Postepy Hig Med Dosw. (online), 2013; 67: 6-14
Review
Full Text PDF  

Sprzężone dieny kwasu linolowego jako potencjalny czynnik prewencyjny w profilaktyce nowotworów piersi
Conjugated linoleic acid as a potential protective factor in prevention of breast cancer
Agnieszka Białek, Agnieszka Białek
Zakład Bromatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Adres do korespondencji
dr Agnieszka Białek, Zakład Bromatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. S. Banacha 1, 02-097 Warszawa; e-mail: agnieszka.bialek@wum.edu.pl

Otrzymano:  2012.03.13
Zaakceptowano:  2012.11.19
Opublikowano:  2013.01.11

Streszczenie
Nowotwory złośliwe są drugą z najczęstszych przyczyn zgonów w Polsce, zarówno wśród ko­biet, jak i wśród mężczyzn, a rak piersi zajmuje wśród nich pierwsze miejsce spośród zachoro­wań diagnozowanych u kobiet. W 2008 r. rozpoznano go aż u 14 500 pacjentek. Jest on także drugą z najczęstszych przyczyną zgonów z powodu raka wśród kobiet w naszym kraju. Mimo iż etiologia tej choroby w większości przypadków nie jest znana, do czynników ryzyka zalicza się różnorodne czynniki żywieniowe. Zwłaszcza ilość tłuszczu spożywanego w diecie i stosunek ilościowy i jakościowy jego kwasów tłuszczowych mają podstawowe znaczenie. Wśród kwasów tłuszczowych, którym przypisywane jest duże znaczenie w modyfikowaniu ryzyka procesu no­wotworzenia, wymieniane są sprzężone dieny kwasu linolowego (CLA). CLA, to grupa pozy­cyjnych i geometrycznych izomerów kwasu linolowego, zawierających w łańcuchu węglowym układ sprzężonych wiązań podwójnych. Ich głównym naturalnym źródłem jest mleko i produkty mleczarskie oraz mięso różnych gatunków zwierząt przeżuwających, w których w największych ilościach występuje kwas cis-9, trans-11 oktadekadienowy (tzw. kwas żwaczowy), stanowiący ponad 90% całkowitej puli CLA. Drugim istotnym izomerem jest kwas trans-10, cis-12 oktade­kadienowy, który występuje oprócz kwasu żwaczowego w suplementach diety, zwykle w pro­porcji 1:1. Prowadzone badania wskazują na ich możliwe działanie prozdrowotne w: otyłości, miażdżycy, chorobach układu sercowo-naczyniowego, osteoporozie, cukrzycy, insulinooporno­ści, stanach zapalnych i różnych typach nowotworów, zwłaszcza w nowotworach sutka.
Słowa kluczowe: sprzężone dieny kwasu linolowego • CLA • nowotwory


Summary
Cancers are the second leading cause of deaths in Poland, among both women and men. Breast cancer is the malignancy most frequently diagnosed in women. In 2008 mammary cancer was diagnosed in up to 14 500 patients. It is also the second most common cause of cancer deaths among women in our country. Although the etiology of most cases of this disease is not known, risk factors include a variety of nutritional factors. The amount of fat consumed in the diet and the quantity and quality of fatty acids are especially crucial. Among fatty acids to which great importance in modification of cancer risk is attributed are conjugated linoleic acid. Conjugated linoleic acids (CLA) are a group of positional and geometric isomers of linoleic acid, with a con­jugated double bond system in the carbon chain. The main natural source of them is milk and da­iry products and meat of different species of ruminants, in which cis-9, trans-11 octadecadieno­ic acid (rumenic acid) occurs in the largest quantities, constituting over 90% of the total pool of CLA. Another important isomer is trans-10, cis-12 octadecadienoic acid, which occurs with ru­menic acid in dietary supplements, usually in the ratio 1:1. Surveys conducted show their possible health promoting effects in obesity, atherosclerosis, cardiovascular diseases, osteoporosis, diabe­tes, insulin resistance, inflammation, and various types of cancer, especially breast cancer.
Key words: conjugated linoleic acids • CLA • cancers




Wykaz skrótów:
CLA - sprzężony kwas linolowy (conjugated linoleic acid); COX-2 - cyklooksygenaza 2; DMBA - 7,12-dimetylobenz[a]antracen; ER - receptor estrogenowy; EREν - kanoniczny element odpowiedzi estrogenowej; FLAP - białko aktywujące 5-LOX; 5-HETE - kwas 15-hydroksyeikozatetraenowy; 13-HODE - kwas 13-hydroksyoktadekadienowy; 5-LOX - 5-lipoksygenaza; LTB4 - leukotrien B4; MNU - metylonitrozomocznik (methylnitrosourea); NF-κB - jądrowy czynnik κB (nuclear factor κB); PGE2 - prostaglandyna E2; PPAR - receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptors); PUFA - wielonienasycone kwasy tłuszczowe (polyunsaturated fatty acids); TEB - struktury kanalikowo-pęcherzykowe (terminal end buds); TNF-α - czynnik martwicy guza α (tumor necrosis factor); VEGF - czynnik wzrostu naczyń krwionośnych.
Wprowadzenie
Pojęcie „nowotwór" odnosi się do ponad stu różnych cho­rób, których cechą wspólną jest niekontrolowany wzrost komórek, będący wynikiem zmian w materiale genetycz­nym. Szacuje się, że do 2030 r. liczba zachorowań na no­wotwory na świecie ulegnie podwojeniu. Rak piersi jest najczęstszym rodzajem choroby występującym u kobiet, zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się, w tym w Polsce [64] i trzecim co do częstości (po raku płuc, okrężnicy i odbytnicy) w populacji globalnej. Częstość jego występowania wzrasta w większości krajów na świe­cie [65]. W 2008 r. rozpoznano go u 14500 pacjentek w na­szym kraju [64]. Jest on także drugą wśród kobiet, a szóstą w populacji ogólnej najczęstszą przyczyną zgonów z po­wodu raka [65,67].
Etiologia większości przypadków raka piersi jest nieznana [67]. Wśród czynników ryzyka o udokumentowanym zna­czeniu do wystąpienia raka piersi wymienia się w pierw­szej kolejności liczne czynniki reprodukcyjne, takie jak: wiek wystąpienia pierwszej miesiączki, urodzenie dziec­ka, wiek urodzenia dziecka i karmienie piersią. Ryzyko zachorowania spada o 5% z każdym rokiem późniejszego wystąpienia pierwszej menstruacji. Podobnie obserwowa­ne jest prawie 25% zmniejszenie ryzyka wystąpienia tego nowotworu u kobiet, które przeszły minimum jedną peł­ną ciążę, a które zmniejsza się z każdą kolejną donoszo­ną ciążą. Dodatkowo działanie ochronne jest tym większe, im wcześniej kobieta urodziła pierwsze dziecko. Wyraźny ochronny efekt, także skorelowany z wiekiem, obserwowany jest u kobiet karmiących piersią. Jest on znacznie większy u młodszych kobiet. Ponadto ryzyko raka piersi jest prawie o 25% większe u kobiet stosujących doustne środki anty­koncepcyjne, choć obserwuje się spadek tego ryzyka po zaprzestaniu stosowania wspomnianych środków. Badania epidemiologiczne wskazują także na główną rolę czynni­ków hormonalnych wśród czynników ryzyka raka piersi. Wykazano wyraźną dodatnią korelację między wysokimi poziomami estradiolu a zwiększonym ryzykiem raka piersi. Kobiety po menopauzie, u których występuje duże stęże­nie estradiolu w surowicy, są dwukrotnie bardziej narażone na wystąpienie raka piersi w porównaniu do kobiet z no­towanymi niskimi poziomami tego hormonu w surowicy. Podobnie kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia tego typu nowotworu w porównaniu do kobiet niestosujących takiej terapii. Zapadalność na raka piersi wyraźnie wzrasta tak­że z wiekiem w okresie rozrodczym i nieco wolniej, lecz wciąż w okresie pomenopauzalnym [29].
W opublikowanym w 1981 r. artykule przeglądowym doty­czącym zależności między dietą a śmiertelnością z powo­du raka zasugerowano, że około 1/3 przypadków raka jest powiązana z czynnikami dietetycznymi [11]. Prowadzone od tego czasu badania wykazują, że mimo iż odsetek ten może być nieco niższy, jednak wpływ sposobu żywienia, a także poszczególnych składników odżywczych i nieod­żywczych, w powstawaniu rozwoju oraz w prewencji licz­nych nowotworów jest znaczący. Wśród czynników żywie­niowych o udokumentowanym znaczeniu można wymienić otyłość i spożycie alkoholu. Otyłość zwiększa prawie o 50% ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet po menopauzie. Jest to związane prawdopodobnie z wyższymi stężeniami wol­nego estradiolu oznaczanymi w surowicy krwi kobiet oty­łych. Choć nie stwierdzono takiej zależności u kobiet przed klimakterium, jednak otyłość w młodszym wieku często jest powiązana z otyłością w latach późniejszych, przez co pośrednio także przyczynia się do wystąpienia tego typu nowotworów. Wyniki licznych badań wiążą ponadto zwięk­szone ryzyko tej choroby ze zwiększonym spożyciem al­koholu. Spożycie dziennie jednego drinka zawierającego alkohol zwiększa średnio o 7% szansę wystąpienia nowo­tworu piersi [28]. Szacuje się, że alkohol jest przyczyną prawie 4% przypadków tych nowotworów u kobiet w kra­jach rozwiniętych [14]. Co więcej, wyraźny niekorzystny wpływ spożycia etanolu na ryzyko nowotworu piersi ob­serwowany jest zwłaszcza u kobiet po klimakterium, któ­rych dieta jest ponadto uboga w foliany, warzywa o du­żej zawartości karotenoidów oraz warzywa zielone [16].
Wiele spośród wymienionych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia raka piersi nie może zostać zmienio­nych, jednak na wiele spośród nich można wyraźnie wpły­wać np. poprzez zmianę przyzwyczajeń, modelu życia czy sposobu żywienia. Wielkie nadzieje wiąże się z czynnika­mi dotyczącymi sposobu żywienia [29], dlatego wciąż pro­wadzone są badania m.in. nad wpływem składników żyw­ności na powstawanie i rozwój nowotworów. Substancje odżywcze i inne składniki pokarmowe mogą wpływać hamująco na procesy prowadzące do rozwoju nowotwo­ru, mogą także działać wspomagająco na ten proces przez bezpośredni wpływ na DNA, jak i poprzez zmianę prze­pływu informacji [65].
Naukowcy na podstawie badań od lat podkreślają znaczenie kwasów tłuszczowych w profilaktyce zachorowań na nowo­twory. Szczególną rolę przywiązuje się zwłaszcza do ilości i jakości tłuszczu spożywanego w diecie, ponieważ stosunek ilościowy i jakościowy kwasów tłuszczowych przyjmowa­nych z pożywieniem w największym stopniu determinuje skład, a co za tym idzie także funkcje lipidów ustrojowych [7,51]. Wśród kwasów tłuszczowych, którym przypisywa­ne jest duże znaczenie w procesie nowotworzenia wymie­niane są m.in. sprzężone dieny kwasu linolowego.
Sprzężone dieny kwasu linolowego - CLA
Sprzężone dieny kwasu linolowego (CLA - conjugated li­noleic acids) to grupa pozycyjnych i geometrycznych izo­merów kwasu linolowego, zawierających w łańcuchu wę­glowym układ sprzężonych wiązań podwójnych. Mogą one mieć różne lokanty, mogą się także różnić konfigura­cją, co sprawia, że teoretycznie możliwe jest istnienie 56 izomerów CLA [50].
Głównym naturalnym źródłem sprzężonych dienów kwa­su linolowego są tkanki, zwłaszcza tłuszczowa, zwierząt przeżuwających, co sprawia, że głównym źródłem CLA w diecie jest mleko i produkty mleczarskie oraz mięso krów, owiec, kóz, ale także jeleni i saren. Wysokimi stę­żeniami tych związków charakteryzują się ponadto tkan­ki kangurów i walabii. CLA powstają w wyniku przemian wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które stano­wią istotny składnik pożywienia zarówno zwierząt przeżu­wających, jak i torbaczy z rodziny kangurowatych. Kwasy te, zwłaszcza kwas linolowy i a-linolenowy, ulegają pod wpływem enzymów bakterii anaerobowych bytujących w żwaczu, zwłaszcza Butyrivibrio fibrisolvens, izomery­zacji i uwodornieniu. W wielu badaniach wykazano, że również inne szczepy bakterii np. z rodzaju Lactobacillus czy Bifidobacterium są zdolne do syntezy różnych izome­rów CLA [43,54]. Kwas cis-9, trans-11 oktadekadieno­wy (tzw. kwas żwaczowy), który występuje w tkankach zwierząt poligastrycznych w największych ilościach spo­śród wszystkich izomerów CLA (stanowiąc ponad 90% całkowitej puli CLA [33]), powstaje w żwaczu jako pro­dukt pośredni szlaku redukcji kwasu linolowego do kwa­su stearynowego. Część powstającego kwasu żwaczowego nie ulega całkowitemu uwodornieniu, lecz jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i z krwią jest transportowana do gruczołów sutkowych. Udział tej syntezy jest jednak zni­komy. Liczne badania potwierdziły, że główne znaczenie w powstawaniu puli kwasu żwaczowego, obecnego w tkan­kach przeżuwaczy ma aktywność enzymu Δ9-desaturazy, dla którego substratem jest kwas trans-11 oktadekenowy (kwas wakcenowy), powstający w wyniku przemian za­równo kwasu linolowego, jak i kwasu a-linolenowego za­chodzących w żwaczu. Szybkość jego redukcji do kwasu stearynowego jest niewielka, co powoduje gromadzenie się tego związku w żwaczu, a następnie jego wchłaniania do krwiobiegu z przewodu pokarmowego. Dzięki działa­niu enzymu Δ9-desaturazy do cząsteczki kwasu wakce­nowego zostaje wprowadzone drugie wiązanie podwójne w pozycję 9 [43,56]. Szlak endogennej syntezy jest źró­dłem 78% całkowitej puli kwasu żwaczowego występują­cego w tłuszczu mleka krów [10]. Podobna synteza kwasu cis-9, trans-11 oktadekadienowego została potwierdzona w organizmach innych ssaków, w tym ludzi. Podawanie zdrowym ochotnikom płci obojga zróżnicowanych dawek kwasu wakcenowego prowadziło do zależnego od dawki wzrostu zawartości w surowicy kwasu żwaczowego [60]. Wysoką ekspresję genów kodujących ten enzym stwier­dzono w wątrobie, trzustce i mózgu. Podanie znakowane­go izotopem 13C kwasu wakcenowego kobietom w czasie trwania laktacji prowadziło do zwiększenia udziału kwasu żwaczowego w mleku, choć ta endogenna synteza była źró­dłem jedynie do 10% całkowitej ilości kwasu żwaczowego oznaczonej w mleku [41]. W wyniku działania izomeraz bakteryjnych mikroorganizmów bytujących w żwaczu po­wstają także, choć w znacznie mniejszych ilościach, inne izomery CLA, spośród których istotne znaczenie ma kwas trans-10, cis-12 oktadekadienowy. Produktem pośrednim w wyniku jego przemian do kwasu stearynowego w żwa­czu jest kwas trans-10 oktadekenowy, jednak ze względu na brak w organizmach ssaków enzymu Δ12-desaturazy, który mógłby wprowadzać wiązanie podwójne przy węglu C12 nie jest możliwa endogenna synteza izomeru trans-10, cis-12 CLA, podobnie jak w przypadku kwasu żwaczowego ani w organizmach przeżuwaczy, ani w organizmach zwierząt monogastrycznych. Bakteryjna synteza w żwaczu stanowi zatem główne źródło tego izomeru w mleku zwierząt poli­gastrycznych, podczas gdy np. dla ludzi jedynym jego źró­dłem jest dieta [48]. W skali przemysłowej izomery CLA są produkowane za pośrednictwem izomeryzacji kwasu li­nolowego, zawartego w olejach roślinnych, w środowisku alkalicznym i wysokiej temperaturze. W wyniku tego pro­cesu powstaje zwykle mieszanina izomerów, wśród których w największych ilościach występują zwykle dwa: cis-9, trans-11 i trans-10, cis-12 w proporcji 1:1. Taki skład wy­stępuje w większości suplementów diety [55].
Porównanie zawartości kwasu żwaczowego w mleku różnych gatunków zwierząt i ludzi wykazało znacznie wyższą jego zawartość w mleku zwierząt poligastrycznych, zwłaszcza owiec i krów oraz jej sezonowe wahania (z wyraźnym spad­kiem w miesiącach zimowych) [53]. Interesującym jest jed­nak to, że mleko kobiece jest znacznie bogatsze w ten kwas, w porównaniu do mleka zwierząt monogastrycznych, a na jego poziom wyraźnie wpływa spożycie mleka i produktów mleczarskich [24]. Potwierdzono to w licznych badaniach, w których wprowadzenie do diety kobiet produktów mle­czarskich o wyraźnie zwiększonej zawartości CLA, takich jak ser [49] czy masło [2] powodowało wyraźny wzrost za­wartości kwasu żwaczowego w mleku i osoczu grup bada­nych. Także spożycie ciastek wzbogaconych o CLA powodo­wało znaczne zwiększenie stężenia tych związków w mleku [42]. W badaniach przeprowadzonych w Katedrze i Zakładzie Bromatologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego rów­nież potwierdzono korzystny wpływ spożycia mleka i jego przetworów na zawartość kwasu cis-9, trans-11 oktadeka­dienowego w mleku kobiecym, a także wskazano na inne czynniki żywieniowe i pozażywieniowe, które mogą od­działywać na zawartość tego związku [4,59]. W badaniach porównujących zawartość kwasu żwaczowego w próbkach mleka kobiecego i mleka modyfikowanego, zarówno począt­kowego jak i następnego, stwierdzono obecność tego kwa­su we wszystkich próbkach mleka kobiecego i tylko w 31% próbek mleka modyfikowanego; co więcej w mleku natural­nym jego zawartość była istotnie wyższa [40].
Właściwości antynowotworowe CLA
Zainteresowanie sprzężonymi dienami kwasu linolowego zo­stało zapoczątkowane na przełomie lat 70. i 80. XX wieku, a przyczynkiem do tego stały się wyniki uzyskane przez M. W. Pariza i wsp., którzy w 1979 r. w badaniach nad wpływem wysokich temperatur w obróbce termicznej mięsa na powsta­wanie czynników mutagennych i kancerogennych, odkryli w mięsie wołowym, zarówno poddawanym jak i niepoddawa­nym obróbce, występowanie czynników hamujących powsta­wanie mutacji u bakterii Salmonella Tiphimurium [46,47]. Dalsze prace wykazały, że za wywoływanie tego efektu od­powiadają sprzężone dieny kwasu linolowego - CLA [15]. Odkrycie to zapoczątkowało rozwój badań nad możliwy­mi rodzajami aktywności, efektami działania i zastosowa­niem CLA w leczeniu i prewencji oraz nad mechanizmami leżącymi u podstaw działania tych związków. Niżej przed­stawiono wybrane doniesienia dotyczące aktywności anty­nowotworowej tej grupy związków, ze zwróceniem szcze­gólnej uwagi na wpływ CLA na rozwój nowotworu piersi.
W toku prowadzonych badań wykazano, że sprzężone die­ny kwasu linolowego wykazują właściwości przeciwnowo­tworowe w wielu typach nowotworów dotykających różnych organów. Pariza podsumowując lata własnych eksperymen­tów nad działaniem prozdrowotnym sprzężonych dienów kwasu linolowego oraz wyniki uzyskane przez innych ba­daczy zasugerował, że wpływ CLA na rozwój nowotwo­rów może się przejawiać w trojaki sposób:
• poprzez bezpośrednią ingerencję w proces karcynogenezy,
• pośrednio poprzez wpływ na zmniejszenie ilości tkan­ki tłuszczowej w organizmie oraz
• poprzez hamowanie kacheksji, która towarzyszy zaawan­sowanym stadiom wielu chorób nowotworowych [48].
Szczególne znaczenie przypisuje się działaniu izomerów CLA w procesie nowotworowym przebiegającym w obrębie gruczołów sutkowych. Gruczoł sutkowy jest złożonym two­rem, zbudowanym ze struktur nabłonkowych osadzonych w macierzy, którą tworzą fibroblasty, adipocyty, naczynia krwionośne i limfatyczne oraz limfocyty [52]. CLA obec­ne w diecie hamują u szczurów rozwój i wzrost guzów sut­ka indukowanych chemicznie przez podanie DMBA czy MNU, a działanie to ujawnia się już przy ich bardzo nie­wielkim udziale w diecie, znacznie niższym niż w przy­padku innych kwasów tłuszczowych, dla których również obserwowano podobne właściwości - PUFA. Z jednej stro­ny kontakt z CLA przed inicjacją karcynogenezy, w okresie rozwoju gruczołu sutkowego, obniża podatność tej tkan­ki na indukcję transformacji nowotworowej. Z drugiej zaś ekspozycja na CLA po zadziałaniu czynnika inicjującego proces nowotworzenia znacząco obniża liczbę oraz wzrost guzów [5]. Efekt inhibicji jest proporcjonalny do zawarto­ści CLA w diecie w zakresie do 1,0%, przy której to warto­ści osiąga maksimum, niezależnie od zastosowanego kan­cerogenu czy innych lipidów obecnych w diecie [18]. Nie zależy to od postaci, w jakiej izomery CLA są spożywa­ne, choć przy zastosowaniu izomerów w postaci wolnych kwasów tłuszczowych ich zawartość w tkance gruczoło­wej była niższa [5].
Ip i wsp. wzbogacając dietę szczurów mieszaniną izome­rów CLA w ilości 0,5, 1,0 i 1,5% obserwowali zmniejszenie liczby guzów sutka indukowanych poprzez podanie DMBA, zarówno złośliwych jak i łagodnych, w stopniu zależnym od dawki [19]. Co więcej, wykazali, że także niższe daw­ki CLA, w zakresie 0,1-0,5% wykazują znaczącą aktyw­ność w tym kierunku. Ponadto obserwowali zmniejszenie efektywności chemicznej indukcji procesu nowotworowe­go u zwierząt, u których suplementacja diety 1,0% CLA prowadzona była jedynie przez krótki okres życia, w cza­sie dojrzewania gruczołów sutkowych, kiedy to dochodzi do intensywnych zmian morfologicznych w obrębie tkan­ki gruczołowej: zmniejsza się liczba struktur kanalikowo­-pęcherzykowych (terminal end buds - TEB), a dochodzi do różnicowania ich w płaciki [21]. Stosowana suplemen­tacja powoduje zmniejszenie o około 20% gęstości drze­wa przewodowo-płacikowego [58]. Obserwowana jest tak­że, zależna od dawki przyjmowanego CLA, redukcja ilości TEB, co jest o tyle istotne, że właśnie w tych miejscach dochodzi do indukcji gruczolakoraków w gruczołach sut­kowych gryzoni [1]. Co więcej efektywność hamowania procesu nowotworowego przy tak prowadzonej suplemen­tacji jest porównywalna z efektywnością osiąganą przy su­plementacji prowadzonej przez 6 miesięcy [58].
W badaniach nad powstawaniem i rozwojem przerzutów u myszy, którym wszczepiono ludzkie komórki raka piersi, 1,0% dodatek CLA do diety hamował wzrost guza oraz roz­przestrzenianie się komórek nowotworowych do innych na­rządów. Nawet tak minimalne dawki, jak 0,1% udział CLA w diecie, w której udział tłuszczu stanowił 20% całkowitej wartości energetycznej, znacząco ograniczały okres laten­cji oraz zdolność do tworzenia przerzutów u myszy, któ­rym wszczepiono komórki nowotworu sutka, co świadczy o unikalnych właściwościach tej grupy kwasów tłuszczo­wych. Może to być wynikiem m.in. hamowania przez CLA ekspresji cząsteczek adhezyjnych, które są odpowiedzial­ne za przytwierdzanie komórek nowotworowych, co uła­twia powstawanie przerzutów [61]. Efekt hamowania pro­cesu nowotworowego obserwowany był zarówno przy 1,0% udziale w diecie mieszaniny izomerów CLA, jak i przy za­stosowaniu 1,0% dodatku kwasu żwaczowego, czy nawet kwasu trans-11 wakcenowego [5]. Analiza profilu kwasów tłuszczowych wykazała, że endogenna przemiana kwasu trans-11 wakcenowego do cis-9, trans-11 CLA powoduje zwiększoną kumulację tego związku w tkance tłuszczowej gruczołów sutkowych, a co za tym idzie także ich mniej­szą podatność na indukowaną chemicznie kancerogene­zę, co jest o tyle istotne, że kwas wakcenowy występuje w dużych ilościach w produktach żywnościowych pocho­dzących od zwierząt poligastrycznych (zwłaszcza w mle­ku i jego przetworach), będących naturalnym składnikiem diety [9]. Przemiana ta z udziałem Δ9-desaturazy jest je­dynym szlakiem warunkującym aktywność przeciwnowo­tworową kwasu wakcenowego [37].
Mimo iż większość nowotworów piersi jest zwykle pocho­dzenia nabłonkowego, składniki macierzy, poprzez swoje oddziaływanie, mogą wpływać promująco lub hamująco na rozwój procesu karcynogenezy. Sprzężone dieny kwasu linolowego są wbudowywane do lipidów w adipocytach, gdzie są gromadzone i w sposób pośredni mogą oddziały­wać na rozwój procesu karcynogenezy, m.in. hamując róż­nicowanie komórek [22]. Wyraźne zmiany w strukturze gruczołów sutkowych zachodzą zwłaszcza w okresie ciąży i karmienia, choć liczne związki o właściwościach chemio­prewencyjnych, w tym sprzężone dieny kwasu linolowe­go, także mogą prowadzić do zmian strukturalnych w ob­rębie tych gruczołów. Obserwowano, że wzbogacanie diety w kwas trans-10, cis-12 oktadekadienowy prowadzi, m.in. do zmniejszenia grubości warstwy istoty właściwej otacza­jącej przewody sutkowe, zwiększenia w niej liczby komó­rek tucznych oraz do odkładania kolagenu i białka, a także napływu eozynofilów, neutrofilów i granulocytów w obrę­bie tkanki tłuszczowej, co może być przyczyną aktywacji fibroblastów, a w konsekwencji - fibrozy. Zmiany inicjowa­ne przez izomer trans-10, cis-12 CLA przypominają zmia­ny pojawiające się w macierzy w czasie stanu zapalnego, co z kolei wymaga dalszych badań nad bezpieczeństwem stosowania tego związku, jako czynnika chemioprewen­cyjnego [52]. Jednocześnie jednak dla obydwu izomerów CLA wykazano zdolność hamowania angiogenezy na kil­ku poziomach, m.in. przez zmniejszanie poziomów czyn­nika wzrostu naczyń (VEGF) w surowicy oraz w obrębie gruczołów sutkowych, a także przez hamowanie ekspre­sji jego receptora (flk-1) w sutkach, co prowadzi do zaha­mowania powstawania sieci naczyń krwionośnych, które są konieczne do odżywiania guza. Jednocześnie może to pośrednio ograniczać zdolność tworzenia przerzutów [39].
Receptory jądrowe stanowią grupę wewnątrzkomórkowych czynników transkrypcyjnych, które wpływają na ekspre­sję licznych genów regulujących m.in. metabolizm kwa­sów tłuszczowych, detoksykację ksenobiotyków czy pro­cesy reprodukcji. Liczne doniesienia wskazują ostatnio na znaczenie wszystkich podtypów receptorów PPAR w pro­cesie karcynogenezy. Aktywatory PPARα mogą działać chemioprewencyjnie w raku skóry, mogą także hamować wzrost linii komórkowych raka okrężnicy, endometrium czy piersi, a także hamować zdolność tworzenia przerzutów przez komórki czerniaka. Ligandy selektywne dla PPARδ mogą działać promująco w procesie karcynogenezy, pod­czas gdy antagoniści tego receptora zdają się działać pre­wencyjnie. Z wielu doniesień wynika, że ligandy podtypu PPARg mogą indukować różnicowanie komórek nowotwo­rowych oraz stymulować proces apoptozy, a także hamo­wać proliferację komórek raka okrężnicy, piersi, żołądka czy pęcherza [66]. Wśród efektów wywieranych przez ten podtyp receptorów można wymienić także zmiany w eks­presji genów BAX i BCL-2 oraz pobudzanie inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, obserwowane m.in. w komór­kach raka piersi linii MCF-7 [6]. Proponowane mechani­zmy działania ligandów PPARγ obejmują także interak­cje w szlak Wnt oraz hamowanie jądrowego czynnika κB (NF-κB) [66]. Naturalne ligandy tego receptora, takie jak kwasy tłuszczowe pochodzące z diety, wpływają na struk­turę cytoszkieletu oraz indukują śmierć komórki w procesie apoptozy. Ich efekt prewencyjny w kierunku raka okrężnicy i raka piersi uwidocznia się także w badaniach in vivo [6]. Wśród ligandów i aktywatorów PPARγ wymienia się także CLA, zwłaszcza zaś izomer cis-9, trans-11. Wykazano, że pod wpływem działania tego kwasu dochodzi do zahamo­wania proliferacji komórek raka okrężnicy zależnie od ak­tywacji tego podtypu receptorów PPAR [66].
NF-κB jest czynnikiem transkrypcyjnym odgrywającym główną rolę m.in. w odpowiedzi komórki na stan zapalny, jednak jego dużą aktywność stwierdzono także w wielu ty­pach nowotworów. Cyklooksygenaza 2 (COX-2) jest indu­kowana w wyniku aktywacji zależnie od NF-κB. W stanie braku stymulacji czynnik ten znajduje się w cytoplazmie w postaci nieaktywnej, tworząc kompleks z inhibitorem. Uwolniony poprzez działanie kinazy IκB NF-κB migruje do jądra komórkowego, gdzie reguluje ekspresję licznych genów odpowiedzialnych m.in. za promocję i progresję no­wotworu, takich jak: kodujące czynniki wzrostu, regulato­ry cyklu komórkowego, białka antyapoptotyczne, czynni­ki angiogenezy czy molekuły adhezyjne. Duża aktywność NF-κB w raku piersi powiązana jest z nieobecnością re­ceptorów estrogenowych (ER) oraz z opornością na stoso­wane terapie: chemioterapię, radioterapię czy terapię z za­stosowaniem przeciwciał. Nadekspresja onkogenu HER2, która występuje u 25-30% przypadków raka piersi u lu­dzi, często towarzyszy oporności nowotworów na terapie hormonalne, która jest wynikiem nieobecności receptorów estrogenowych. Aktywność NF-κB i nadekspresja HER2 w raku piersi są ze sobą ściśle powiązane, co dało począ­tek hipotezie o możliwości hamowania przez trans-10, cis-12 CLA ekspresji HER2 poprzez wpływ na szlak sygna­łowy regulowany przez NF-κB. Wykazano, że ten izomer CLA wyraźnie hamuje ekspresję białka HER2 w komór­kach SKBr3, czego nie wykazano dla kwasu żwaczowe­go oraz hamuje stężenie jądrowego białka NF-κB p65. Stwierdzono ponadto, że redukcja ekspresji HER2 powią­zana jest także ze zmniejszeniem syntezy PGE2, jako wy­niku zahamowania aktywności COX-2. Co więcej trakto­wanie komórek SKBr3 izomerem trans-10, cis-12 CLA uwrażliwiało je na indukowaną TNF-α apoptozę oraz na antyproliferacyjne działanie transuzumabu [13]. Jednakże inne badania wskazują na potencjalne niebezpieczeństwo stosowania tego izomeru CLA, gdyż stymulował on roz­wój nowotworów piersi oraz powstawanie przerzutów do płuc u myszy, kiedy otrzymywały one dietę wzbogaconą w ten izomer, niezależnie od wieku, w którym prowadzo­na była suplementacja. Powodował on także zwiększoną proliferację komórek nabłonkowych oraz zwiększał ilość TEBs, co świadczy o większej podatności na proces no­wotworzenia. Co więcej, efekt ten był wyraźny nie tylko u zwierząt z nadekspresją genu erbB2/her2, ale także z fe­notypem dzikim [23].
Na poziomie komórkowym CLA wykazuje działanie prze­ciwnowotworowe przez indukowanie procesu apoptozy. Wykazano to m.in. na liniach szczurzych komórek raka sutka oraz w badaniach na zwierzętach, w których izome­ry CLA indukowały apoptozę w gruczołach sutkowych w miejscach uszkodzeń poprzedzających zezłośliwienie, podczas gdy niezmienione komórki pęcherzyków czy TEB nie były wrażliwe na taką stymulację. Wykazano ponad­to, że izomery CLA wywołują w komórce zmiany mor­fologiczne, charakterystyczne dla tego procesu, takie jak: kondensacja chromatyny czy fragmentacja DNA. Co wię­cej skuteczność działania mieszaniny izomerów jest więk­sza niż pojedynczego kwasu żwaczowego, co wskazuje na znaczenie izomeru trans-10, cis-12 CLA w aktywacji tego procesu [20]. Apoptoza może być głównym mecha­nizmem warunkującym jego chemioprewencyjne działa­nie [45]. Proces programowanej śmierci komórki zależy w dużym stopniu od aktywności kaspaz, które syntetyzo­wane w postaci nieaktywnej, ulegają aktywacji, polegają­cej na przecięciu łańcucha białkowego przez odpowiednie proteazy, po otrzymaniu przez komórkę sygnału zapocząt­kowującego proces śmierci komórki. Jeden ze szlaków pro­wadzących do apoptozy - szlak mitochondrialny - rozpo­czyna się od uwolnienia z tych organelli komórkowych cytochromu c, który wraz z innymi składnikami, takimi jak: dATP, Apaf-1 i prokaspaza 9 tworzy strukturę kom­pleksową, tzw. apoptosom. Aktywacja kaspazy 9 inicju­je całą kaskadę przemian prowadzących w konsekwencji do apoptozy. Uwalnianie cytochromu c z mitochondriów jest kontrolowane przez rodzinę białek Bcl-2. Białka Bak i Bax, o aktywności proapoptotycznej, ułatwiają przecho­dzenie cytochromu c z mitochondriów do cytosolu, pod­czas gdy białka Bcl-2 i Bcl-XL, hamują tworzenie kanałów transbłonowych i w konsekwencji hamują proces apopto­zy. W badaniach in vitro prowadzonych na linii komórko­wej TM4t mysich komórek raka sutka wykazano, że izomer trans-10, cis-12 CLA indukuje proces apoptozy w stopniu zależnym od dawki. Mechanizm tego działania polega na aktywacji mitochondrialnego szlaku apoptozy, co potwier­dza obserwowane zwiększone uwalnianie cytochromu c do cytosolu oraz aktywacja kaspazy 9. Jest to wynikiem za­hamowania ekspresji białka Bcl-2 w zewnętrznej błonie mitochondrialnej, które obserwowano po poddaniu komó­rek TM4t działaniu kwasu trans-10, cis-12 oktadekadieno­wego. Obserwowano także, że ten izomer CLA powoduje zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G1, jednak nie było to tak wyraźne [44]. Innym mechanizmem, poprzez który CLA może wprowadzać komórkę na szlak apoptozy jest oddziaływanie na retikulum endoplazmatyczne, gdyż wykazano, że długotrwały, ostry stres w obrębie tej struk­tury komórkowej indukuje śmierć komórki zależnie m.in. od kaspazy 12. W badaniach na liniach mysiego nowotwo­ru sutka kwas trans-10, cis-12 oktadekadienowy okazał się efektywnym czynnikiem indukującym programową śmierć komórek preneoplastycznych i neoplastycznych (podczas gdy komórki niezmienione nowotworowo były oporne na to działanie) oraz zmiany morfologiczne w obrębie retiku­lum endoplazmatycznego. Wykazano, że ten izomer wy­wołuje ponadto zwiększoną ekspresję proapoptotycznego czynnika transkrypcyjnego CHOP oraz aktywację kaspa­zy 12 - enzymu obecnego w zewnętrznej błonie retikulum, który odgrywa znaczącą rolę w indukcji apoptozy [45]. Inna grupa badaczy, na podstawie własnych wyników ba­dań uważa, że najefektywniejszym czynnikiem wpływa­jącym na procesy proliferacji i apoptozy ludzkich komó­rek raka sutka jest równomolowa mieszanina izomerów CLA - cis-9, trans-11 i trans-10, cis-12. Wykazali oni, że izomery CLA mogą wpływać na ekspresję licznych pro­toonkogenów ważnych z punktu widzenia przetrwania czy śmierci komórki nowotworowej. W komórkach linii MCF-7, zawierających receptory estrogenowe, CLA powoduje za­hamowanie ekspresji na poziomie mRNA i białka onkoge­nu bcl-2 o działaniu antyapoptotycznym oraz wzmożoną ekspresję genów p53 i p21/WAF1/CIP1 o działaniu anty­proliferacyjnym i proapoptotycznym. W komórkach linii MDA-MB-231, które nie zawierają receptorów estrogeno­wych, obserwuje się mutację w genie p53, która zmienia jego aktywność na antyapoptotyczną. Izomery CLA po­wodują zahamowanie ekspresji białka kodowanego przez ten gen, a co za tym idzie hamują niekorzystny efekt mu­tacji. Co więcej, wpływają pozytywnie na ekspresję bia­łek Bax i Bcl-Xs, których zwiększony poziom skutecznie przeciwdziała zwiększonej ekspresji antyapoptotycznego bcl-2. Uzyskane wyniki potwierdzają efektywność i róż­norodność mechanizmów oddziaływania sprzężonych die­nów kwasu linolowego w nowotworze sutka [38].
Przechodzenie komórki do kolejnej fazy cyklu komórko­wego jest kontrolowane przez cykliny i kinazy zależne od cyklin, które stanowią mechanizm regulujący postęp cyklu komórkowego. Wejście komórki w cykl replikacji wyma­ga stymulacji owych cząsteczek regulatorowych poprzez swoiste czynniki, takie jak: czynniki wzrostu, hormony czy cytokiny, podczas gdy komórki nowotworowe często przechodzą przez wiele cykli komórkowych mnożąc się, bez uprzedniego zadziałania żadnego z czynników akty­wujących. Ingerując w cykl komórkowy można wpływać na replikację komórki, a przez to na zahamowanie wzrostu guza nowotworowego [12]. Traktowanie komórek ludzkiego nowotworu sutka linii MCF-7 mieszaniną izomerów CLA prowadziło do zatrzymania ich w fazie G0/G1. Dodatkowo obserwowano nagromadzenie w nich białek p53, p21 i p27, co z kolei było przyczyną zmniejszenia poziomów cyklin D1 i E, koniecznych do przejścia komórki z fazy G1 do S. Prowadziło to w konsekwencji do zahamowania prolife­racji komórek nowotworowych [27]. Ip i wsp. wskazali na szczególne znaczenie kwasu żwaczowego, który hamuje ekspresję cyklin D i A w komórkach nabłonka gruczołów sutkowych, zwłaszcza TEB [12]. Koronowicz i wsp. także obserwowali hamowanie proliferacji komórek raka piersi linii MCF-7 pod wpływem lipidów żółtka jaja z wbudo­wanymi CLA [32]. W badaniach porównawczych wyka­zano, iż zarówno mieszanina, jak i pojedyncze izomery, mogą hamować proliferację komórek ludzkiego raka sut­ka, to jednak ich mechanizmy działania są inne i nie wy­stępuje efekt synergizmu [8].
Niezwykle interesującym kierunkiem badań dotyczących potencjalnego mechanizmu działania CLA są próby okre­ślenia jego aktywności antyestrogennej, gdyż prawie 75% przypadków raka sutka diagnozowanego u ludzi to nowo­twory, w których występują receptory estrogenowe α [63]. Wykorzystywane są w nich linie komórkowe ludzkiego raka sutka MCF-7, które mają te receptory jądrowe. Wykazano, że różne izomery CLA z różną aktywnością hamują wzrost tych komórek rakowych. Co więcej, wykazano, że już na poziomie mRNA hamują one ekspresję tych receptorów, a także zdolność wiązania jądrowych białek z kanonicz­nym elementem odpowiedzi estrogenowej EREv, przez co dochodzi do inhibicji wielu genów regulowanych w tym szlaku [57]. U podłoża owego hamowania wiązania ERα-EREv leży wpływ CLA na fosforylację receptora, gdyż wykazano, że hamuje on fosforylację ERα poprzez stymu­lację aktywności fosfatazy [36]. Co więcej, wpływ CLA, a zwłaszcza izomeru trans-10, cis-12 na receptory ER jest jednym ze sposobów stymulowania przez ten związek pro­cesu apoptozy w komórkach nowotworowych [63].
Jednym ze sposobów w jaki kwasy tłuszczowe mogą wpły­wać na proces proliferacji i apoptozy komórek jest wpływ na powstawanie i metabolizm eikozanoidów, poprzez zmia­nę dostępności substratów oraz wpływ na aktywność pod­stawowych enzymów: cyklooksygenaz i lipooksygenaz. Głównym substratem dla obydwu rodzin enzymów jest kwas arachidonowy, który ulega przekształceniom do eiko­zanoidów o dużej i zróżnicowanej aktywności biologicz­nej [25]. Wiele badań wskazuje, że izomery CLA wpły­wają na profil kwasów tłuszczowych w tkankach i w ten sposób zmieniają dostępność kwasu arachidonowego dla enzymów. Kwas żwaczowy w komórkach ludzkiego raka sutka MCF-7 ogranicza wbudowywanie kwasu arachido­nowego do fosfatydylocholiny, zwiększa zaś jego zawar­tość w fosfatydyloetanoloaminie [26]. Izomer trans-10, cis-12 zmienia natomiast udział kilku kwasów tłuszczowych, w tym kwasu arachidonowego w tkance tłuszczowej pier­si oraz hamuje ekspresję desaturazy stearoilo-Co A, przez co także zmienia dostępność substratów dla lipooksygenaz i cyklooksygenaz [30]. Cyklooksygenaza 2 (COX-2) jest enzymem, którego pobudzona aktywność jest związana z odpowiedzią organizmu w stanie zapalnym, a także jest wynikiem działania licznych bodźców, takich jak: cytoki­ny, czynniki wzrostu, onkogeny [17]. Nadekspresję COX-2 stwierdza się także prawie w 40% przypadków nowotwo­rów piersi u ludzi, przedinwazyjnych miejscach uszkodzeń w obrębie przewodów oraz w nowotworach sutka u zwie­rząt doświadczalnych, co z kolei prowadzi do zwiększo­nych poziomów PGE2 w tkankach nowotworowych. Liczne badania wskazują na możliwe działanie ochronne inhibi­torów COX, zarówno nieselektywnych, jak i selektywnie skierowanych przeciwko COX-2, w licznych typach nowo­tworów, zwłaszcza jelita grubego, płuc, układu moczowo­-płciowego i sutka [17,62]. Większość badań wskazuje, że izomer cis-9, trans-11 CLA szczególnie silnie hamuje eks­presję COX-2 [26]. W części badań wykazano jednak, że obydwa główne izomery CLA: cis-9, trans-11 i trans-10, cis-12, aktywnie hamują ekspresję COX-2 w komórkach złośliwego raka sutka oraz obniżają ekspresję receptora EP2 dla PGE2, zarówno w komórkach nowotworowych, jak i w komórkach macierzy, jednak aktywność obydwu tych izomerów jest nieco zróżnicowana w zależności od rodzaju komórki [62].
Wykazano, że izomery CLA wpływają także na szlak prze­mian katalizowanych przez lipooksygenazy, a przez to tak­że na możliwość wzrostu komórek rakowych, w tym raka sutka. Kim i wsp. wykazali, że kwas trans-10, cis-12 okta­dekadienowy hamuje powstawanie kwasu 5-hydroksy­eikozatetraenowego (5-HETE), produktu działania jednej z izoform - 5-lipooksygenazy (5-LOX), co z kolei działa hamująco na proliferację oraz stymulująco na apoptozę ko­mórek nowotworowych. Działanie kwasu cis-9, trans-11 oktadekadienowego, mimo wyraźnie określonego kierun­ku, przebiega jednak w wyniku innego mechanizmu ko­mórkowego [30]. Wykazano bowiem, że obydwa główne izomery CLA konkurują z kwasem arachidonowym jako potencjalne substraty dla 5-LOX i w ten sposób prowadzą do zmniejszenia wytwarzania 5-HETE. Co więcej, izomer trans-10, cis-12 hamuje na poziomie mRNA ekspresję biał­ka aktywującego 5-LOX (FLAP) przez co, mimo iż nie wpływa bezpośrednio na ekspresję 5-LOX, obniża syntezę 5-HETE. Ogranicza także powstawanie innych produktów działania lipooksygenaz, takich jak: kwas 13-hydroksyok­tadekadienowy (13-HODE) czy leukotrien B4 (LTB4) [31].
Ponieważ głównym źródłem sprzężonych dienów kwa­su linolowego w diecie jest mleko, jego przetwory i mię­so przeżuwaczy, wielu badaczy pokusiło się o poszukanie zależności między spożyciem tych produktów a ryzykiem wystąpienia nowotworu piersi. Niestety uzyskiwane wyni­ki nie były jednoznaczne: od wykazania zwiększenia ry­zyka raka piersi przy dużym spożyciu produktów mlecz­nych, poprzez stwierdzenie braku jakiejkolwiek zależności między badanymi zmiennymi, aż po sugerowanie działa­nia ochronnego tej grupy produktów spożywczych [3,61]. Na przykład prospektywne badania w Szwecji nie wyka­zały ochronnego działania sprzężonych dienów kwasu li­nolowego na wystąpienie raka piersi u kobiet [35], choć jednocześnie obserwowano zmniejszone ryzyko zachoro­wania na raka okrężnicy u kobiet spożywających produk­ty mleczne bogate w tłuszcz i których dieta była zasobna w CLA [34]. Według autorów może być to wynikiem nie­wielkiego pobrania CLA z dietą [34], około 0,12-0,2 g/dzień, co jest wartością znacznie mniejszą od osiąganego w badaniach na modelach zwierzęcych, a to nie wystar­cza do uzyskania działania ochronnego przed nowotworem piersi. Oznaczenie zawartości CLA w tkance tłuszczowej pobranej z piersi pacjentek ze złośliwym lub łagodnym nowotworem sutka wykazało, że głównym izomerem był kwas cis-9, trans-11 oktadekadienowy, stanowiący około 0,43% wszystkich kwasów tłuszczowych, choć jednocze­śnie nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic mię­dzy tymi grupami [5]. Co więcej, nie znaleziono żadnej zależności między poziomami CLA w białej tkance tłusz­czowej piersi a parametrami prognostycznymi, takimi jak: wielkość guza, stan węzłów chłonnych, indeks mitotycz­ny, wynik badania histopatologicznego, ekspresja recepto­rów estrogenowych i progesteronowych, mogącymi świad­czyć o zdolności do tworzenia przerzutów, ryzyku wznowy czy śmierci [5].
Podsumowanie
Aktywność antynowotworowa sprzężonych dienów kwasu linolowego w kierunku nowotworów sutka może być wie­lokierunkowa i wynikać z różnorodnych mechanizmów. Występowanie tych związków jako naturalnych składni­ków żywności oraz poszukiwania efektywnych sposób zwiększania ich zawartości w produktach spożywczych pociągają za sobą konieczność dalszych badań nad me­chanizmami ich działania. Zapewnienie ich odpowiedniej podaży w diecie może się przyczynić do zmniejszenia ry­zyka występowania raka sutka, co w perspektywie global­nej ma niebagatelne znaczenie.
PIŚMIENNICTWO
[1] Banni S., Angioni E., Casu V., Melis M.P., Carta G., Corongiu F.P., Thompson H., Ip C.: Decrease in linoleic acid metabolites as a potential mechanism in cancer risk reduction by conjugated linoleic acid. Carcinogenesis, 1999; 20: 1019-1024
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Bertschi I., Collomb M., Rist L., Eberhard P., Sieber R., Bütikofer U., Wechsler D., Folkers G., von Mandach U.: Maternal dietary Alpine butter intake affects human milk: fatty acids and conjugated linoleic acid isomers. Lipids, 2005; 40: 581-587
[PubMed]  
[3] Bhattacharya A., Banu J., Rahman M., Causey J., Fernandes G.: Biological effects of conjugated linoleic acids in health and disease. J. Nutr. Biochem., 2006; 17: 789-810
[PubMed]  
[4] Białek A., Tokarz A., Romanowicz M.: The impact of selected nutritional factors on cis-9, trans-11 octadecadienoate content in milk of breastfeeding women. Part I. Probl. Hig. Epidemiol., 2011; 92: 840-843
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[5] Bougnoux P., Hajjaji N., Maheo K., Couet C., Chevalier S.: Fatty acids and breast cancer: sensitization to treatments and prevention of metastatic re-growth. Prog. Lipid Res., 2010; 49: 76-86
[PubMed]  
[6] Campbell M.J., Carlberg C., Koeffler H.P.: A role for the PPARγ in cancer therapy. PPAR Res., 2008; 2008: 314974
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[7] Carroll K.K.: Dietary fats and cancer. Am. J. Clin. Nutr., 1991; 53 (Suppl. 4): 1064S-1067S
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[8] Chujo H., Yamasaki M., Nou S., Koyanagi N., Tachibana H., Yamada K.: Effect of conjugated linoleic acid on growth factor-induced proliferation of human breast cancer cells. Cancer Lett., 2003; 202: 81-87
[PubMed]  
[9] Corl B.A., Barbano D.M., Bauman D.E., Ip C.: Cis-9, trans-11 CLA derived endogenously from trans-11 18:1 reduces cancer risk in rats. J. Nutr., 2003; 133: 2893-2900
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Corl B.A., Baumgard L.H., Dwyer D.A., Griinari J.M., Phillips B.S., Bauman D.E.: The role of Δ9-desaturase in the production of cis-9, trans-11 CLA. J. Nutr. Biochem., 2001; 12: 622-630
[PubMed]  
[11] Doll R., Peto R.: The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. J. Natl. Cancer Inst., 1981; 66: 1191-1308
[PubMed]  
[12] Field C.J., Schley P.D.: Evidence for potential mechanisms for the effect of conjugated linoleic acid on tumor metabolism and immune function: lessons from n-3 fatty acids. Am. J. Clin. Nutr., 2004; 79 (Suppl. 6): 1190S-1198S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Flowers M., Thompson P.A.: t10c12 conjugated linoleic acid suppresses HER2 protein and enhances apoptosis in SKBr3 breast cancer cells: possible role of COX2. PLoS One, 2009; 4: e5342
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Gonzalez C.A: Nutrition and cancer: the current epidemiological evidence. Br. J. Nutr., 2006: 96 (Suppl. 1): S42-S45
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[15] Ha Y.L., Grimm N.K., Pariza M.W.: Anticarcinogens from fried ground beef: heat-altered derivatives of linoleic acid. Carcinogenesis, 1987; 8: 1881-1887
[PubMed]  
[16] Hanf V., Gonder U.: Nutrition and primary prevention of breast cancer: foods, nutrients and breast cancer risk. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2005; 123: 139-149
[PubMed]  
[17] Howe L.R.: Inflammation and breast cancer. Cyclooxygenase/prostaglandin signaling and breast cancer. Breast Cancer Res., 2007; 9: 210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Ip C., Briggs S.P., Haegele A.D., Thompson H.J., Storkson J., Scimeca J.A.: The efficacy of conjugated linoleic acid in mammary cancer prevention is independent of the level or type of fat in the diet. Carcinogenesis, 1996; 17: 1045-1050
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[19] Ip C., Chin S.F., Scimeca J.A., Pariza M.W.: Mammary cancer prevention by conjugated dienoic derivative of linoleic acid. Cancer Res., 1991; 51: 6118-6124
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[20] Ip C., Ip M.M., Loftus T., Shoemaker S., Shea-Eaton W.: Induction of apoptosis by conjugated linoleic acid in cultured mammary tumor cells and premalignant lesions of the rat mammary gland. Cancer Epidem. Biomarkers Prev., 2000; 9: 689-696
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Ip C., Singh M., Thompson H.J., Scimeca J.A.: Conjugated linoleic acid suppresses mammary carcinogenesis and proliferative activity of the mammary gland in the rat. Cancer Res., 1994; 54: 1212-1215
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[22] Ip M.M., Masso-Welch P.A., Ip C.: Prevention of mammary cancer with conjugated linoleic acid: role of the stroma and the epithelium. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia, 2003; 8: 103-118
[PubMed]  
[23] Ip M.M., McGee S.O., Masso-Welch P.A., Ip C., Meng X., Ou L., Shoemaker S.F.: The t10,c12 isomer of conjugated linoleic acid stimulates mammary tumorigenesis in transgenic mice over-expressing erbB2 in the mammary epithelium. Carcinogenesis, 2007; 28: 1269-1276
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[24] Jahreis G., Fritsche J., Möckel P., Schöne F., Möller U., Steinhart H.: The potential anticarcinogenic conjugated linoleic acid, cis-9,trans-11 C18:2, in milk of different species: cow, goat, ewe, sow, mare, woman. Nutr. Res., 1999; 19: 1541-1549
[25] Jelińska M.: Kwasy tłuszczowe - czynniki modyfikujące procesy nowotworowe. Biul. Wydz. Farm. AMW (obecnie WUM), 2005; 1
[26] Kelley N.S., Hubbard N.E., Erickson K.L.: Conjugated linoleic acid isomers and cancer. J. Nutr., 2007; 137: 2599-2607
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Kemp M.Q., Jeffy B.D., Romagnolo D.F.: Conjugated linoleic acid inhibits cell proliferation through a p53-dependent mechanism: effects on the expression of G1-restriction points in breast and colon cancer cells. J. Nutr., 2003; 133: 3670-3677
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[28] Key T.J., Schatzkin A., Willett W.C., Allen N.E., Spencer E.A., Travis R.C.: Diet, nutrition and the prevention of cancer. Public Health Nutr., 2004; 7: 187-200
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Key T.J., Verkasalo P.K., Banks E.: Epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol., 2001; 2: 133-140
[PubMed]  
[30] Kim J.H., Hubbard N.E., Ziboh V., Erickson K.L.: Conjugated linoleic acid reduction of murine mammary tumor cell growth through 5-hydroxyeicosatetraenoic acid. Biochim. Biophys. Acta, 2005; 1687: 103-109
[PubMed]  
[31] Kim J.H., Hubbard N.E., Ziboh V., Erickson K.L.: Attenuation of breast tumor cell growth by conjugated linoleic acid via inhibition of 5-lipoxygenase activating protein. Biochim. Biophys. Acta, 2005; 1736: 244-250
[PubMed]  
[32] Koronowicz A., Dulińska-Litewka J., Pisulewski P., Laidler P.: Wpływ lipidów żółtka jaja kurzego wzbogaconego w izomery sprzężonego kwasu linolowego na proliferację komórek MCF-7. Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 2009: 16: 55-61
[Full Text PDF]  
[33] Kramer J.K., Parodi P.W., Jensen R.G., Mossoba M.M., Yurawecz M.P., Adlof R.O.: Rumenic acid: a proposed common name for the major conjugated linoleic acid isomer found in natural products. Lipids, 1998; 33: 835
[PubMed]  
[34] Larsson S.C., Bergkvist L., Wolk A.: High-fat dairy food and conjugated linoleic acid intakes in relation to colorectal cancer incidence in the Swedish Mammography Cohort. Am. J. Clin. Nutr., 2005; 82: 894-900
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Larsson S.C., Bergkvist L., Wolk A.: Conjugated linoleic acid intake and breast cancer risk in a prospective cohort of Swedish women. Am. J. Clin. Nutr. 2009; 90: 556-560
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Liu J., Sidell N.: Anti-estrogenic effects of conjugated linoleic acid through modulation of estrogen receptor phosphorylation. Breast Cancer Res. Treat., 2005; 94: 161-169
[PubMed]  
[37] Lock A.L., Corl B.A., Barbano D.M., Bauman D.E., Ip C.: The anticarcinogenic effect of trans-11 18:1 is dependent on its conversion to cis-9, trans-11 CLA by Δ9-desaturase in rats. J. Nutr., 2004; 134: 2698-2704
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[38] Majumder B., Wahle K.W., Moir S., Schofield A., Choe S.N., Farquharson A., Grant I., Heys S.D.: Conjugated linoleic acids (CLAs) regulate the expression of key apoptotic genes in human breast cancer cells. FASEB J., 2002; 16: 1447-1449
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[39] Masso-Welch P.A., Zangani D., Ip C., Vaughan M.M., Shoemaker S., Ramirez R.A., Ip M.M.: Inhibition of angiogenesis by the cancer chemopreventive agent conjugated linoleic acid. Cancer Res., 2002; 62: 4383-4389
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[40] McGuire M.K., Park Y., Behre R.A., Harrison L.Y., Shultz T.D., McGuire M.A.: Conjugated linoleic acid concentrations of human milk and infant formula. Nutr. Res., 1997; 17: 1277-1283
[41] Mosley E.E., McGuire M.K., Williams J.E., McGuire M.A.: Cis-9, trans-11 conjugated linoleic acid is synthesized from vaccenic acid in lactating women. J. Nutr., 2006; 136: 2297-2301
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Moutsioulis A.A., Rule D.C., Murrieta C.M., Bauman D.E., Lock A.L., Barbano D.M., Carey G.B.: Human breast milk enrichment in conjugated linoleic acid after consumption of a conjugated linoleic acid-rich food product: a pilot study. Nutr. Res., 2008; 28: 437-442
[PubMed]  
[43] Ogawa J., Kishino S., Ando A., Sugimoto S., Mihara K., Shimizu S.: Production of conjugated fatty acids by lactic acid bacteria. J. Biosci. Bioeng., 2005; 100: 355-364
[PubMed]  
[44] Ou L., Ip C., Lisafeld B., Ip M.M.: Conjugated linoleic acid induces apoptosis of murine mammary tumor cells via Bcl-2 loss. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007; 356: 1044-1049
[PubMed]  
[45] Ou L., Wu Y., Ip C., Meng X., Hsu Y.C., Ip M.M.: Apoptosis induced by t10,c12-conjugated linoleic acid is mediated by an atypical edoplasmic reticulum stress response. J. Lipid Res., 2008; 49: 985-994
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Pariza M.W., Ashoor S.H., Chu F.S., Lund D.B.: Effects of temperature and time on mutagen formation in pan-fried hamburger. Cancer Lett., 1979; 7: 63-69
[PubMed]  
[47] Pariza M.W., Loretz L.J., Storkson J.M., Holland N.C.: Mutagens and modulator of mutagenesis in fried ground beef. Cancer Res., 1983; 43 (Suppl. 5): 2444s-2446s
[PubMed]  
[48] Pariza M.W., Park Y., Cook M.E.: Conjugated linoleic acid and the control of cancer and obesity. Toxicol. Sci., 1999; 52 (Suppl. 2): 107-110
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[49] Ritzenthaler K.L., McGuire M.K., McGuire M.A., Shultz T.D., Koepp A.E., Luedecke L.O., Hanson T.W., Dasgupta N., Chew B.P.: Consumption of conjugated linoleic acid (CLA) from CLA-enriched cheese does not alter milk fat or immunity in lactating women. J. Nutr., 2005; 135: 422-430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[50] Roach J.A., Mossoba M.M., Yurawecz M.P., Kramer J.K.: Chromatographic separation and identification of conjugated linoleic acid isomers. Anal. Chim. Acta, 2002; 465: 207-226
[51] Rose D.P.: Effects of dietary fatty acids on breast and prostate cancers: evidence from in vitro experiments and animal studies. Am. J. Clin. Nutr., 1997; 66 (Suppl. 6): 1513S-1522S
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[52] Russell J.S., McGee S.O., Ip M.M., Kuhlmann D., Masso-Welch P.A.: Conjugated linoleic acid induces mast cell recruitment during mouse mammary gland stromal remodeling. J. Nutr., 2007; 137: 1200-1207
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[53] Rutkowska J., Adamska A., Białek M.: Porównanie składu kwasów tłuszczowych zawartych w tłuszczu mleka klaczy i krów. Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 2011; 18: 28-38
[Full Text PDF]  
[54] Sieber R., Collomb M., Aeschlimann A., Jelen P., Eyer H.: Impact of microbial cultures on conjugated linoleic acid in dairy products - a review. Int. Dairy J., 2004; 14: 1-15
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[55] Silveira M.B., Carraro R., Monereo S., Tébar J.: Conjugated linoleic acid (CLA) and obesity. Public Health Nutr., 2007; 10: 1181-1186
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] Tanaka K.: Occurrence of conjugated linoleic acid in ruminant products and its physiological functions. Animal Sci. J., 2005; 76: 291-303
[Abstract]  
[57] Tanmahasamut P., Liu J., Hendry L.B., Sidell N.: Conjugated linoleic acid blocks estrogen signaling in human breast cancer cells. J. Nutr., 2004; 134: 674-680
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[58] Thompson H., Zhu Z., Banni S., Darcy K., Lotus T., Ip C.: Morphological and biochemical status of the mammary gland as influenced by conjugated linoleic acid: implication for a reduction in mammary cancer risk. Cancer Res., 1997; 57: 5067-5072
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[59] Tokarz A., Białek A., Romanowicz M.: The impact of selected environmental factors on cis-9, trans-11 octadecadienoate content in milk of breastfeeding women. Part II. Probl. Hig. Epidemiol., 2011; 92: 844-847
[Abstract]  [Full Text PDF]  
[60] Turpeinen A.M., Mutanen M., Aro A., Salminen I., Basu S., Palmquist D.L., Griinari J.M.: Bioconversion of vaccenic acid to conjugated linoleic acid in humans. Am. J. Clin. Nutr., 2002; 76: 504-510
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[61] Wahle K.W., Heys S.D., Rotondo D.: Conjugated linoleic acids: are they beneficial or detrimental to health? Prog. Lipid Res., 2004; 43: 553-587
[PubMed]  
[62] Wang L.S., Huang Y.W., Liu S., Chang H.L., Ye W., Shu S., Sugimoto Y., Funk J.A., Smeaks D.D., Hill L.N., Lin Y.C.: Conjugated linoleic acid (CLA) modulates prostaglandin E2 (PGE2) signaling in canine mammary cells. Anticancer Res., 2006; 26: 889-898
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[63] Wang L.S., Huang Y.W., Liu S., Yan P., Lin Y.C.: Conjugated linoleic acid induces apoptosis through estrogen receptor alpha in human breast tissue. BMC Cancer, 2008; 8: 208
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[64] Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński J.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 roku. Rejestracja nowotworów złośliwych Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych. Warszawa 2010
http://www.onkologia.org.pl/pl/p/29
[65] Word Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer; a Global Perspective. Washington DC: AICR, USA, 2007
http://dx.doi.org/10.1017/S002966510800712X
[Abstract]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[66] Yasui Y., Kim M., Tanaka T.: PPAR ligands for cancer chemoprevention. PPAR Res., 2008; 2008: 548919
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[67] Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych. Rak piersi. Wydawnictwo Medyczne Via-Medica, Gdańsk 2009
http://www. onkologia. zalecenia.med.pl/
[Full Text HTML]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.