax oraz wielu kaspaz (CAS 3, -7, -9) w hodowlach linii komórek nowotworowych. Ponadto katechina stymulowa­ła zatrzymanie komórek nowotworowych we wzroście, zależnie od dawki. Co ciekawe, nie odnotowano żadnego wpływu tego polifenolu na zdrowe melanocyty. Inne dane uzyskane z badań prowadzonych na ludzkich liniach ko­mórkowych naskórkowego nowotworu, wskazują na możli­wość modyfikacji przez katechiny komórkowych procesów epigenetycznych [43]. EGCG oddziaływała na procesy me­tylacji DNA, potranslacyjnej modyfikacji histonów i akty­wacji ekspresji genów supresorowych. Dane wskazują rów­nież na zależność między stężeniem katechin a ich efektem biologicznym. Niezmiernie interesującym jest nanomecha­nika błon komórkowych czerniaka, sztywność tychże błon jest odwrotnie skorelowana z potencjałem migracji komór­ki nowotworowej. Pierwsze takie doniesienia wskazują na oddziaływanie galusanu epigallokatechiny na usztywnie­nie błony komórkowej, czego wynikiem było ograniczenie zdolności guza do tworzenia przerzutów [64].
Nowotwory piersi
Galusan epigallokatechiny wykazuje działanie antykan­cerogenne również w odniesieniu do nowotworów piersi. Badania Kima i wsp. [32] dowodzą, że EGCG hamuje ko­mórkowe przekaźnictwo sygnału (drogę sygnałową Wnt) w złośliwym nowotworze piersi. Polifenole mają wpływ na zahamowanie wzrostu i tempa przerzutów w raku sut­ka w liniach komórkowych mysich 4T1. Podobnie badania prowadzone nad nowotworem sutka w modelach zwierzę­cych wykazują, że spożywanie zielonej herbaty, niezależ­nie od dawki, znacząco wpływa na zmniejszenie masy guza, wydłużenie okresu utajenia i zmniejszenie liczby guzów przerzutowych [25], co w pośredni sposób pozwa­la na przedłużenie życia zwierzęcia. Badania prowadzo­ne na ludzkich komórkach nabłonkowych sutka wykazały wzrost ekspresji hemooksygenazy i dysmutazy nadtlenko­wej (SOD) w próbie traktowanej galusanem epigallokate­chiny, jednocześnie wykazano, że katechina wpływa na apoptozę komórek nowotworu poprzez aktywację mecha­nizmu zależnego od H2O2 [35]. Obiecujące wyniki ekspe­rymentów prowadzonych na ludzkich liniach komórkowych i modelach zwierzęcych stały się impulsem do zastosowa­nia preparatów z EGCG we wspomaganiu leczenia radio­terapią pacjentów chorych na nowotwór piersi.
Wykazano istotny wpływ przyjmowania dziennie trzech kapsułek EGCG na parametry związane z proliferacją, stopniem inwazyjności i zdolnością do angiogenezy komó­rek nowotworowych w krwi pacjentów. Efektem był istot­ny spadek stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), czynnika wzrostu hepatocytów (HGF) oraz re­dukcja aktywności metaloproteinaz (MMP9/MMP2) [72].
Podsumowanie
Z powodu dużego spożycia różnych rodzajów herbaty na ca­łym świecie, oczekiwane efekty zdrowotne wywołane przez regularne picie napojów bogatych w katechiny jest istotne dla zdrowia całego społeczeństwa. Większość naukowców jest zgodnych, co do prewencyjnego działania galusanu epi­gallokatechiny na powstawanie różnego rodzaju nowotwo­rów. Najprawdopodobniej jest to wywołane szeroko opisy­wanym działaniem antyoksydacyjnym katechin, zależnym od ich budowy chemicznej. Badania prowadzone na hodow­lach komórkowych i na modelach zwierzęcych przynoszą nowe informacje na temat ingerencji katechiny w procesy biochemiczne i molekularne podczas powstawania, promocji i progresji nowotworu. Wątpliwości pojawiają się w kolej­nych fazach badań eksperymentalnych i klinicznych. Przede wszystkim obserwacje wskazują, że efekt biologiczny wy­wołany przez galusan epigallokatechiny zależy od ilości spożytego napoju herbacianego lub stężenia katechiny uży­tej do wzbogacenia pożywki. Bardzo często są to stężenia farmakologiczne, nieosiągalne nawet podczas regularnego i długotrwałego przyjmowania katechin. Ponadto, nie ist­nieje zbyt wiele doniesień wyjaśniających różnice w efek­tach działania EGCG wśród kobiet i mężczyzn, a badania kliniczne na grupach osób palących są nieliczne i obejmują zbyt małe liczebnie grupy badanych i kontrolnych.
Pierwsze doniesienia na temat prozdrowotnego wpływu na­poju herbacianego płynęły z krajów azjatyckich, gdzie ry­tuał picia zielonej herbaty jest elementem kultury od 2700 lat, a sam napój jest najczęściej spożywanym. Dlatego też dane epidemiologiczne i kliniczne na temat antynowotwo­rowego wpływu galusanu epigallokatechiny na proces kan­cerogenezy w populacjach azjatyckich są tak liczne i zgod­ne. Sprzeczne wnioski płyną z badań prowadzonych wśród populacji krajów zachodnich, gdzie spożycie zielonej her­baty nie cieszy się aż tak dużą popularnością i tradycją. Sukces w zastosowaniu katechin herbaty w leczeniu cho­rób niezakaźnych, może wynikać ze zwyczajów żywienio­wych populacji azjatyckich, które cechują się niskim spo­życiem mięsa z małą zawartością tłuszczu, a także znikomą obecnością nabiału w diecie. Te prozdrowotne cechy die­ty azjatyckiej są poparte danymi statystycznymi na temat zapadalności na choroby cywilizacyjne.
Obecnie uznaje się, że dieta azjatycka (japońska i chińska) razem ze śródziemnomorską są uznawane dietami o dzia­łaniu przeciwnowotworowym i zapobiegającym rozwojo­wi chorób układu krążenia. Nadzieje na efektywne zastoso­wanie zielonej herbaty, budzą jednak informacje na temat współdziałania katechin z innymi substancjami w procesie hamowania rozwoju komórek nowotworowych i indukcji ich apoptozy. Nie należy również zapominać o wielu in­nych korzyściach płynących z picia herbaty, m.in. zapobie­ganiu rozwojowi chorób neurodegeneracyjnych, miażdży­cy naczyń krwionośnych czy otyłości, które są wywołane silnymi właściwościami przeciwutleniającymi polifeno­li zielonej herbaty.
PIŚMIENNICTWO
[1] Adachi S., Shimizu M., Shirakami Y., Yamauchi J., Natsume H., Matsushima-Nishiwaki R., To S., Weinstein I.B., Moriwaki H., Kozawa O.: (-)-Epigallocatechin gallate downregulates EGF receptor via phosphorylation at Ser1046/1047 by p38 MAPK in colon cancer cells. Carcinogenesis, 2009; 30: 1544-1552
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Aggarwal B.B., Shishodia S.: Molecular targets of dietary agents for prevention and therapy of cancer. Biochem. Pharmacol., 2006; 71: 1397-1421
[PubMed]  
[3] Arora A., Byrem T.M., Nair M.G., Strasburg G.M.: Modulation of liposomal membrane fluidity by flavonoids and isoflavonoids. Arch. Biochem. Biophys., 2000; 373: 102-109
[PubMed]  
[4] Balkwill F., Coussens L.M.: Cancer: an inflammatory link. Nature, 2004; 431: 405-406
[PubMed]  
[5] Cabrera C., Artacho R., Giménez R.: Beneficial effects of green tea - a review. J. Am. Coll. Nutr., 2006; 25: 79-99
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Calle E.E., Kaaks R.: Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat. Rev. Cancer, 2004; 4: 579-591
[PubMed]  
[7] Cao G., Sofic E., Prior R.L.: Antioxidant capacity of tea and common vegetables. J. Agric. Food Chem., 1996; 44: 3426-3431
[Abstract]  
[8] Chandra Mohan K.V., Hara Y., Abraham S.K., Nagini S.: Comparative evaluation of the chemopreventive efficacy of green and black tea polyphenols in the hamster buccal pouch carcinogenesis model. Clin. Biochem., 2005; 38: 879-886
[PubMed]  
[9] Chen P.N., Chu S.C., Kuo W.H., Chou M.Y., Lin J.K., Hsieh Y.S.: Epigallocatechin-3 gallate inhibits invasion, epithelial-mesenchymal transition, and tumor growth in oral cancer cells. J. Agric. Food Chem., 2011; 59: 3836-3844
[PubMed]  
[10] Cooke M.S., Evans M.D., Dizdaroglu M., Lunec J.: Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease. FASEB J., 2003; 17: 1195-1214
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Deandrea S., Foschi R., Galeone C., La Vecchia C., Negri E., Hu J.: Is temperature an effect modifier of the association between green tea intake and gastric cancer risk? Eur. J. Cancer Prev., 2010; 19: 18-22
[PubMed]  
[12] Ellis L.Z., Liu W., Luo Y., Okamoto M., Qu D., Dunn J.H., Fujita M.: Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate suppresses melanoma growth by inhibiting inflammasome and IL-1β secretion. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2011; 414: 551-556
[PubMed]  
[13] Frei B., Higdon J.V.: Antioxidant activity of tea polyphenols in vivo: evidence from animal studies. J. Nutr., 2003; 133: 3275S-3284S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Gramza A., Korczak J., Amarowicz R.: Tea polyphenols - their antioxidant properties and biological activity - a review. Pol. J. Food Nutr. Sci., 2005; 14: 219-235
[Full Text PDF]  
[15] Hara K., Ohara M., Hayashi I., Hino T., Nishimura R., Iwasaki Y., Ogawa T., Ohyama Y., Sugiyama M., Amano H.: The green tea polyphenol (-)-epigallocatechin gallate precipitates salivary proteins including alpha-amylase: biochemical implications for oral health. Eur. J. Oral Sci., 2012; 120: 132-139
[PubMed]  
[16] Hong J., Smith T.J., Ho C.T., August D.A., Yang C.S.: Effects of purified green and black tea polyphenols on cyclooxygenase- and lipoxygenase-dependent metabolism of arachidonic acid in human colon mucosa and colon tumor tissues. Biochem. Pharmacol., 2001; 62: 1175-1183
[PubMed]  
[17] Hsu S., Lewis J., Singh B., Schoenlein P., Osaki T., Athar M., Porter A.G., Schuster G.: Green tea polyphenol targets the mitochondria in tumor cells inducing caspase 3-dependent apoptosis. Anticancer Res., 2003; 23: 1533-1539
[PubMed]  
[18] Ide R., Fujino Y., Hoshiyama Y., Mizoue T., Kubo T., Pham T.M., Shirane K., Tokui N., Sakata K., Tamakoshi A., Yoshimura T., JACC Study Group: A prospective study of green tea consumption and oral cancer incidence in Japan. Ann. Epidemiol., 2007; 17: 821-826
[PubMed]  
[19] Imai K., Suga K., Nakachi K.: Cancer-preventive effects of drinking green tea among a Japanese population. Prev. Med., 1997; 26: 769-775
[PubMed]  
[20] Inoue M., Sasazuki S., Wakai K., Suzuki T., Matsuo K., Shimazu T., Tsuji I., Tanaka K., Mizoue T., Nagata C., Tamakoshi A., Sawada N., Tsugane S., Research Group for the Development and Evaluation of Cancer Prevention Strategies in Japan: Green tea consumption and gastric cancer in Japanese: a pooled analysis of six cohort studies. Gut, 2009; 58: 1323-1332
[PubMed]  
[21] Inoue M., Yoshimi I., Sobue T., Tsugane S., JPHC Study Group: Influence of coffee drinking on subsequent risk of hepatocellular carcinoma: a prospective study in Japan. J. Natl. Cancer Inst., 2005; 97: 293-300
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Islami F., Boffetta P., Ren J.S., Pedoeim L., Khatib D., Kamangar F.: High-temperature beverages and foods and esophageal cancer risk - a systematic review. Int. J. Cancer, 2009; 125: 491-524
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[23] Jimenez-Lopez J.M., Cederbaum A.I.: Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate protects HepG2 cells against CYP2E1-dependent toxicity. Free Radic. Biol. Med., 2004; 36: 359-370
[PubMed]  
[24] Katiyar S.K.: Green tea prevents non-melanoma skin cancer by enhancing DNA repair. Arch. Biochem. Biophys., 2011; 15: 152-158
[PubMed]  
[25] Kavanagh K.T., Hafer L.J., Kim D.W., Mann K.K., Sherr D.H., Rogers A.E., Sonenshein G.E.: Green tea extracts decrease carcinogen-induced mammary tumor burden in rats and rate of breast cancer cell proliferation in culture. J. Cell. Biochem., 2001; 82: 387-398
[PubMed]  
[26] Khafif A., Schantz S.P., al-Rawi M., Edelstein D., Sacks P.G.: Green tea regulates cell cycle progression in oral leukoplakia. Head Neck, 1998; 20: 528-534
[PubMed]  
[27] Khafif A., Schantz S.P., Chou T.C., Edelstein D., Sacks P.G.: Quantitation of chemopreventive synergism between (-)-epigallocatechin-3-gallate and curcumin in normal, premalignant and malignant human oral epithelial cells. Carcinogenesis, 1998; 19: 419-424
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[28] Khan N., Afaq F., Mukhtar H.: Cancer chemoprevention through dietary antioxidants: progress and promise. Antioxid. Redox Signal., 2008; 10: 475-510
[PubMed]  
[29] Khan N., Afaq F., Saleem M., Ahmad N., Mukhtar H.: Targeting multiple signaling pathways by green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate. Cancer Res., 2006; 66: 2500-2505
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Khan N., Mukhtar H.: Tea polyphenols for health promotion. Life Sci., 2007; 81: 519-533
[PubMed]  
[31] Kim J., Zhang X., Rieger-Christ K.M., Summerhayes I.C., Wazer D.E., Paulson K.E., Yee A.S.: Suppression of Wnt signaling by the green tea compound (-)-epigallocatechin 3-gallate (EGCG) in invasive breast cancer cells. Requirement of the transcriptional repressor HBP1. J. Biol. Chem., 2006; 281: 10865-10875
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[32] Kim S., Lee M.J., Hong J., Li C., Smith T.J., Yang G.Y., Seril D.N., Yang C.S.: Plasma and tissue levels of tea catechins in rats and mice during chronic consumption of green tea polyphenols. Nutr. Cancer, 2000; 37: 41-48
[PubMed]  
[33] Korać R.R., Khambholja K.M.: Potential of herbs in skin protection from ultraviolet radiation. Pharmacogn. Rev., 2011; 5: 164-173
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[34] Kumamoto M., Sonda T., Nagayama K., Tabata M.: Effects of pH and metal ions on antioxidative activities of catechins. Biosci. Biotechnol. Biochem., 2001; 65: 126-132
[PubMed]  
[35] Lambert J.D., Elias R.J.: The antioxidant and pro-oxidant activities of green tea polyphenols: a role in cancer prevention. Arch. Biochem. Biophys., 2010; 501: 65-72
[PubMed]  
[36] Leone M., Zhai D., Sareth S., Kitada S., Reed J.C., Pellecchia M.: Cancer prevention by tea polyphenols is linked to their direct inhibition of antiapoptotic Bcl-2-family proteins. Cancer Res., 2003; 63: 8118-8121
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[37] Liu X., Zhang D.Y., Zhang W., Zhao X., Yuan C., Ye F.: The effect of green tea extract and EGCG on the signaling network in squamous cell carcinoma. Nutr. Cancer, 2011; 63: 466-475
[PubMed]  
[38] Mantena S.K., Meeran S.M., Elmets C.A., Katiyar S.K.: Orally administered green tea polyphenols prevent ultraviolet radiation-induced skin cancer in mice through activation of cytotoxic T-cells and inhibition of angiogenesis in tumors. J. Nutr., 2005; 135: 2871-2877
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Mu L.N., Zhou X.F., Ding B.G., Wang R.H., Zhang Z.F., Chen C.W., Wei G.R., Zhou X.M., Jiang Q.W., Yu S.Z.: A case-control study on drinking green tea and decreasing risk of cancers in the alimentary canal among cigarette smokers and alcohol drinkers. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 2003; 24: 192-195
[PubMed]  
[40] Mukhtar H., Ahmad N.: Tea polyphenols: prevention of cancer and optimizing health. Am. J. Clin. Nutr., 2000; 71 (Suppl. 6): 1698S-1702S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[41] Myung S.K., Bae W.K., Oh S.M., Kim Y., Ju W., Sung J., Lee Y.J., Ko J.A., Song J.I., Choi H.J.: Green tea consumption and risk of stomach cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. Int. J. Cancer, 2009; 124: 670-677
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Nakachi K., Matsuyama S., Miyake S., Suganuma M., Imai K.: Preventive effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease: epidemiological evidence for multiple targeting prevention. Biofactors, 2000; 13: 49-54
[PubMed]  
[43] Nandakumar V., Vaid M., Katiyar S.K.: (-)-Epigallocatechin-3-gallate reactivates silenced tumor suppressor genes, Cip1/p21 and p16INK4a, by reducing DNA methylation and increasing histones acetylation in human skin cancer cells. Carcinogenesis, 2011; 32: 537-544
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Narotzki B., Reznick A.Z., Aizenbud D., Levy Y.: Green tea: a promising natural product in oral health. Arch. Oral Biol., 2012; 57: 429-435
[PubMed]  
[45] Nihal M., Ahmad N., Mukhtar H., Wood G.S.: Anti-proliferative and proapoptotic effects of (-)epigallocatechin-3-gallate on human melanoma: possible implications for the chemoprevention of melanoma. Int. J. Cancer, 2005; 114: 513-521
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Olejnik A., Tomczyk J., Kowalska K., Grajek W.: Rola naturalnych składników diety w chemioprewencji nowotworów jelita grubego. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 175-187
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[47] Oz H.S., Ebersole J.L.: Green tea polyphenols mediated apoptosis in intestinal epithelial cells by a fadd-dependent pathway. J. Cancer Ther., 2010; 1: 105-113
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[48] Piasek A., Bartoszek A., Namieśnik J.: Substancje pochodzenia roślinnego przeciwdziałające kardiotoksyczności towarzyszącej chemioterapii nowotworów. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 142-158
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[49] Ross J.A., Kasum C.M.: Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety. Annu. Rev. Nutr., 2002; 22: 19-34
[PubMed]  
[50] Saha P., Das S.: Elimination of deleterious effects of free radicals in murine skin carcinogenesis by black tea infusion, theaflavins and epigallocatechin gallate. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2002; 3: 225-230
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[51] Schwartz J.L., Baker V., Larios E., Chung F.L.: Molecular and cellular effects of green tea on oral cells of smokers: a pilot study. Mol. Nutr. Food Res., 2005; 49: 43-51
[PubMed]  
[52] Shankar S., Suthakar G., Srivastava R.K.: Epigallocatechin-3-gallate inhibits cell cycle and induces apoptosis in pancreatic cancer. Front. Biosci., 2007; 12: 5039-5051
[PubMed]  
[53] Shrubsole M.J., Lu W., Chen Z., Shu X.O., Zheng Y., Dai Q., Cai Q., Gu K., Ruan Z.X., Gao Y.T., Zheng W.: Drinking green tea modestly reduces breast cancer risk. J. Nutr., 2009; 139: 310-316
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[54] Sigler K., Ruch R.J.: Enhancement of gap junctional intercellular communication in tumor promoter-treated cells by components of green tea. Cancer Lett., 1993; 69: 15-19
[PubMed]  
[55] Singh B.N., Shankar S., Srivastava R.K.: Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochem. Pharmacol., 2011; 82: 1807-1821
[PubMed]  
[56] Sporn M.B., Suh N.: Chemoprevention of cancer. Carcinogenesis, 2000; 21: 525-530
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Srivastava R.K., Kurzrock R., Shankar S.: MS-275 sensitizes TRAIL-resistant breast cancer cells, inhibits angiogenesis and metastasis, and reverses epithelial-mesenchymal transition in vivo. Mol. Cancer Ther., 2010; 9: 3254-3266
[PubMed]  
[58] Srividhya R., Jyothilakshmi V., Arulmathi K., Senthilkumaran V., Kalaiselvi P.: Attenuation of senescence-induced oxidative exacerbations in aged rat brain by (-)-epigallocatechin-3-gallate. Int. J. Dev. Neurosci., 2008; 26: 217-223
[PubMed]  
[59] Stańczyk A., Rogala E., Wędzisz A.: Oznaczenie zawartości garbników oraz wybranych składników mineralnych w zielonych herbatach. Bromat. Chem. Toksykol., 2010; 43: 505-508
[Full Text PDF]  
[60] Sun C.L., Yuan J.M., Koh W.P., Yu M.C.: Green tea, black tea and colorectal cancer risk: a meta-analysis of epidemiologic studies. Carcinogenesis, 2006; 27: 1301-1309
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[61] Ścibior-Bentkowska D., Czeczot H.: Komórki nowotworowe a stres oksydacyjny. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 58-72
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Tang L., Tang M., Xu L., Luo H., Huang T., Yu J., Zhang L., Gao W., Cox S.B., Wang J.S.: Modulation of aflatoxin biomarkers in human blood and urine by green tea polyphenols intervention. Carcinogenesis, 2008; 29: 411-417
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Ui A., Kuriyama S., Kakizaki M., Sone T., Nakaya N., Ohmori-Matsuda K., Hozawa A., Nishino Y., Tsuji I.: Green tea consumption and the risk of liver cancer in Japan: the Ohsaki Cohort study. Cancer Causes Control, 2009; 20: 1939-1945
[PubMed]  
[64] Watanabe T., Kuramochi H., Takahashi A., Imai K., Katsuta N., Nakayama T., Fujiki H., Suganuma M.: Higher cell stiffness indicating lower metastatic potential in B16 melanoma cell variants and in (-)-epigallocatechin gallate-treated cells. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2012; 138: 859-866
[PubMed]  
[65] Weisburg J.H., Weissman D.B., Sedaghat T., Babich H.: In vitro cytotoxicity of epigallocatechin gallate and tea extracts to cancerous and normal cells from the human oral cavity. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2004; 95: 191-200
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[66] Wojciechowski D., Sroka Z., Gamian A.: Investigation of antiradical potential of different kinds of teas and extracts from these teas using antiradical activity units (TAU). Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 796-803
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[67] Wu M., Liu A.M., Kampman E., Zhang Z.F., Van't Veer P., Wu D.L., Wang P.H., Yang J., Qin Y., Mu L.N., Kok F.J., Zhao J.K.: Green tea drinking, high tea temperature and esophageal cancer in high- and low-risk areas of Jiangsu Province, China: a population-based case-control study. Int. J. Cancer, 2009; 124: 1907-1913
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Yang C.S., Chen L., Lee M.J., Balentine D., Kuo M.C., Schantz S.P.: Blood and urine levels of tea catechins after ingestion of different amounts of green tea by human volunteers. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 1998; 7: 351-354
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[69] Yang G., Shu X.O., Li H., Chow W.H., Ji B.T., Zhang X., Gao Y.T., Zheng W.: Prospective cohort study of green tea consumption and colorectal cancer risk in women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2007; 16: 1219-1223
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[70] Yang G., Zheng W., Xiang Y.B., Gao J., Li H.L., Zhang X., Gao Y.T., Shu X.O.: Green tea consumption and colorectal cancer risk: a report from the Shanghai Men's Health Study. Carcinogenesis, 2011; 32: 1684-1688
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[71] Ye F., Zhang G.H., Guan B.X., Xu X.C.: Suppression of esophageal cancer cell growth using curcumin, (-)-epigallocatechin-3-gallate and lovastatin. World J. Gastroenterol., 2012; 18: 126-135
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[72] Zhang G., Wang Y., Zhang Y., Wan X., Li J., Liu K., Wang F., Liu K., Liu Q., Yang C., Yu P., Huang Y., Wang S., Jiang P., Qu Z., Luan J., Duan H., Zhang L., Hou A., Jin S., Hsieh T.C., Wu E.: Anti-cancer activities of tea epigallocatechin-3-gallate in breast cancer patients under radiotherapy. Curr. Mol. Med., 2012; 12: 163-176
[PubMed]  [Full Text PDF]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.