Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 868-875
Review
Full Text PDF  

Rola sfingolipidów w układzie pokarmowym
Role of sphingolipids in digestive system
Krzysztof Kurek, Dominika M. Piotrowska, Patrycja Wiesiołek, Adrian Chabowski, Małgorzata Żendzian-Piotrowska
Zakład Fizjologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Adres do korespondencji
dr hab. n. med. Małgorzata Żendzian-Piotrowska, Zakład Fizjologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, ul. Mickiewicza 2C; e-mail: mzpiotrowska@gmail.com

Otrzymano:  2012.06.06
Zaakceptowano:  2012.09.28
Opublikowano:  2012.11.15

Streszczenie
Sfingolipidy odgrywają rolę w licznych fizjologicznych oraz patofizjologicznych procesach, zacho­dzących w obrębie układu pokarmowego. W błonie komórkowej enterocytów sfingolipidy pełnią funkcję strukturalną, warunkują absorpcję niektórych substancji dostarczonych z pożywieniem, a także mogą pełnić rolę receptorów dla niektórych mikroorganizmów i syntetyzowanych przez nie toksyn. Bioaktywne lipidy, ceramid i sfingozyno-1-fosforan biorą ponadto udział w transmi­sji sygnałów, regulując w ten sposób proliferację i różnicowanie komórek oraz ich programo­waną śmierć, apoptozę. Dalsze badania pozwolą w pełni wyjaśnić kliniczne znaczenie sfingoli­pidów w patogenezie chorób nowotworowych i zapalnych przewodu pokarmowego. Substancje farmakologiczne, regulujące ich metabolizm mogą potencjalnie znaleźć zastosowanie w lecze­niu takich chorób, jak rak jelita grubego, nieswoiste zapalenia jelit czy niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby. Celem pracy jest charakterystyka fizjologicznej oraz patofizjologicznej roli sfingolipidów w układzie pokarmowym.
Słowa kluczowe: ceramid • sfingolipidy • choroby przewodu pokarmowego • rak jelita grubego • układ pokarmowy


Summary
Present in the digestive system, sphingolipids are responsible for multiple important physiological and pathological processes. On the membrane of intestinal epithelial cells sphingolipids contribu­te to structural integrity, regulate absorption of nutrients and may act as receptors for some micro­organisms and their toxins. Moreover, bioactive lipid messengers such as ceramide and sphingosi­ne-1-phosphate influence cellular growth, differentiation and programmed cell death, apoptosis. Further studies are needed to fully explore the clinical implications of sphingolipids in neoplastic and inflammatory diseases in the gastrointestinal tract. Pharmacological compounds which regu­late metabolism of sphingolipids can be potentially useful in treatment of colon cancer, inflam­matory bowel diseases or nonalcoholic fatty liver disease. The aim of this work is to present a cri­tical review of the physiological and pathological role of sphingolipids in the digestive system.
Key words: ceramide • sphingolipids • gastrointestinal diseases • colon cancer • digestive system




Sfingolipidy - zarysbudowy i funkcji
Sfingolipidy stanowią liczną grupę związków lipidowych. Obecne są we wszystkich komórkach eukariotycznych i wie­lu komórkach prokariotycznych, np. w komórkach bakterii z rodzaju Sphingomonas [36]. Zlokalizowane w zewnętrz­nej warstwie błon biologicznych sfingolipidy są ważnymi składnikami strukturalnymi, warunkującymi kształt ko­mórki. Hydrofobowy ogon, złożony głównie z ceramidu, osadzony jest w błonie komórkowej, podczas gdy hydro­filowe głowy sfingolipidów skierowane są w stronę środo­wiska zewnątrzkomórkowego. Oprócz funkcji struktural­nych sfingolipidy odgrywają też rolę w aktywacji szlaków sygnałowych i pełnią funkcje wtórnych przekaźników sy­gnałów [24]. Szkielet omawianej grupy związków stano­wi aminoalkohol - sfingozyna (SFO), odkryta i opisana już w 1884 r. podczas badania cerebrozydów tkanki mó­zgowej [77]. SFO zbudowana jest z osiemnastowęglowego łańcucha, zawierającego podwójne wiązanie między wę­glem C4-C5, dwóch grup hydroksylowych przy węglach C1 i C3 oraz grupy aminowej przy węglu C2. Budowa cząsteczki sfingozyny odróżnia sfingolipidy od większo­ści fosfolipidów, których szkielet opiera się na bazie gli­cerolu [13,30]. W wyniku połączenia SFO i reszty kwasu tłuszczowego powstaje ceramid, który pełni rolę wtórnego przekaźnika sygnałów w komórce oraz stanowi podstawę do syntezy innych sfingolipidów. Produktem kondensacji ceramidu i fosfatydylocholiny jest fosfolipid błonowy sfin­gomielina (SM), a w wyniku reakcji ceramidu i reszt cu­krowych powstają glikosfingolipidy. Z kolei gangliozydy (GM) są grupą glikosfingolipidów, połączonych z resztą kwasu sjalowego [15]. Szczegółowe informacje, dotyczą­ce nomenklatury, budowy oraz funkcji sfingolipidów wy­kraczają poza ramy niniejszego opracowania i dostępne są na stronie internetowej American Oil Chemists' Society (http://lipidlibrary.org).
Zawartość, metabolizm i fizjologiczna rola sfingolipidów w przewodzie pokarmowym
Sfingolipidy stanowią 30-40% wszystkich frakcji lipido­wych, obecnych w układzie pokarmowym. Ich obecność wykazano w wątrobie, trzustce, błonie śluzowej żołądka, dwunastnicy, jelita cienkiego i grubego. Szczególnie bo­gata w omawiane związki jest błona śluzowa jelita cienkie­go, w której jest ponad dwukrotnie większa zawartość sfin­golipidów niż w błonie śluzowej żołądka i okrężnicy [19]. Jest to wynikiem intensywnego różnicowania się komórek nabłonka przewodu pokarmowego, szybko zachodzących procesów złuszczania enterocytów i ich ciągłej regenera­cji. Szacuje się, że w jelicie cienkim człowieka w ciągu doby do wymienionych procesów zużywanych jest około 1,5 g sfingolipidów [54]. W kosmkach jelitowych sfingoli­pidy są umiejscowione głównie w błonie szczytowej, a tak­że, w mniejszej liczbie w błonie podstawno-bocznej [10]. Nabłonek jelita cienkiego charakteryzuje się największą zawartością SM oraz ceramidu i jego cukrowej pochodnej, glukozyloceramidu. Sfingolipidy zostały również wyizo­lowane z błony śluzowej żołądka, aczkolwiek ich funkcja pozostaje nie do końca wyjaśniona. Szczególnie dużą za­wartość SM wykazano w błonie komórek okładzinowych, zawierających pompę protonową, K+/H+ ATP-azę. W błonie śluzowej żołądka znajdują się również gangliozydy i uważa się, że chronią śluzówkę żołądka przed działaniem kwasu solnego [19]. Głównym gangliozydem, obecnym w nabłon­ku jelitowym, jest GM3. Ponieważ brak jest przekonywają­cych dowodów na dostarczanie sfingolipidów do komórek nabłonka z krwi, związki te są pozyskiwane z diety lub też syntetyzowane w enterocytach de novo [19].
Metabolizm sfingolipidów w układzie pokarmowym
Synteza wszystkich sfingolipidów w przewodzie pokarmo­wym rozpoczyna się reakcją kondensacji aminokwasu se­ryny i palmitylo-koenzymu A z udziałem palmitylotransfe­razy serynowej (SPT). Enzym ten występuje powszechnie w wielu tkankach i jego ekspresję wykazano również w bło­nie śluzowej przewodu pokarmowego, a także w wątrobie i w trzustce. Produktem powyższej reakcji jest 3-ketosfin­ganina, przekształcana bardzo szybko do sfinganiny (SFA), która podlega następnie reakcji przyłączenia grupy acylowej z wytworzeniem dihydroceramidu. W ostatnim etapie oma­wianego szlaku, nazwanego szlakiem syntezy de novo ce­ramidu, dihydroceramid ulega desaturacji z wytworzeniem podwójnego wiązania między węglem C4-C5 [35]. Reakcję tę katalizuje enzym syntaza ceramidu. Dotychczas opisano sześć izoform enzymu, z których wszystkie, oprócz izofor­my 5, obecne są w przewodzie pokarmowym [19]. Ceramid może też powstawać w komórce w wyniku hydrolizy bło­nowej sfingomieliny z udziałem sfingomielinazy kwaśnej, obojętnej i zasadowej. Innym sposobem syntezy ceramidu w komórkach jest także zachodząca w retikulum endopla­zmatycznym hydroliza sfingozyny (SFO) z udziałem en­zymu syntetazy ceramidu. Powyższy mechanizm stanowi tzw. „szlak ratunkowy" syntezy ceramidu [42]. Ceramid, który stanowi centrum aktywnego metabolizmu sfingoli­pidów, może ulegać fosforylacji z wytworzeniem cerami­do-1-fosforanu (C1P) lub też przekształcany jest do SFO w wyniku działania ceramidazy. Uzyskiwana z ceramidu sfingozyna jest następnie fosforyzowana z wytworzeniem sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kolejnego sfingolipidu o du­żej aktywności biologicznej [36]. Poszczególne narządy układu pokarmowego różnią się ekspresją enzymów, za­angażowanych w metabolizm sfingolipidów. Najwyższą aktywnością SPT charakteryzuje się wątroba, a następnie żołądek, jelito cienkie i trzustka [51]. W jelicie cienkim zarówno wielu gatunków zwierząt, jak i człowieka stwier­dzono ekspresję sfingomielinazy zasadowej oraz sfingo­mielinazy obojętnej; enzymów, katalizujących hydrolizę SM z uwolnieniem ceramidu w pH zasadowym i obojęt­nym [18,56]. Badania ostatnich lat dowiodły, że izoforma zasadowa sfingomielinazy obecna jest również w wątrobie człowieka (nie wykazano ekspresji enzymu u innych gatun­ków) i jest wydzielana do żółci [14]. Z komórek nabłonka jelita cienkiego wyizolowano ceramidazy, przekształcające ceramid do SFO. Najwyższą aktywnością charakteryzuje się izoforma zasadowa tego enzymu, katalizująca przebieg reakcji w środowisku zasadowym i z udziałem obecnych w jelicie cienkim soli kwasów żółciowych, taurocholowe­go i taurochenodeoksycholowego [17,58]. Izoforma obo­jętna ceramidazy występuje również w wątrobie człowieka [21]. Zarówno sfingomielinazy, jak i ceramidazy należą do grupy ektoenzymów, związanych z komórką poprzez do­menę transbłonową, z domeną katalityczną zlokalizowa­ną na zewnątrz komórki. Dzięki temu omawiane związki mają zdolność katalizowania reakcji degradacji SM i ce­ramidu zarówno w komórkach nabłonka jelitowego, jak i w świetle jelita [16]. Ponadto niewielka ilość ceramidu ulega degradacji wskutek działania obecnej w soku trzust­kowym lipazy stymulowanej kwasami żółciowymi (BSSL - bile salt stimulated lipase) [41,45]. Na ekspresję sfingo­mielinazy zasadowej mają wpływ niektóre leki. Na przy­kład żółciopędne preparaty kwasu ursodeoksycholowego oraz stosowane w terapii zaparć suplementy błonnika na­silają aktywność omawianego enzymu, zmniejszając jed­nocześnie aktywność ceramidaz. Zwiększa to zawartość ceramidu w błonie śluzowej jelita [7,49]. Aktywność zasa­dowej izoformy sfingomielinazy zwiększa się również pod wpływem niektórych leków przeciwzapalnych, takich jak kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) [16] i obniża się wsku­tek stosowania diety bogatej w związki tłuszczowe [14]. Błona śluzowa przewodu pokarmowego charakteryzuje się również obecnością kinazy sfingozynowej, która kata­lizuje reakcję fosforylacji SFO do S1P. Wysoką ekspresję izoformy 1 i 2 omawianego enzymu wykazano w błonie śluzowej jelita cienkiego i okrężnicy [26]. Mimo to stęże­nie S1P w jelicie jest względnie niskie, gdyż związek ten ulega szybkiej degradacji wskutek działania enzymu lia­zy sfingozyno-1-fosforanu, a produktem tej reakcji są hek­sadekanol oraz fosforam etanoloaminy [73].
Zawartość sfingolipidów w diecie
Profil sfingolipidów w przewodzie pokarmowym zmienia się z wiekiem wskutek różnicowania się komórek nabłonka jelita, co można zaobserwować już podczas rozwoju pło­dowego. Ekspresja sfingolipidów w jelicie uwarunkowana jest ponadto składem diety. Przeciętnie z pokarmem do­starczanych jest 300-400 mg sfingolipidów na dobę, z cze­go pokarmy roślinne są źródłem około 50 mg omawianej grupy związków [15]. Szczególnie bogate w sfingolipidy są jaja i mleko. Mleko ludzkie, spożywane w okresie nie­mowlęcym, stanowi jedyne źródło sfingolipidów dla dzie­ci i charakteryzuje się dużym stężeniem SM, laktozylo­ceramidu, glukozyloceramidu oraz gangliozydów (GM1 i GM3). Spośród wymienionych związków szczególnie istotne są gangliozydy, warunkujące prawidłowy rozwój ośrodkowego układu nerwowego w okresie noworodkowym [81], a także odpowiadające za inaktywację niektórych mi­kroorganizmów w jelicie, co szczegółowo omówiono ni­żej. W przeciwieństwie do mleka ludzkiego, mleko kro­wie zawiera ponad dwukrotnie mniej gangliozydów i SM (osesek spożywa średnio 50-150 mg SM w ciągu doby), zatem karmienie niemowląt komercyjnie dostępnym mle­kiem krowim może skutkować nieprawidłowym składem sfingolipidów przewodu pokarmowego [66,86]. Omawiana grupa związków występuje ponadto w pokarmach roślin­nych (ogórki, winogrona, brokuły, czarna fasola i psze­nica), aczkolwiek nie stwierdzono w nich obecności SM i GM. Ponadto wykazano, że sfingolipidy pochodzenia ro­ślinnego podlegają jelitowej absorpcji w znacznie mniej­szym stopniu niż te, pochodzenia zwierzęcego [72]. Jak opisano wyżej, SM trawiona jest głównie w jelicie cienkim. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, wykaza­no, że trawienie SM jest procesem powolnym, a strawieniu ulega tylko część dostarczonej z pokarmem sfingomieli­ny [15]. Przeciwnie u ludzi trawione jest ponad 80% SM z diety [60], a prawie 20% przyjmowanej z pokarmem SM nie ulega strawieniu i jest wydalane z kałem [19]. Warto też zaznaczyć, że SM jest oporna na działanie enzymów trzustkowych [19]. Ceramid i SM nie są wchłaniane w je­licie, natomiast skutecznej i szybkiej absorpcji ulegają sfingozyna i dihydrosfingozyna. Związki te po wchłonię­ciu przez enterocyty metabolizowane są do wolnych kwa­sów tłuszczowych, głównie kwasu palmitynowego, a także w mniejszym stopniu do ceramidu. Jak wynika z przed­stawionych danych, profil sfingolipidów przewodu pokar­mowego, a w konsekwencji również sfingolipidów ogólno­ustrojowych, zależy od rodzaju i składu stosowanej diety. Interesujące jest natomiast to, że na zawartość sfingolipi­dów w jelicie istotnego wpływu nie ma skład mikroflory bakteryjnej [19].
Udział sfingolipidów w wiązaniu i inaktywacji mikroorganizmów
Sfingolipidy warunkują prawidłowe funkcjonowanie ukła­du pokarmowego. Odgrywają rolę w licznych, fizjologicz­nych procesach. Umiejscowione na powierzchni szczyto­wej enterocytów glikosfingolipidy zabezpieczają nabłonek jelitowy przed uszkodzeniem przez sole kwasów żółcio­wych oraz enzymy trawienne [10]. Odpowiadają ponadto za wiązanie niektórych bakterii i ich toksyn, co zapobie­ga przedostawaniu się patogenów do wnętrza organizmu. Po związaniu z glikosfingolipidami bakterie, wirusy lub syntetyzowane przez mikroorganizmy substancje toksycz­ne ulegają inaktywacji. W ten sposób sfingolipidy dostar­czane z dietą, zapobiegają translokacji bakterii ze świa­tła przewodu pokarmowego do wnętrza organizmu. Za pośrednictwem omawianego mechanizmu zachodzi wią­zanie oraz unieczynnienie m.in. toksyn Shigella, bakte­rii Lactobacillus, a także wirusa ludzkiego niedoboru od­porności (HIV) i rotawirusów [47,83]. Lafont i wsp. [47] wykazali, że w liniach komórkowych enterocytów, pozba­wionych sfingolipidów, znacząco zwiększa się toksycz­ny wpływ wywierany na komórki jelitowe przez bakterie Shigella, co potwierdza udział omawianej grupy związków w inaktywacji toksyn bakteryjnych [47]. Zdolność wiąza­nia patogenów i ich toksyn cechuje też gangliozydy, ujem­nie naładowane glikosfingolipidy, połączone z resztą kwa­su sjalowego. Na przykład GM3 ma zdolność do wiązania i inaktywacji wirusa świnki oraz bakterii Escherichia coli [63], a GM1 wiąże toksynę cholery oraz termolabilną tok­synę pałeczki okrężnicy [48]. Większość toksyn bakteryj­nych indukuje stan zapalny w obrębie jelit, objawiający się wymiotami, bólami brzucha, biegunką, krwotocznym, martwiczym lub wrzodziejącym zapaleniem jelita. Zatem właściwa suplementacja gangliozydów z dietą, zapewniona np. przez spożywanie mleka i produktów mlecznych, może zapobiegać chorobom infekcyjnym jelit poprzez wiązanie i inaktywację mikroorganizmów i ich toksyn przez oma­wiane związki [2,65]. U osesków, karmionych piersią Idota i wsp. [37], stwierdzili rzadsze występowanie infekcji bak­teryjnych szczepami E. coli oraz Vibrio cholerae, zwią­zanej z zależną od spożywanego mleka właściwą zawar­tością gangliozydów w nabłonku jelita. W badanej grupie niemowląt wykazano ponadto korzystny wzrost szczepów probiotycznych Bifidobacterium w jelicie, warunkowa­ny dostarczanymi z mlekiem gangliozydami [37]. W ba­daniach na myszach, przeprowadzonych przez Suh i wsp. [74] udowodniono również ochronny wpływ gangliozy­dów, dodawanych do diety zwierząt, przed infekcją pier­wotniaków Giardia muris, które należą do tej samej grupy taksonomicznej co patogenne dla ludzi wiciowce Giardia lamblia [74]. Badania in vitro wykazały, że SFO, ale nie ceramid, cechuje się antybakteryjnym wpływem wobec enteropatogennych szczepów E. coli, Salmonella enteritidis, Campylobacter jejuni oraz Listeria monocytogenes [70].
Udział sfingolipidów w transmisji sygnałów
Sfingolipidy w przewodzie pokarmowym są zaangażowane także w transmisję sygnałów, przez co regulują takie proce­sy, jak zapalenie, proliferacja, różnicowanie czy programo­wana śmierć komórki (apoptoza) enterocytów [32,34,40]. Głównymi związkami, pełniącymi rolę wtórnych przekaźni­ków sygnałów są ceramid, ceramido-1-fosforan (C1P), SFO i S1P, które działają różnorodnie i często przeciwstawnie w komórkach nabłonka jelitowego. Antyproliferacyjny oraz proapoptotyczny charakter mają ceramid i SFO. Powyższe związki powodują defosforylację i następczą inaktywację kinaz białkowych (Akt, PKC, MAPK, Bcl-2), odpowiedzial­nych za proliferację i apoptozę komórek [36]. Fosforylacja ceramidu i SFO do C1P i S1P zmienia diametralnie cha­rakter tych substancji. Fosforylowane pochodne ceramidu i sfingozyny charakteryzują się bowiem wybitnie prolife­racyjnym i antyapoptotycznym charakterem. Efekty wy­wierane przez C1P i S1P są wynikiem zmian aktywności fosfolipazy A2, aktywacji kinaz białkowych Akt i MAPK oraz zwiększeniem ekspresji cyklooksygenazy 2 (COX2), a to nasila proliferację oraz procesy zapalne w komórkach [28]. Zaburzenia profilu sfingolipidów odgrywają istotną rolę w patogenezie chorób zapalnych i nowotworowych układu pokarmowego, co szczegółowo przedstawiono niżej.
Udział sfingolipidów w regulacji procesu absorpcji jelitowej
Sfingolipidy, obecne w obrębie rąbka szczoteczkowego na­błonka jelitowego, regulują procesy wchłaniania substancji odżywczych poprzez aktywację odpowiedzialnych za pro­cesy absorpcji receptorów. Występujące w komórkach en­terocytów sfingolipidy oraz enzymy, biorące udział w ich metabolizmie, zmniejszają jelitową absorpcję cholestero­lu. Znaczną redukcję absorpcji cholesterolu powoduje też SM dostarczana z dietą, co wykazano zarówno u zwierząt doświadczalnych i u ludzi [57]. Interesujące jest to, że SM obecna w mleku ogranicza jelitowe wchłanianie cholestero­lu w znacznie większym stopniu niż sfingomielina obecna w jajach [55]. Hamujący wpływ SM na absorpcję chole­sterolu w jelitach wynika z obniżania aktywności termo­dynamicznej cholesterolu przez SM [20]. W badaniach Fenga i wsp. [23] wykazano ponadto, że wchłanianie cho­lesterolu przez enterocyty hamowane jest również przez ceramid, będący produktem katalizowanej przez jelitową sfingomielinazę alkaliczną hydrolizy SM [23]. Autorzy cytowanej pracy udowodnili też, że hamowanie wchłania­nia cholesterolu jest znacznie silniejsze przez ceramid niż przez SM [23]. Jelitową absorpcję cholesterolu ogranicza ponadto sfingozyna, aczkolwiek w mniejszym stopniu niż w przypadku ceramidu i sfingomieliny [29].
Udział sfingolipidów w patogenezie chorób układu pokarmowego
Udział sfingolipidów w patogenezie chorób jelita grubego
Sfingolipidy, ze względu na regulację procesów różni­cowania, proliferacji oraz apoptozy komórki, odgrywają rolę w patogenezie chorób nowotworowych wielu narzą­dów. Pochodzący z hydrolizy SM lub też syntetyzowany w komórkach de novo ceramid charakteryzuje się właści­wościami antyproliferacyjnymi oraz proapoptotycznymi. Podobne właściwości wykazuje sfingozyna. Obniżone stę­żenie ceramidu wykazano w przypadkach raków okręż­nicy, jajnika, wątroby, oskrzela oraz gruczołu piersiowe­go [59]. W komórkach nowotworu najczęściej dochodzi do nasilonej glikozylacji ceramidu, czego skutkiem jest obniżenie zawartości tego związku. Niewielka zawartość ceramidu w komórkach nowotworowych może też prowa­dzić do oporności na leki, w tym na niektóre cytostatyki. W wielu typach nowotworów, w tym w komórkach raka je­lita grubego, stwierdzono ponadto podwyższone stężenie S1P, który w przeciwieństwie do ceramidu, ma charakter antyapoptotyczny, nasila proliferację komórek nowotworu oraz stymuluje w nich angiogenezę [59,85].
Udział sfingolipidów w patogenezie raka jelita grubego wy­kazali po raz pierwszy Dillehay i wsp. [12], którzy zaob­serwowali zahamowanie nowotworzenia w jelicie grubym myszy z genetycznie uwarunkowanym rakiem okrężnicy po intensywnym doustnym podawaniu SM [12]. Dzięki doust­nej suplementacji SM (zarówno naturalnej, jak też syntetycz­nej) zawartość ceramidu w komórkach błony śluzowej jelita grubego pozostawała ciągle na niezmienionym poziomie, co zapobiegało powstawaniu ognisk nieprawidłowych krypt w nabłonku jelita grubego. U pacjentów z rakiem okrężnicy zawartość SM i ceramidu w tkance nowotworowej jest niż­sza prawie o 50% w porównaniu z osobami zdrowymi [67]. Obniżenie zawartości ceramidu u osób z rakiem jelita gru­bego wynika także, oprócz zmniejszenia podaży w diecie w tej grupie osób, ze zmiany aktywności enzymów, odpo­wiedzialnych za metabolizm tego związku (ryc. 1). Na przy­kład aktywność zasadowej izoformy sfingomielinazy w jeli­cie obniżona jest w odniesieniu do osób zdrowych o ~25% w przypadkach chorych z przewlekłym zapaleniem jelita, o ~50% w przypadkach gruczolaków okrężnicy i odbytni­cy, o ~75% w przypadkach raka jelita grubego i o ~90% w przypadkach rodzinnej polipowatości gruczolakowatej [15,69]. Izoformę zasadową sfingomielinazy wyizolowa­no też w kale pacjentów z rakiem jelita grubego, a aktyw­ność tego enzymu u tych chorych była znacznie mniejsza w porównaniu z osobami zdrowymi [11]. Komórki nowo­tworów jelita grubego charakteryzują się również niepra­widłowymi postaciami sfingomielinaz, będącymi skutkiem mutacji genetycznych, całkowicie pozbawionymi aktywno­ści katalitycznej [82]. Zmniejszenie aktywności sfingomie­linaz prowadzi do obniżenia zawartości ceramidu w komór­kach jelita w omówionych grupach chorych z chorobami nowotworowymi jelita grubego. Sfingomielinaza zasado­wa katalizuje też hydrolizę, i w konsekwencji inaktywację, czynnika aktywującego płytki krwi (PAF). Podwyższone stężenie PAF wykazano w przypadkach chorób zapalnych oraz nowotworowych jelita grubego, wydaje się więc, że indukowana sfingomielinazą hydroliza PAF może korzyst­nie wpływać na przebieg chorób okrężnicy z tej grupy [15]. Sfingomielinaza zasadowa katalizuje ponadto reakcję hy­drolizy lizofosfatydylocholiny, która jest związkiem, pre­dysponującym nowotwory złośliwe okrężnicy do tworze­nia zmian o charakterze metastatycznym [68].
Ryc. 1. Zmiany aktywności enzymów, regulujących metabolizm sfingolipidów, w przebiegu raka jelita grubego (wg [19] zmodyfikowano). Kolorem zielonym zaznaczono wzrost aktywności enzymu, kolorem czerwonym zaznaczono spadek aktywności enzymu w przypadkach raka jelita grubego; SPT - palmitylotransferaza serynowa, SM - aza-sfingomielinaza, S1P - sfingozyno-1-fosforan

Do sfingolipidów, odrywających rolę w patogenezie raka je­lita grubego, zalicza się też S1P. Jak wspomniano, związek ten wykazuje charakter antyapoptotyczny oraz stymuluje an­giogenezę w tkance nowotworowej jelita grubego poprzez aktywację czynników wzrostu płytkowego (PDGF) oraz śródbłonka naczyniowego (VEGF) [19]. Wysoki poziom S1P koreluje też ze stopniem zaawansowania nowotworu i świadczy o złym rokowaniu [78]. Podwyższoną zawar­tość tego związku stwierdzono w komórkach raka okręż­nicy u ludzi oraz u zwierząt doświadczalnych, u których proces nowotworowy indukowano stosując karcynogenny związek azoksymatan. Wzrost zawartości S1P w omawia­nych przypadkach jest wynikiem zwiększonej aktywności kinazy sfingozynowej, przekształcającej SFO do S1P [39]. Receptorem dla S1P jest białko G, obecne w błonach bio­logicznych. Muller i wsp. [53] wykazali zwiększoną eks­presję receptorów dla S1P w przypadkach raków różnych narządów, w tym raka okrężnicy u ludzi [53]. Stosując swoiste przeciwciała można obniżać stężenie S1P w ko­mórkach nowotworu, co prowadzi do zahamowania pro­gresji raka wskutek zmniejszenia proliferacji komórek oraz hamowania neowaskularyzacji. Powyższy efekt uzy­skano w badaniach in vitro w liniach komórek HT29 raka okrężnicy [79]. Ekspresja S1P w raku jelita grubego zale­ży od aktywności enzymów, katalizujących reakcje syntezy i degradacji tego związku. W przypadkach raka okrężnicy zwiększa się aktywność liazy sfingozyno-1-fosforanu, któ­ra katalizuje nieodwracalną reakcję hydrolizy S1P, ograni­czając w ten sposób karcynogenny efekt tego związku [38]. Opublikowano również dane, sprzeczne z powyższymi. Oskouian i wsp. [61] wykazali bowiem znacznie obniżoną aktywność katalityczną omawianego enzymu u pacjentów z rakiem jelita grubego [61]. Aktywność katalityczna ki­nazy sfingozynowej może determinować stopień zaawan­sowania stanów przedrakowych jelita grubego. W mysim modelu doświadczalnym rodzinnej gruczolakowatej poli­powatości wyciszanie genów kodujących ekspresję kinazy sfingozynowej prowadziło do znaczącej redukcji wielko­ści gruczolaków oraz do zmniejszenia proliferacji komó­rek [43]. Wykazano ponadto, że zahamowanie aktywności katalitycznej omawianego enzymu, prowadzące do obni­żenia zawartości S1P w nabłonku jelita, znacząco łagodzi przebieg i objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grube­go u myszy [50].
Obecne w błonie śluzowej jelita cienkiego i grubego sfin­golipidy, SM i ceramid, stanowią nieswoistą barierę i chro­nią enterocyty przed toksycznym działaniem enzymów, soli kwasów żółciowych oraz kwasu solnego. Zaburzenie tego mechanizmu ma znaczenie w patogenezie chorób za­palnych jelita. Przeprowadzone na modelu świńskim do­świadczalne hamowanie syntezy ceramidu z użyciem fu­monizyny B zwiększa przepuszczalność ściany jelita, przyczyniając się do rozwoju stanu zapalnego i induku­jąc biegunki [4]. W zapobieganiu stanu zapalnego w ob­rębie jelita bierze również udział SM. W badaniach Bock i wsp. [3] wykazano, że hydroliza jelitowej SM, katalizo­wana przez bakteryjną sfingomielinazę, nasila stan zapal­ny oraz zwiększa przepuszczalność błony śluzowej jelita [3]. Z kolei Furuya i wsp. [27] zaobserwowali ustępowanie stanu zapalnego u myszy z colitis po doustnym podawaniu SM [27]. Gangliozydy działają przeciwzapalnie głównie przez zwiększanie ekspresji interferonu gamma, co wyka­zano w przypadkach zapalenia jelita, wywołanego infek­cją Toxoplasma gondii [64]. W przeciwieństwie do wyżej omówionych związków, wybitnie prozapalnym charakte­rem cechuje się S1P. Związek ten aktywuje degranulację komórek tucznych oraz aktywuje neutrofile i makrofagi. Zwiększa ponadto ekspresję cyklooksygenazy 2, przy­czyniając się w ten sposób do wzrostu zawartości PGE2 w komórkach i do nasilenia stanu zapalnego [19]. Doustne podawanie kinazy sfingozynowej, prowadzące do reduk­cji stężenia S1P w komórkach jelita, łagodzi objawy sta­nu zapalnego w doświadczalnie indukowanym colitis [50].
Sfingolipidem, który odgrywa rolę w patogenezie chorób zapalnych i nowotworowych jelita grubego jest też cerami­do-1-fosforan. Związek ten ma charakter prozapalny i nasila proliferację i różnicowanie komórkowe [31]. C1P aktywu­je fosfolipazę A2, przez co stymuluje syntezę kwasu ara­chidonowego [71]. Omawiany związek aktywuje ponadto cyklooksygenazę 2, co prowadzi do zwiększenia zawarto­ści prostaglandyn i w ten sposób indukuje procesy zapal­ne oraz karcynogenezę w jelicie grubym [5].
Udział sfingolipidów w patogenezie chorób wątroby
Zmiany w profilu sfingolipidów zaobserwowano w prze­biegu niealkoholowej choroby stłuszczeniowej wątroby (NAFLD), będącej wątrobowym objawem zespołu me­tabolicznego. Zarówno u ludzi, jak i u zwierząt labora­toryjnych z NAFLD stwierdzono znacznie podwyższoną zawartość ceramidu w komórkach wątrobowych [44,84]. Ceramid, akumulowany w nadmiarze w hepatocytach, zaburza wewnątrzkomórkowe szlaki insulinowego przekaź­nictwa sygnałów, przez co zmniejsza insulinowrażliwość wątroby. Molekularny mechanizm działania tego związ­ku dotyczy modyfikacji działania insuliny na poziomie po­streceptorowym. Ceramid inaktywuje bowiem, poprzez defosforylację, kinazę białkową B, aktywując jednocze­śnie kinazę białkową C [75]. Ponadto związek ten hamuje translokację transporterów glukozy (GLUT-2) z cytopla­zmy do błony komórkowej hepatocytów oraz stymuluje li­pogenezę w wątrobie [46]. Ceramid zwiększa też ekspre­sję cytokin prozapalnych, głównie TNF-α w komórkach wątrobowych [52]. Skutkiem powyższych zmian jest brak prawidłowego działania insuliny w wątrobie, który prowa­dzi do narastającej insulinooporności i rozwoju stłuszcze­nia narządu [46]. W badaniach Yang i wsp. [84] oceniono wpływ hamowania syntezy de novo ceramidu z użyciem inhibitora SPT myriocinu na stłuszczenie wątroby u my­szy. Po redukcji zawartości ceramidu u myszy z NAFLD uwarunkowaną genetycznie lub indukowaną dietą bogato­tłuszczową zaobserwowano znaczącą regresję stłuszczenia w ocenie histopatologicznej próbek wątroby [84]. Cytowane dane potwierdzają istotną rolę ceramidu w patogenezie NAFLD. Warto zaznaczyć, że w przebiegu indukowanej dietą NAFLD obserwuje się zwiększoną akumulację ce­ramidu również w jądrach komórkowych hepatocytów [9].
Rola, jaką odgrywają sfingolipidy w patogenezie nowo­tworów wątroby jest złożona. W komórkach raka wątroby wykazano, podobnie jak w przypadku raka jelita grube­go, obniżenie zawartości ceramidu. W przebiegu raka wą­trobowokomórkowego dochodzi do zmniejszenia aktyw­ności katalitycznej izoformy zasadowej sfingomielinazy, co skutkuje redukcją zawartości ceramidu w komórkach nowotworu [8]. Mniejszą aktywność sfingomielinaz zaob­serwowano też w bioptatach wątroby pacjentów z pierwot­nym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, które należy traktować jako stan przednowotworowy, predyspo­nujący do wystąpienia marskości i raka narządu. Podobnie jak w przypadku raka jelita grubego, w przebiegu raka wątroby wskutek mutacji genetycznych dochodzi do syn­tezy nieprawidłowych postaci sfingomielinaz, pozbawio­nych aktywności katalitycznej [25]. W badaniach przepro­wadzonych na szczurach wykazano ponadto, że obniżenie stężenia ceramidu, uzyskiwane wskutek zahamowania jego syntezy de novo z zastosowaniem fumonizyny B, również predysponuje do występowania raka wątrobowokomórko­wego. Fumonizyna B jest mikotoksyną, syntetyzowaną przez grzyby z rodzaju Fusarium, występującą w kuku­rydzy, sorgo i pszenicy. Związek ten silnie, selektywnie i kompetycyjnie hamuje aktywność syntazy ceramidowej [35]. Badania epidemiologiczne, polegające na wielolet­niej obserwacji osób narażonych na spożywanie skażo­nych fumonizyną B ziaren wymienionych zbóż dowiodły, że u osób tych znamiennie częściej dochodziło do rozwoju raka wątroby, a także raka przełyku [15]. Częstsze wystę­powanie raka wątroby zaobserwowano też u myszy, u któ­rych obniżano wewnątrzkomórkową zawartość ceramidu, co wiąże się z omówionym uprzednio proapoptotycznym i antyproliferacyjnym charakterem tego związku. Cukrowe pochodne ceramidu, galaktozyloceramid i glukozylocera­mid hamują natomiast rozwój zmian przerzutowych w wą­trobie poprzez aktywację komórek NK (natural killers), ko­mórek dendrytycznych oraz niektórych cytokin, np. IL-12 [25,76,87]. Przeciwnie, laktozyloceramid przyspiesza pro­gresję nowotworów wątroby i nasila oporność na leki prze­ciwnowotworowe [15]. Z kolei na działanie cytostatyków komórki raka wątroby uwrażliwia gangliozyd GD3, nasi­lając dodatkowo apoptozę nowotworu, co prowadzi do re­gresji raka wątroby [62].
Udział sfingolipidów w patogenezie chorób żołądka. Sfingolipidy a infekcja H. pylori
Sfingolipidy odgrywają rolę w procesach zapalnych i no­wotworowych żołądka. W błonie śluzowej żołądka obec­ne są głównie gangliozydy. W stanach fizjologicznych ich zawartość jest wyższa niż w błonie śluzowej jelita grube­go i ulega dalszemu wzrostowi w przypadkach nowotwo­rów żołądka. W przebiegu gruczolaków żołądka zaob­serwowano znaczny wzrost poziomu GM, głównie GM2, którego ekspresja w prawidłowej błonie śluzowej żołądka jest śladowa. Stan ten jest następstwem zwiększenia stę­żenia kwasu sjalowego, towarzyszącemu nowotworom żo­łądka [15]. Białka wiążące glikosfingolipidy obecne są na powierzchni komórek bakterii Helicobacter pylori [22]. Dzięki temu glikosfingolipidy wchodzą w interakcję z H. pylori, co może wskazywać na udział tych związków w in­dukowanym przez tę bakterię zapaleniu i rozwoju wrzodów żołądka [1]. Obecna w błonie komórek nabłonka żołąd­kowego SM warunkuje wnikanie toksyny wakuolizującej (VacA), syntetyzowanej przez H. pylori do wnętrza komó­rek, prowadząc w ten sposób do indukcji stanu zapalnego w obrębie błony śluzowej żołądka [33]. Przeciwnie, gan­gliozydy mają zdolność do wiązania i inaktywacji VacA. W badaniach Wada i wsp. [80] po doustnym podawaniu gangliozydów stwierdzono zależną od neutralizowania ak­tywności toksyny wakuolizującej regresję infekcji H. pylori [80]. Wykazano ponadto, że H. pylori wytwarza też izo­formę obojętną sfingomielinazy, przy czym rola tego zja­wiska pozostaje niewyjaśniona [6].
Podsumowanie
Obecne w układzie pokarmowym sfingolipidy warunkują absorpcję niektórych substancji dostarczonych z pożywie­niem, pełnią funkcję strukturalną, a także mogą pełnić rolę receptorów dla niektórych mikroorganizmów i syntetyzo­wanych przez nie toksyn. Uczestniczą ponadto w proce­sach transdukcji sygnałów. Zmiany stężenia sfingolipidów obserwowano w przypadkach chorób, w patogenezie któ­rych odgrywa rolę zaburzenie procesów proliferacji komó­rek oraz ich apoptozy, takich jak choroby zapalne i nowo­tworowe jelita grubego. Ponadto sfingolipidy biorą udział w rozwoju niektórych chorób wątroby. Substancje farma­kologiczne, regulujące ich metabolizm mogą potencjalnie znaleźć zastosowanie w leczeniu chorych z rakiem jelita grubego, nieswoistego zapalenia jelit czy niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby.
PIŚMIENNICTWO
[1] Angström J., Teneberg S., Milh M.A., Larsson T., Leonardsson I., Olsson B.M., Halvarsson M.O., Danielsson D., Näslund I., Ljungh A., Wadström T., Karlsson K.A.: The lactosylceramide binding specificity of Helicobacter pylori. Glycobiology, 1998; 8: 297-309
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Birecki C.J., Drozdowski L.A., Suh M., Park E.J., Clandinin M.T., Thomson A.B.: Dietary gangliosides enhance in vitro lipid uptake in weanling rats. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2006; 42: 59-65
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[3] Bock J., Liebisch G., Schweimer J., Schmitz G., Rogler G.: Exogenous sphingomyelinase causes impaired intestinal epithelial barrier function. World J. Gastroenterol., 2007; 13: 5217-5225
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Bouhet S., Hourcade E., Loiseau N., Fikry A., Martinez S., Roselli M., Galtier P., Mengheri E., Oswald I.P.: The mycotoxin fumonisin B1 alters the proliferation and the barrier function of porcine intestinal epithelial cells. Toxicol. Sci., 2004; 77: 165-171
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Chalfant C.E., Spiegel S.: Sphingosine 1-phosphate and ceramide 1-phosphate: expanding roles in cell signaling. J. Cell Sci., 2005; 118: 4605-4612
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Chan E.C., Chang C.C., Li Y.S., Chang C.A., Chiou C.C., Wu T.Z.: Purification and characterization of neutral sphingomyelinase from Helicobacter pylori. Biochemistry, 2000; 39: 4838-4845
[PubMed]  
[7] Cheng Y., Ohlsson L., Duan R.D.: Psyllium and fat in diets differentially affect the activities and expressions of colonic sphingomyelinases and caspase in mice. Br. J. Nutr., 2004; 91: 715-723
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Cheng Y., Wu J., Hertervig E., Lindgren S., Duan D., Nilsson A., Duan R.D.: Identification of aberrant forms of alkaline sphingomyelinase (NPP7) associated with human liver tumorigenesis. Br. J. Cancer, 2007; 97: 1441-1448
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Chocian G., Chabowski A., Zendzian-Piotrowska M., Harasim E., Łukaszuk B., Górski J.: High fat diet induces ceramide and sphingomyelin formation in rat's liver nuclei. Mol. Cell. Biochem., 2010; 340: 125-231
[PubMed]  
[10] Danielsen E.M., Hansen G.H.: Lipid raft organization and function in brush borders of epithelial cells. Mol. Membr. Biol., 2006; 23: 71-79
[PubMed]  
[11] Di Marzio L., Di Leo A., Cinque B., Fanini D., Agnifili A., Berloco P., Linsalata M., Lorusso D., Barone M., De Simone C., Cifone M.G.: Detection of alkaline sphingomyelinase activity in human stool: proposed role as a new diagnostic and prognostic marker of colorectal cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2005; 14: 856-862
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] Dillehay D.L., Webb S.K., Schmelz E.M., Merrill A.H. Jr.: Dietary sphingomyelin inhibits 1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancer in CF1 mice. J. Nutr., 1994; 124: 615-620
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[13] Dobrzyń A., Chocian G.: Sfingomielinowy szlak transmisji sygnałów. Med. Metabol., 2003; 7: 75-80
[Abstract]  
[14] Duan R.D.: Alkaline sphingomyelinase: an old enzyme with novel implications. Biochim. Biophys. Acta, 2006; 1761: 281-291
[PubMed]  
[15] Duan R.D.: Physiological functions and clinical implications of sphingolipids in the gut. J. Dig. Dis., 2011; 12: 60-70
[PubMed]  
[16] Duan R.D., Bergman T., Xu N., Wu J., Cheng Y., Duan J., Nelander S., Palmberg C., Nilsson A.: Identification of human intestinal alkaline sphingomyelinase as a novel ecto-enzyme related to the nucleotide phosphodiesterase family. J. Biol. Chem., 2003; 278: 38528-38536
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Duan R.D., Cheng Y., Hansen G., Hertervig E., Liu J.J., Syk I., Sjostrom H., Nilsson A.: Purification, localization, and expression of human intestinal alkaline sphingomyelinase. J. Lipid Res., 2003; 44: 1241-1250
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Duan R.D., Hertervig E., Nyberg L., Hauge T., Sternby B., Lillienau J., Farooqi A., Nilsson A.: Distribution of alkaline sphingomyelinase activity in human beings and animals. Tissue and species differences. Dig. Dis. Sci., 1996; 41: 1801-1806
[PubMed]  
[19] Duan R.D., Nilsson A.: Metabolism of sphingolipids in the gut and its relation to inflammation and cancer development. Prog. Lipid Res., 2009; 48: 62-72
[PubMed]  
[20] Eckhardt E.R., Wang D.Q., Donovan J.M., Carey M.C.: Dietary sphingomyelin suppresses intestinal cholesterol absorption by decreasing thermodynamic activity of cholesterol monomers. Gastroenterology, 2002; 122: 948-956
[PubMed]  
[21] El Bawab S., Roddy P., Qian T., Bielawska A., Lemasters J.J., Hannun Y.A.: Molecular cloning and characterization of a human mitochondrial ceramidase. J. Biol. Chem., 2000; 275: 21508-21513
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Fantini J., Garmy N., Yahi N.: Prediction of glycolipid-binding domains from the amino acid sequence of lipid raft-associated proteins: application to HpaA, a protein involved in the adhesion of Helicobacter pylori to gastrointestinal cells. Biochemistry, 2006; 45: 10957-10962
[PubMed]  
[23] Feng D., Ohlsson L., Ling W., Nilsson A., Duan R.D.: Generating ceramide from sphingomyelin by alkaline sphingomyelinase in the gut enhances sphingomyelin-induced inhibition of cholesterol uptake in Caco-2 cells. Dig. Dis. Sci., 2010; 55: 3377-3383
[PubMed]  
[24] Fridriksson E.K., Shipkova P.A., Sheets E.D., Holowka D., Baird B., McLafferty F.W.: Quantitative analysis of phospholipids in functionally important membrane domains from RBL-2H3 mast cells using tandem high-resolution mass spectrometry. Biochemistry, 1999; 38: 8056-8063
[PubMed]  
[25] Fuji N., Ueda Y., Fujiwara H., Toh T., Yoshimura T., Yamagishi H.: Antitumor effect of α-galactosylceramide (KRN7000) on spontaneous hepatic metastases requires endogenous interleukin 12 in the liver. Clin. Cancer Res., 2000; 6: 3380-3387
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[26] Fukuda Y., Kihara A., Igarashi Y.: Distribution of sphingosine kinase activity in mouse tissues: contribution of SPHK1. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 309: 155-160
[PubMed]  
[27] Furuya H., Ohkawara S., Nagashima K., Asanuma N., Hino T.: Dietary sphingomyelin alleviates experimental inflammatory bowel disease in mice. Int. J. Vitam. Nutr. Res., 2008; 78: 41-49
[PubMed]  
[28] Futerman A.H., Hannun Y.A.: The complex life of simple sphingolipids. EMBO Rep., 2004; 5: 777-782
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[29] Garmy N., Taieb N., Yahi N., Fantini J.: Interaction of cholesterol with sphingosine: physicochemical characterization and impact on intestinal absorption. J. Lipid Res., 2005; 46: 36-45
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[30] Gault C.R., Obeid L.M., Hannun Y.A.: An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown. Adv. Exp. Med. Biol., 2010; 688: 1-23
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[31] Gómez-Munoz A., Kong J.Y., Parhar K., Wang S.W., Gangoiti P., González M., Eivemark S., Salh B., Duronio V., Steinbrecher U.P.: Ceramide-1-phosphate promotes cell survival through activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway. FEBS Lett., 2005; 579: 3744-3750
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[32] Gulbins E., Dreschers S., Wilker B., Grassmé H.: Ceramide, membrane rafts and infections. J. Mol. Med., 2004; 82: 357-363
[PubMed]  
[33] Gupta V.R., Wilson B.A., Blanke S.R.. Sphingomyelin is important for the cellular entry and intracellular localization of Helicobacter pylori VacA. Cell. Microbiol., 2010; 12: 1517-1533
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[34] Hait N.C., Oskeritzian C.A., Paugh S.W., Milstien S., Spiegel S.: Sphingosine kinases, sphingosine 1-phosphate, apoptosis and diseases. Biochim. Biophys. Acta, 2006; 1758: 2016-2026
[PubMed]  
[35] Hanada K.: Serine palmitoyltransferase, a key enzyme of sphingolipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta, 2003; 1632: 16-30
[PubMed]  
[36] Hannun Y.A., Obeid L.M.: Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2008; 9: 139-150
[PubMed]  
[37] Idota T., Kawakami H., Murakami Y., Sugawara M.: Inhibition of cholera toxin by human milk fractions and sialyllactose. Biosci. Biotechnol. Biochem., 1995; 59: 417-419
[PubMed]  
[38] Ikeda M., Kihara A., Igarashi Y.: Sphingosine-1-phosphate lyase SPL is an endoplasmic reticulum-resident, integral membrane protein with the pyridoxal 5'-phosphate binding domain exposed to the cytosol. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004; 325: 338-343
[PubMed]  
[39] Kawamori T., Kaneshiro T., Okumura M., Maalouf S., Uflacker A., Bielawski J., Hannun Y.A., Obeid L.M.: Role for sphingosine kinase 1 in colon carcinogenesis. FASEB J., 2009; 23: 405-414
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[40] Kihara A., Mitsutake S., Mizutani Y., Igarashi Y.: Metabolism and biological functions of two phosphorylated sphingolipids, sphingosine 1-phosphate and ceramide 1-phosphate. Prog. Lipid Res., 2007; 46: 126-144
[PubMed]  
[41] Kirby R.J., Zheng S., Tso P., Howles P.N., Hui D.Y.: Bile salt-stimulated carboxyl ester lipase influences lipoprotein assembly and secretion in intestine: a process mediated via ceramide hydrolysis. J. Biol. Chem., 2002; 277: 4104-4109
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Kitatani K., Idkowiak-Baldys J., Hannun Y.A.: The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling. Cell. Signal., 2008; 20: 1010-1018
[PubMed]  
[43] Kohno M., Momoi M., Oo M.L., Paik J.H., Lee Y.M., Venkataraman K., Ai Y., Ristimaki A.P., Fyrst H., Sano H., Rosenberg D., Saba J.D., Proia R.L., Hla T.: Intracellular role for sphingosine kinase 1 in intestinal adenoma cell proliferation. Mol. Cell. Biol., 2006; 26: 7211-7223
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Kolak M., Westerbacka J., Velagapudi V.R., Wagsäter D., Yetukuri L., Makkonen J., Rissanen A., Häkkinen A.M., Lindell M., Bergholm R., Hamsten A., Eriksson P., Fisher R.M., Oresic M., Yki-Järvinen H.: Adipose tissue inflammation and increased ceramide content characterize subjects with high liver fat content independent of obesity. Diabetes, 2007; 56: 1960-1968
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Kono M., Dreier J.L., Ellis J.M., Allende M.L., Kalkofen D.N., Sanders K.M., Bielawski J., Bielawska A., Hannun Y.A., Proia R.L.: Neutral ceramidase encoded by the Asah2 gene is essential for the intestinal degradation of sphingolipids. J. Biol. Chem., 2006; 281: 7324-7331
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Konstantynowicz K., Mikłosz A., Stepek T., Chabowski A.: The role of hepatic lipid accumulation in the development of insulin resistance in the liver. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 236-243
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[47] Lafont F., Tran Van Nhieu G., Hanada K., Sansonetti P., van der Goot F.G.: Initial steps of Shigella infection depend on the cholesterol/sphingolipid raft-mediated CD44-IpaB interaction. EMBO J., 2002; 21: 4449-4457
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[48] Lindner J., Geczy A.F., Russell-Jones G.J.: Identification of the site of uptake of the E. coli heat-labile enterotoxin, LTB. Scand. J. Immunol., 1994; 40: 564-572
[PubMed]  
[49] Liu F., Cheng Y., Wu J., Tauschel H.D., Duan R.D.: Ursodeoxycholic acid differentially affects three types of sphingomyelinase in human colon cancer Caco 2 cells. Cancer Lett., 2006; 235: 141-146
[PubMed]  
[50] Maines L.W., Fitzpatrick L.R., French K.J., Zhuang Y., Xia Z., Keller S.N., Upson J.J., Smith C.D.: Suppression of ulcerative colitis in mice by orally available inhibitors of sphingosine kinase. Dig. Dis. Sci., 2008; 53: 997-1012
[PubMed]  
[51] Merrill A.H.Jr., Nixon D.W., Williams R.D.: Activities of serine palmitoyltransferase (3-ketosphinganine synthase) in microsomes from different rat tissues. J. Lipid Res., 1985; 26: 617-622
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[52] Meyer S.G., de Groot H.: Cycloserine and threo-dihydrosphingosine inhibit TNF-α-induced cytotoxicity: evidence for the importance of de novo ceramide synthesis in TNF-α signaling. Biochim. Biophys. Acta, 2003; 1643: 1-4
[PubMed]  
[53] Müller R., Berliner C., Leptin J., Pörtner D., Bialecki W., Kleuser B., Schumacher U., Milićević N.M.: Expression of sphingosine-1-phosphate receptors and lysophosphatidic acid receptors on cultured and xenografted human colon, breast, melanoma, and lung tumor cells. Tumour Biol., 2010; 31: 341-349
[PubMed]  
[54] Nilsson A., Duan R.D.: Absorption and lipoprotein transport of sphingomyelin. J. Lipid Res., 2006; 47: 154-171
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[55] Noh S.K., Koo S.I.: Milk sphingomyelin is more effective than egg sphingomyelin in inhibiting intestinal absorption of cholesterol and fat in rats. J. Nutr., 2004; 134: 2611-2616
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[56] Nyberg L., Duan R.D., Axelson J., Nilsson A.: Identification of an alkaline sphingomyelinase activity in human bile. Biochim. Biophys. Acta, 1996; 1300: 42-48
[PubMed]  
[57] Nyberg L., Duan R.D., Nilsson A.: A mutual inhibitory effect on absorption of sphingomyelin and cholesterol. J. Nutr. Biochem., 2000; 11: 244-249
[PubMed]  
[58] Nyberg L., Farooqi A., Bläckberg L., Duan R.D., Nilsson A., Hernell O.: Digestion of ceramide by human milk bile salt-stimulated lipase. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1998; 27: 560-567
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[59] Ogretmen B., Hannun Y.A.: Biologically active sphingolipids in cancer pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Cancer, 2004; 4: 604-616
[PubMed]  
[60] Ohlsson L., Hertervig E., Jönsson B.A., Duan R.D., Nyberg L., Svernlöv R., Nilsson A.: Sphingolipids in human ileostomy content after meals containing milk sphingomyelin. Am. J. Clin. Nutr., 2010; 91: 672-678
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[61] Oskouian B., Sooriyakumaran P., Borowsky A.D., Crans A., Dillard-Telm L., Tam Y.Y., Bandhuvula P., Saba J.D.: Sphingosine-1-phosphate lyase potentiates apoptosis via p53- and p38-dependent pathways and is down-regulated in colon cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 17384-17389
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Paris R., Morales A., Coll O., Sánchez-Reyes A., García-Ruiz C., Fernández-Checa J.C.: Ganglioside GD3 sensitizes human hepatoma cells to cancer therapy. J. Biol. Chem., 2002; 277: 49870-49876
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Rolsma M.D., Kuhlenschmidt T.B., Gelberg H.B., Kuhlenschmidt M.S.: Structure and function of a ganglioside receptor for porcine rotavirus. J. Virol., 1998; 72: 9079-9091
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[64] Ronet C., Darche S., Leite de Moraes M., Miyake S., Yamamura T., Louis J.A., Kasper L.H., Buzoni-Gatel D.: NKT cells are critical for the initiation of an inflammatory bowel response against Toxoplasma gondii. J. Immunol., 2005; 175: 899-908
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[65] Rueda R.: The role of dietary gangliosides on immunity and the prevention of infection. Br. J. Nutr., 2007; 98 (Suppl. 1): 68-73
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[66] Rueda R., Maldonado J., Narbona E., Gil A.: Neonatal dietary gangliosides. Early Hum. Dev., 1998; 53 (Suppl.): S135-S147
[PubMed]  
[67] Selzner M., Bielawska A., Morse M.A., Rüdiger H.A., Sindram D., Hannun Y.A., Clavien P.A.: Induction of apoptotic cell death and prevention of tumor growth by ceramide analogues in metastatic human colon cancer. Cancer Res., 2001; 61: 1233-1240
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[68] Shida D., Kitayama J., Yamaguchi H., Okaji Y., Tsuno N.H., Watanabe T., Takuwa Y., Nagawa H.: Lysophosphatidic acid (LPA) enhances the metastatic potential of human colon carcinoma DLD1 cells through LPA1. Cancer Res., 2003; 63: 1706-1711
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[69] Sjöqvist U., Hertervig E., Nilsson A., Duan R.D., Ost A., Tribukait B., Löfberg R.: Chronic colitis is associated with a reduction of mucosal alkaline sphingomyelinase activity. Inflamm. Bowel Dis., 2002; 8: 258-263
[PubMed]  
[70] Sprong R.C., Hulstein M.F., Van der Meer R.: Bactericidal activities of milk lipids. Antimicrob. Agents Chemother., 2001; 45: 1298-1301
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[71] Subramanian P., Stahelin R.V., Szulc Z., Bielawska A., Cho W., Chalfant C.E.: Ceramide 1-phosphate acts as a positive allosteric activator of group IVA cytosolic phospholipase A2α and enhances the interaction of the enzyme with phosphatidylcholine. J. Biol. Chem., 2005; 280: 17601-17607
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[72] Sugawara T., Kinoshita M., Ohnishi M., Nagata J., Saito M.: Digestion of maize sphingolipids in rats and uptake of sphingadienine by Caco-2 cells. J. Nutr., 2003; 133: 2777-2782
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[73] Sugiura M., Kono K., Liu H., Shimizugawa T., Minekura H., Spiegel S., Kohama T.: Ceramide kinase, a novel lipid kinase. Molecular cloning and functional characterization. J. Biol. Chem., 2002; 277: 23294-23300
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[74] Suh M., Belosevic M., Clandinin M.T.: Dietary lipids containing gangliosides reduce Giardia muris infection in vivo and survival of Giardia lamblia trophozoites in vitro. Parasitology, 2004; 128: 595-602
[PubMed]  
[75] Taniguchi C.M., Kondo T., Sajan M., Luo J., Bronson R., Asano T., Farese R., Cantley L.C., Kahn C.R.: Divergent regulation of hepatic glucose and lipid metabolism by phosphoinositide 3-kinase via Akt and PKCλ/ζ. Cell Metab., 2006; 3: 343-353
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[76] Tatsumi T., Takehara T., Yamaguchi S., Sasakawa A., Sakamori R., Ohkawa K., Kohga K., Uemura A., Hayashi N.: Intrahepatic delivery of α-galactosylceramide-pulsed dendritic cells suppresses liver tumor. Hepatology, 2007; 45: 22-30
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[77] Thudichum J.L.: A treatise on the the chemical constitution of the brain, 1884
http://books.google.pl/books?id=aL2lMgEACAAJ&printsec=frontcover&dq=editions:LCCN62005800&hl=pl
[78] Van Brocklyn J.R., Jackson C.A., Pearl D.K., Kotur M.S., Snyder P.J., Prior T.W.: Sphingosine kinase-1 expression correlates with poor survival of patients with glioblastoma multiforme: roles of sphingosine kinase isoforms in growth of glioblastoma cell lines. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2005; 64: 695-705
[PubMed]  
[79] Visentin B., Vekich J.A., Sibbald B.J., Cavalli A.L., Moreno K.M., Matteo R.G., Garland W.A., Lu Y., Yu S., Hall H.S., Kundra V., Mills G.B., Sabbadini R.A.: Validation of an anti-sphingosine-1-phosphate antibody as a potential therapeutic in reducing growth, invasion, and angiogenesis in multiple tumor lineages. Cancer Cell, 2006; 9: 225-238
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Wada A., Hasegawa M., Wong P.F., Shirai E., Shirai N., Tan L.J., Llanes R., Hojo H., Yamasaki E., Ichinose A., Ichinose Y., Senba M.: Direct binding of gangliosides to Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin (VacA) neutralizes its toxin activity. Glycobiology, 2010; 20: 668-678
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[81] Wang B., Petocz P., Miller J.B.: Relationship of sialic acid and fatty acid composition of brain gangliosides: breast-fed vs formula-fed infant. Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2003; 12 (Suppl.): 43
[PubMed]  
[82] Wu J., Cheng Y., Nilsson A., Duan R.D.: Identification of one exon deletion of intestinal alkaline sphingomyelinase in colon cancer HT-29 cells and a differentiation-related expression of the wild-type enzyme in Caco-2 cells. Carcinogenesis, 2004; 25: 1327-1333
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[83] Yamamoto K., Miwa T., Taniguchi H., Nagano T., Shimamura K., Tanaka T., Kumagai H.: Binding specificity of Lactobacillus to glycolipids. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996; 228: 148-152
[PubMed]  
[84] Yang G., Badeanlou L., Bielawski J., Roberts A.J., Hannun Y.A., Samad F.: Central role of ceramide biosynthesis in body weight regulation, energy metabolism, and the metabolic syndrome. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009; 297: E211-E224
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[85] Zalatan J.G., Fenn T.D., Brunger A.T., Herschlag D.: Structural and functional comparisons of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase and alkaline phosphatase: implications for mechanism and evolution. Biochemistry, 2006; 45: 9788-9803
[PubMed]  
[86] Zeisel S.H., Mar M.H., Howe J.C., Holden J.M.: Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. J. Nutr., 2003; 133: 1302-1307
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[87] Zigmond E., Preston S., Pappo O., Lalazar G., Margalit M., Shalev Z., Zolotarov L., Friedman D., Alper R., Ilan Y.: β-glucosylceramide: a novel method for enhancement of natural killer T lymphocyte plasticity in murine models of immune-mediated disorders. Gut, 2007; 56: 82-89
[PubMed]  [Full Text PDF]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.