Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 818-827
Review
Full Text PDF  

Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry u chorych po przeszczepieniu narządów
Risk factors for skin cancer development in patients after organ transplantation
Beata Imko-Walczuk1,2  , Maria-Luiza Piesiaków3,4,5  , Aleksandra Okuniewska1  , Janusz Jaśkiewicz6  , Sławomir Lizakowski7  , Alicja Dębska-Ślizień7  , Bolesław Rutkowski7  
1Oddział Dermatologii Pomorskiego Centrum Traumatologii im. Mikołaja Kopernika w Gdańsku
2Wyższa Szkoła Zdrowia, Urody i Edukacji w Poznaniu
3Oddział Dermatologiczny Miejskiego Szpitala Zespolonego w Olsztynie
4Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
5Klinika Chirurgii Plastycznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Gdańsk
6Katedra i Kliniki Chirurgii Onkologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
7Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Adres do korespondencji
dr n. med. Beata Imko-Walczuk, Oddział Dermatologii Pomorskiego Centrum Traumatologii im. Mikołaja Kopernika, ul. Nowe Ogrody 1-6, 80-803 Gdańsk; e-mail: bimko@wp.pl

Otrzymano:  2012.01.03
Zaakceptowano:  2012.07.13
Opublikowano:  2012.11.13

Streszczenie
Nowotwory stały się drugą co do częstości przyczyną zgonów chorych po przeszczepieniu na­rządów. Wśród wszystkich nowotworów powstających de novo po transplantacji najczęstszymi są nowotwory skóry, z czego aż 95% stanowią raki skóry.
Ze względu na znacznie większą zachorowalność, agresywny, szybki postęp choroby nowotwo­rowej i niepomyślne rokowanie, populacja ta wymaga szczególnego podejścia onkologicznego. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na czynniki predysponujące do rozwoju no­wotworów w populacji chorych po przeszczepieniu narządów, z uwzględnieniem nowotworów skóry. Część z tych czynników jest dobrze poznana, rola pozostałych wciąż jest niejednoznaczna.
Wśród czynników etiologicznych wymienia się te, które są związane z samym biorcą. Do nich należą czynniki genetyczne, tj.: płeć męska, jasna karnacja i niezdolność do opalania, zgodność w układzie HLA oraz czynniki niegenetyczne, takie jak: wiek chorego, przewlekłe blizny i owrzo­dzenia skóry, rodzaj przeszczepionego narządu, immunosupresja, zwłaszcza jej rodzaj i dawka kumulacyjna leków. Ponadto na etiopatogenezę nowotworów wpływ mają czynniki środowisko­we, takie jak: ekspozycja na światło słoneczne i w związku z tym szerokość geograficzna, pro­mieniowanie jonizujące, karcynogeny chemiczne oraz infekcje wirusowe.
Znajomość czynników etiologicznych i mechanizmów etiopatogenetycznych pozwoli na wyod­rębnienie i obserwację chorych z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby nowotworowej a także na szybsze działanie lecznicze w tej grupie chorych.
Słowa kluczowe: etiopatogeneza • rak skóry • czerniak • immunosupresja • transplantacja


Summary
Cancer has become the second most common cause of death in patients after organ transplanta­tion. Among all cancers arising de novo after transplantation skin cancers are the most common, accounting for 95% of all skin neoplasms.
Due to the significantly higher morbidity, aggressive, rapid progression of cancer and unfavo­rable prognosis, the population requires a specific oncological approach. Therefore, special at­tention should be paid to factors predisposing to the development of cancer, including skin can­cer, in patients after organ transplantation. Some of these factors are well understood, while the role of others is still ambiguous. Among the etiological factors mentioned are those that are as­sociated with the recipient. These include genetic factors such as male sex, fair skin and inability to be tanned, and compatibility of the HLA system, and non-genetic factors such as patient age, chronic skin ulcers and scars, the type of transplanted organ, immunosuppression, and particu­larly the type and cumulative doses of drugs. In addition, the pathogenesis of cancer is influen­ced by environmental factors such as exposure to sunlight and therefore latitude, ionizing radia­tion, chemical carcinogens and viral infections.
Knowledge of etiological factors and mechanisms of etiopathogenesis allow for indication and observation of patients with increased risk of cancer as well as faster healing in these patients.
Key words: etiopathogenesis • skin cancer • melanoma • immunosuppression • transplantation




Wykaz skrótów:
4-HNE - trans-4-hydroksy-2-nonenal, 8-oxodG - 8-oksy-2'-deoksyguanozyna; 8-oxoGua - 8-oksyguanina; ANZDATA - Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; ATG - globulina antytymocytarna (anti-thymocyte globulin); AZA - azatiopryna (azathioprine); BCC - rak podstawnokomórkowy (basal cell carcinoma); CAT - katalaza; CNI - inhibitory kalcyneuryny (calcineurin inhibitors); CsA - cyklosporyna A (cyclosporine A); CTTR - Cincinnati Transplant Tumor Registry; CuZnSOD - dysmutaza miedziowo-cynkowa; EBV - wirus Epsteina-Barr (Epstein-Barr virus); EVR - ewerolimus (everolimus); FLIPs - białko hamujące FLICE (FLICE-inhibitory protein); GSH - peroksydaza glutationowa; HBV - wirus zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus); HCV - wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus); HHV - wirus opryszczki pospolitej (human herpes virus); HLA - ludzkie antygeny leukocytarne (human leukocyte antigens); HPV - wirus brodawczaka ludzkiego (human papilloma virus); IFN γ - interferon gamma (interferon gamma); IL-2 - interleukina 2; IL-6 - interleukina 6; iPs - izoprostany; MC1R - gen dla receptora melanokortynowego 1; MDA - dialdehyd malonowy; MDR - oporność wielolekowa (multidrug resistance); MMF - mykofenolan mofetylu (mycophenolate mofetil); MnSOD - dysmutaza manganowa; MPA - kwas mykofenolowy (mycophenolic acid); mTOR - ssaczy cel rapamycyny (mammalian target of rapamycin); NFB - jądrowy czynnik transkrypcyjny kappa komórek B (nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells); NK komórki - komórki naturalni zabójcy (natural killer cells); NO - tlenek azotu; OKT3 - przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenowi CD3 limfocyta T; PSI - inhibitory sygnału proliferacji (proliferation signal inhibitors); PTLD - posttransplantacyjny zespół limfoproliferacyjny (post-transplant lymphoproliferative disorder); ROS - reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species); SCC - rak płaskonabłonkowy (squamous cell carcinoma); SIR - sirolimus (sirolimus); SOD - dysmutaza ponadtlenkowa; TAC - takrolimus (tacrolimus); TGF β - czynnik transformujący beta (transforming growth factor beta); TNF - czynnik martwicy nowotworu alfa (tumor necrosis factor alpha); VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor).
Wstęp
Rozwój współczesnej transplantologii to ciągłe doskonale­nie technik pobierania, przechowywania i transplantacji na­rządów, a także poznawanie czynników i mechanizmów, które wpływają na prawidłową funkcję przeszczepionego narządu. Dzięki lekom immunosupresyjnym można obec­nie utrzymać prawidłowo funkcjonujący narząd przez wiele lat, a co za tym idzie obserwować powikłania towarzyszące przeszczepieniom. Dużo uwagi poświęca się powikłaniom chirurgicznym i infekcjom we wczesnym okresie po zabiegu oraz internistycznym w okresie późniejszym (powikłania ser­cowo-naczyniowe). Coraz większą rolę zaczyna również od­grywać znaczny wzrost ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe. Nowotwory stały się drugą co do częstości przyczy­ną zgonów chorych po przeszczepieniu narządów [21,28,29].
W omawianej populacji chorych poddanych leczeniu im­munosupresyjnemu najczęstszymi nowotworami są nowo­twory skóry. Rejestr CTTR podaje, że 40% nowotworów złośliwych powstających de novo po transplantacji to no­wotwory złośliwe skóry. W dalszej kolejności podaje się: choroby limfoproliferacyjne - 11%, mięsak Kaposiego - 4%, rak szyjki macicy - 4%, rak nerki - 4%, rak sromu i nowotwory okolicy anogenitalnej - 3% wszystkich no­wotworów złośliwych [46,47]. Niektóre źródła podają, że w grupie chorych po przeszczepieniu narządu raki skóry mogą stanowić nawet 50% wszystkich nowotworów [13].
Wśród nowotworów złośliwych skóry 95% to raki skóry, głównie rak płaskonabłonkowy (SCC) i rak podstawnoko­mórkowy (BCC). Współczynnik SCC do BCC znamien­nie wzrasta w populacji chorych po przeszczepieniu na­rządu i wynosi 4 do 1 [58].
Z literatury przedmiotu wynika, że 50% przypadków raka skóry u biorców przeszczepów występuje wieloogniskowo [3,35]. Pierwszym i drugim rozpoznawanym nowotworem był najczęściej BCC, natomiast kolejne ogniska u danego chorego były zawsze SCC. Występowanie nowotworów wieloogniskowo u chorych, którym przeszczepiono na­rząd w starszym wieku, można wyjaśnić za pomocą teo­rii Moloneya i wsp. Autorzy ci uważają, że zwiększone, wieloogniskowe występowanie raków skóry u ludzi star­szych jest związane z nagłym uaktywnieniem pod wpły­wem włączonego leczenia immunosupresyjnego uprzed­nio kontrolowanych licznych mutacji DNA w skórze [42]. Zwraca uwagę także to, że poszczególne typy nowotworów złośliwych skóry u chorych po transplantacji narządu mają tendencję do współwystępowania. U 30-50% tych chorych z rozpoznanym SCC, stwierdzano także BCC, a średni czas między rozpoznaniem pierwszego i drugiego nowotworu wynosił 13-15 miesięcy [35]. W badaniu Lindelófa i wsp. u 25% chorych kolejny nowotwór rozwinął się w ciągu kolejnych 13 miesięcy, natomiast u 50% chorych rozpo­znano kolejny nowotwór skóry po upływie 3,5 roku [35]. W badaniach Imko-Walczuk i wsp. u wszystkich chorych z mnogimi rakami skóry drugi nowotwór skóry rozwinął się do roku od pierwszego ogniska nowotworowego [28]. Tak szybkie pojawianie się kolejnych nowotworów skóry możne również wskazywać na uaktywnienie się tzw. „mil­czących mutacji" u starszych chorych w wyniku osłabie­nia własnej odpowiedzi immunologicznej pod wpływem leków immunosupresyjnych.
Można się spodziewać stałego wzrostu liczby nowotworów w omawianej grupie chorych nie tylko ze względu na sta­le wzrastającą liczbę chorych poddawanych transplantacji, ale także coraz starszy wiek pacjentów kwalifikowanych do przeszczepiania, starszy wiek dawców narządów oraz dłuższy czas utrzymywania się przeszczepionego narzą­du, a w związku z tym dłuższy okres immunosupresji. Ze względu na znacznie większą zachorowalność, agresyw­ny, szybki postęp choroby nowotworowej i niepomyślne rokowanie populacja ta wymaga szczególnej opieki on­kologicznej. W związku z tym należy zwrócić uwagę na czynniki predysponujące do rozwoju nowotworów w popu­lacji chorych po przeszczepieniu narządu, ze szczególnym uwzględnieniem chorych z nowotworami skóry. Ich zna­jomość pozwala na wyodrębnienie, obserwację i szybsze działanie lecznicze w grupie chorych poddawanych nasi­lonym czynnikom ryzyka tuż przed lub po transplantacji.
Czynniki predysponujące do rozwoju raka skóry u chorych po przeszczepieniu narządu
W populacji ogólnej jako czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych można wymienić: czynniki che­miczne (np. dym tytoniowy), czynniki fizyczne (ekspozy­cja na promieniowanie UV, promieniowanie jonizujące), czynniki wirusowe i bakteryjne, predyspozycje genetycz­ne, wiek, płeć, rasę, czynniki środowiskowe i geograficzne.
Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry w populacji chorych poddanych immunosupresji pokrywają się częściowo z czynnikami znanymi w populacji chorych immunokompetentnych. Można je podzielić na czynniki związane z samym biorcą i wśród nich wyróżnić czynniki genetyczne i niegenetyczne oraz na czynniki środowiskowe.
W populacji chorych po przeszczepieniu narządów czyn­nikami ryzyka, które wpływają znacząco na wzrost wystę­powania nowotworów wymienia się: leczenie immunosu­presyjne, zaburzoną aktywność układu immunologicznego, przewlekłe zakażenia wirusowe.
Analiza rejestru ANZDATA wykazała, że w przypadku biorców nerki czynnikami ryzyka występowania nowotwo­rów są: płeć męska, wiek powyżej 35 roku życia u obu płci, rasa biała, otyłość, przebyty nowotwór w okresie przedtran­splantacyjnym, nefropatia analgetyczna, wielotorbielowa­tość nerek oraz inne niecukrzycowe przyczyny PChN, w tym najczęściej zapalenie kłębuszków nerkowych. Wykazano również, że rozwój nowotworów jest wprost proporcjonal­ny do czasu dializoterapii i ekspozycji na immunosupresję [59]. Leczenie dializami nasila zaburzenia układu immu­nologicznego, pojawiające się w miarę postępu przewle­kłej niewydolności nerek [11,36]. Dodatkowo coraz więcej danych wskazuje, że jednym z czynników odpowiedzial­nych za indukcję transformacji nowotworowej komórek są reaktywne formy tlenu (ROS).
Czynnikami uwarunkowanymi genetycznie, na które zwra­ca się uwagę są: płeć męska, jasna karnacja i skłonność do poparzeń [17,48]. Genetycznie uwarunkowana umiejęt­ność metabolizowania wolnych rodników wzbudzonych po naświetlaniu promieniowaniem UV, może mieć istotne znaczenie w predyspozycji do rozwoju nowotworów skó­ry u chorych po przeszczepieniu narządu. U chorych po przeszczepieniu nerki wykazano genetycznie zmienne wa­rianty glutationo-S-transferazy, enzymu biorącego udział w eliminacji wolnych rodników [40].
Należy także wymienić czynniki genetyczne zależne od dawcy, takie jak HLA oraz inne antygeny prezentowane na przeszczepionym organie i ich zgodność z biorcą, co sta­nowi również domniemany czynnik sprzyjający rozwojo­wi nowotworów. Wyniki badań na ten temat nie są jednak jednoznaczne. Wydaje się, że niepełna zgodność w zakresie HLA może odgrywać bezpośrednią rolę w karcynogenezie nowotworów skóry, zaburzając funkcje układu immunolo­gicznego poprzez przewlekłą stymulację antygenami prze­szczepionego narządu. Wpływ może być również pośredni z powodu konieczności stosowania silniejszej immunosupre­sji w związku z większym ryzykiem odrzucania. Dodatkowo przewlekłe pobudzanie ustroju biorcy antygenami przeszcze­pionego narządu może w połączeniu z innymi czynnikami, prowadzić do nasilonego rozplemu tkanki limfoidalnej, wy­nikiem czego może być jej złośliwa transformacja.
Wpływ niezgodności HLA między dawcą a biorcą na częst­sze występowanie nowotworów skóry, który wykazała gru­pa holenderska, nie został potwierdzony przez badania au­stralijskie i angielskie [4,7,13]. Najprawdopodobniej wpływ tych genów na rozwój raka skóry jest istotnie modyfikowa­ny przez intensywne promieniowanie UV. Zagadnienie to wymaga dalszych intensywnych badań.
Ważnym niegenetycznym czynnikiem jest wiek chorego. Uważa się, że coraz starsi chorzy kwalifikowani do trans­plantacji oraz starszy wiek dawców narządów również przy­czyniają się do wzrostu zachorowań na nowotwory złośliwe.
U chorych, którym przeszczepiono nerkę przed 40 rokiem życia, rozwój raków skóry obserwuje się najczęściej 7-8 lat po przeszczepieniu nerki. Czas ten skraca się do 2-3 lat u chorych, którym przeszczepiono nerki po 60 roku życia [15,35,61]. Obserwowano również 8,5-krotnie wyż­sze ryzyko wystąpienia BCC u chorych po przeszczepie­niu serca w wieku 59 lat i starszych, niż u chorych przed 43 rokiem życia [29].
Kolejnymi czynnikami nieuwarunkowanymi genetycznie, a mogącymi wpływać na nowotwory skóry są: przewlekłe blizny i owrzodzenia skóry [17,48].
Częstość występowania raków skóry różni się również w za­leżności od przeszczepianego narządu. Chorzy po prze­szczepieniu serca mają 3-krotnie większą zapadalność na nowotwory skóry w porównaniu z chorymi po przeszcze­pieniu nerki. Prawdopodobnie jest to skutkiem otrzymywa­nia znacznie intensywniejszej immunosupresji przez tych chorych. Natomiast u chorych po przeszczepieniu wątro­by ryzyko wystąpienia nowotworu jest niższe ze względu na mniejsze dawki tych leków [13].
W populacji biorców narządów jednym z najważniejszych czynników ryzyka nowotworzenia jest immunosupresja. Główną rolę odgrywa rodzaj i liczba leków wraz z ich dawkami kumulacyjnymi, czasem leczenia oraz ewen­tualne leczenie immunosupresyjne przed transplantacją. Stosowane schematy leczenia immunosupresyjnego ce­chuje coraz większa skuteczność, co wiąże się z coraz dłuższym przeżyciem przeszczepionego narządu i chore­go. Niepożądanym skutkiem intensywniejszej immuno­supresji jest zwiększone występowanie infekcji i rozwój nowotworów [29,36,51]. Większość prowadzonych badań polega na retrospektywnej ocenie ryzyka występowania nowotworów skóry, gdzie pacjenci poddawani są różnym schematom immunosupresji. Stąd często wyniki tych ba­dań nie są miarodajne.
Nowotwory skóry są związane z intensywną immuno­supresją, na co wskazuje znacząco niższy poziom CD4+ u chorych po przeszczepieniu nerki z nowotworem skóry w porównaniu z chorymi bez tych nowotworów [13,43]. Leczenie immunosupresyjne, któremu poddawani są pa­cjenci, nie działa wybiórczo na reakcję rozpoznania i od­powiedzi na alloantygeny prezentowane przez tkanki prze­szczepu, lecz powoduje zaburzenia aktywności całego układu immunologicznego.
Wpływ immunosupresji na kancerogenezę może być bez­pośredni i pośredni. Leki immunosupresyjne hamują dzia­łanie komórek cytotoksycznych (limfocyty T, komórki NK), a także zmieniają aktywność komórek regulatorowych (na­turalne komórki regulatorowe CD4+CD25+FoxP3+, induko­wane komórki regulatorowe: TH3 i Tr1 oraz supresorowe komórki CD8+CD28-). Mogą działać także bezpośrednio onkogennie w innym mechanizmie niż przez efekt immu­nosupresyjny. Pośrednio immunosupresja sprzyja przewle­kłym zakażeniom wirusowym potencjalnie onkogennym, takim jak EBV, HHV, HBV, HCV, HPV.
Leki immunosupresyjne
W leczeniu immunosupresyjnym wykorzystywane są leki z różnych grup. Najczęściej stosowane są: inhibitory kal­cyneuryny: cyklosporyna A i takrolimus; antymetabolity: azatiopryna; selektywne antymetabolity: mykofenolan mo­fetylu; inhibitory sygnału proliferacji/inhibitory mTOR: si­rolimus-rapamycyna i ewerolimus oraz przeciwciała poli -i monoklonalne: ATG, OKT3, bazyliksimab, daklizumab.
Inhibitory kalcyneuryny (CNI)
W piśmiennictwie można znaleźć wiele sprzecznych opi­nii na temat wpływu cyklosporyny na rozwój raka skóry [11,24,25,43]. Wcześniejsze badania wskazywały, że cho­rzy leczeni cyklosporyną mają znacznie zwiększone ry­zyko zachorowania na raka skóry w porównaniu z chory­mi leczonymi według innych schematów immunosupresji. Schuttleworth i wsp. obserwowali wzrost zmian dyspla­stycznych skóry u chorych otrzymujących cyklosporynę, natomiast Fracasso i wsp. podkreślali zasadniczą rolę aza­tiopryny jako leku mutagennego [18,54]. Także Kauffman i inni przeprowadzili metaanalizę wpływu różnych le­ków immunosupresyjnych na powstawanie nowotworów. Wyniki ich badań wskazywały na zdecydowanie większy wpływ azatiopryny na powstawanie nowotworów złośli­wych skóry w porównaniu z innymi lekami. Najmniejsze ryzyko wystąpienia raka skóry mieli chorzy leczeni takro­limusem, natomiast porównywalne chorzy leczeni cyklo­sporyną i mykofenolanem mofetylu [33].
Badania Dantala i wsp. wskazują na mniejszą liczbę wszyst­kich nowotworów u chorych, u których utrzymywano niższe stężenia cyklosporyny [11]. Wykazano też wyższą całko­witą dawkę cyklosporyny u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór. Inne badania wykazały, że chorzy leczeni według schematu trójlekowego (CsA - AZA - GS) w po­równaniu z grupą chorych leczonych schematem dwuleko­wym (AZA - GS) mają 3-krotnie zwiększone ryzyko wy­stąpienia nowotworów skóry [13,15].
Inhibitory kalcyneuryny mają zarówno pośredni wpływ na onkogenezę, hamując zależną od limfocytów T odpo­wiedź immunologiczną oraz bezpośredni przez nieprawi­dłowe wytwarzanie cytokin regulujących wzrost i prolife­rację komórek. Konsekwencją inaktywacji kalcyneuryny jest ostatecznie spadek wytwarzania cytokin z grupy inter­leukiny 2, pobudzających działanie komórek cytotoksycz­nych. Badania in vitro wskazują, że cyklosporyna promuje inwazję guza i powstawanie przerzutów także niezależnie od wpływu na układ immunologiczny gospodarza. Działanie to wywierane jest bezpośrednio na komórki poprzez zmniej­szanie zdolności naprawy DNA oraz przez zwiększanie stymulacji uwalniania TGF-β związanego z aktywnością regulacyjną układu odpornościowego [24,25].
Dodatkowo przez zwiększoną ekspresję VEGF, cyklospo­ryna sprzyja również procesom angiogenezy, znamiennym w procesie karcynogenezy. Wpływa także na aktywność interleukiny 6, która odgrywa rolę w proliferacji limfocy­tów B zakażonych EBV i rozwoju PTLD. Jednak hamując glikoproteinę MDR w komórkach nowotworowych, CsA może hamować wzrost guza.
Mechanizm działania takrolimusu jest podobny do CsA. Zmniejsza wytwarzanie cytokin, takich jak IL-2, IL-4, IFN-γ oraz TNF-α. W badaniach in vitro i in vivo TAC, po­dobnie jak CsA, zwiększa poziom TGF-β promując prze­rzuty nowotworu. Porównując wpływ różnych inhibitorów kalcyneuryny (CsA versus TAC) na nowotwory wskazano, że mniejsze ryzyko wystąpienia np. PTLD jest u chorych stosujących cyklosporynę [6,45]. Istnieją również badania wskazujące na mniejsze ryzyko rozwoju raka skóry u cho­rych leczonych takrolimusem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi cyklosporynę [15].
Antymetabolity
Azatiopryna hamuje syntezę puryn, wpływa na syntezę i metabolizm RNA i DNA. Lek ten może zwiększać ry­zyko nowotworzenia przez bezpośrednie uszkodzenie nici chromosomalnych lub też hamowanie syntezy i naprawy DNA (ryc. 1). W ten sposób, zaburzając mechanizmy odpowie­dzialne za naprawę DNA po naświetlaniu skóry promie­niowaniem UV, w znaczącym stopniu może wpływać na rozwój nowotworów skóry [30,33].
Ryc. 1. Schemat potencjalnych mechanizmów działania leków immunosupresyjnych na powstawanie nowotworów [na podstawie 16]. AZA - azatiopryna, CNI - inhibitory kalcyneuryny

Mykofenolan mofetylu to lek z grupy substancji antyproli­feracyjnych, którego postać aktywna - kwas mykofenolo­wy, hamuje konwersję inozyno-monofosforanu do guano­zyno-monofosforanu, zmniejszając w ten sposób syntezę zasad purynowych w limfocytach T i B. Działanie antypro­liferacyjne MPA w stosunku do limfocytów jest antagoni­styczne do działania grupy cytokin z rodziny interleukiny 2.
MPA hamuje również glikację molekuł adhezyjnych uczest­niczących w wiązaniu aktywnych limfocytów T do komórek śródbłonka, ma działanie antyproliferacyjne w stosunku do komórek mięśni gładkich i mezangium poprzez hamowa­nie indukowanej syntazy NO oraz indukuje apoptozę ak­tywowanych limfocytów T. MMF działa antyproliferacyj­nie zarówno in vivo jak i in vitro.
Badania porównujące pacjentów leczonych azatiopryną z pacjentami leczonymi mykofenolanem mofetylu wska­zują na większy odsetek nowotworów w grupie leczonej azatiopryną. Działanie przeciwnowotworowe MMF może być związane z hamowaniem molekuł adhezyjnych, a przez to ograniczeniem rozsiewu guza [31]. W badaniach wyko­nywanych in vitro MMF okazał się także silnym inhibito­rem angiogenezy i wyraźnie zmniejszał wzrost komórek guza [41]. Rezultaty te sugerują większe bezpieczeństwo onkologiczne stosowania MMF w porównaniu z AZA.
Inhibitory sygnału proliferacji (PSI)
Sirolimus wśród leków immunosupresyjnych cechuje się silnym działaniem antyproliferacyjnym, które wynika z hamowania odpowiedzi proliferacyjnej komórek na mi­togeny, jako rezultat hamowania białka mTOR - kinazy serynowo-treoninowej. Sirolimus odgrywa wiodącą rolę w regulacji wzrostu i proliferacji limfocytów, śródbłon­ków i tkanek guza. Pobudza apoptozę, zmniejsza migra­cję i inwazję komórek oraz ekspresję czynników wzrostu i syntezę białek. W doświadczeniach na myszach siroli­mus hamował wzrost guza i powstawanie przerzutów, upo­śledzając angiogenezę przez hamowanie śródbłonkowego czynnika wzrostu i ograniczenie odpowiedzi śródbłonka po stymulacji przez VEGF [19,22]. W ten sposób inhibi­tory mTOR mają unikalne podwójne działanie - wyka­zują działanie przeciwnowotworowe, powodując regresję masy nowotworu przy zachowanym efekcie immunosupre­syjnym. Istotnym wskazaniem do włączenia tego leku po przeszczepieniu narządu lub konwersji na sirolimus jest nowotwór przed przeszczepieniem narządu lub pojawie­nie się nowotworu po przeszczepieniu. Dotychczasowe ba­dania wskazują na zmniejszoną zachorowalność na raka skóry chorych, u których w schematach leczenia znalazł się sirolimus. Stąd szczególnie duże znaczenie kliniczne może mieć leczenie sirolimusem chorych, u których roz­wijają się wieloogniskowe nowotwory skóry oraz u któ­rych zmiany te pojawiają się poniżej 40 roku życia [28].
Obserwowano również regresję mięsaka Kaposiego oraz PTLD po wprowadzeniu do schematu leczenia sirolimusu [15,33,36]. Obecnie prowadzone badania wskazują rów­nież na możliwość wykorzystania sirolimusu i innych in­hibitorów mTOR w ukierunkowanej terapii nowotworów [36]. Jego analog CCI-779 (temisirolimus) znajduje się w trakcie badań klinicznych w dziedzinie onkologii u cho­rych z rakiem nerki.
Glikokortykosteroidy (GS)
Glikokortykosteroidy zmniejszają wyrzut cytokin zapal­nych (TNF-α, IL-6) hamując w układzie odpornościowym szlaki transdukcji sygnału mediowane przez NF-κB. Nie posiadamy danych na temat pośredniego działania onko­gennego glikokortykosteroidów u pacjentów z przeszcze­pionym narządem. Istnieją jednak doniesienia, iż u pacjen­tów leczonych GS z innych wskazań, stwierdza się częstsze występowania raków skóry.
Przeciwciała poliklonalne
Do przeciwciał poliklonalnych należą: surowica antylimfo­cytarna oraz przeciwciało monoklonalne anty-CD3 - mu­romonab. Powodują one spadek limfocytów T, sprzyjając tym samym rozwojowi PTLD i raków skóry. Duże ryzy­ko wiąże się zwłaszcza z wielokrotnym ich podawaniem. Prawdopodobieństwo rozwoju PTLD wynosi odpowiednio 11,4 i 1,3% w przypadku zastosowania OKT 3 i odstąpie­nia od takiego leczenia [6,56]. Wieloczynnikowa analiza danych z ANZDATA podkreśla, że leczenie ATG i OKT3 wiąże się ze statystycznie znamiennym wzrostem występo­wania nieziarniczych chłoniaków, raka szyjki macicy oraz raka sromu [32]. Wielu autorów udowodniło brak związ­ku między leczeniem ATG i OKT3 a występowaniem no­wotworów skóry [14,20,43].
Humanizowane monoklonalne przeciwciała anty-CD25: bazyliksimab i daklizumab hamują odpowiedź zależną od IL-2. Uzupełniają działanie inhibitorów kalcyneuryny, których stosowanie powoduje zmniejszenie wytwarzania IL-2. Wykorzystuje się je do profilaktyki epizodów ostre­go odrzucania, a nie do ich leczenia. Nie wykazano wpły­wu tych leków na rozwój nowotworów [10,36].
Ekspozycja na światło słoneczne
Dobrze znanymi czynnikami środowiskowymi stymulu­jącymi skórną karcynogenezę są: ekspozycja na światło słoneczne i w związku z tym szerokość geograficzna, pro­mieniowanie jonizujące, karcynogeny chemiczne oraz in­fekcje wirusowe.
Jednym z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju raka skóry jest ekspozycja na promieniowanie UV, na co wskazuje: częstsze umiejscowienie nowotworów na od­słoniętych częściach ciała, przewaga chorych z jasnym fototypem skóry i największa zapadalność na te nowo­twory w ośrodkach transplantologicznych w Australii i Nowej Zelandii [3,13,29,60]. Promieniowanie UV jest jednocześnie jedynym czynnikiem ryzyka, którego moż­na unikać. Promieniowanie UV jest odpowiedzialne za miejscowy spadek odporności w skórze, najprawdo­podobniej pogłębiony dodatkowo przez przyjmowane ogólnie leki immunosupresyjne. Zmniejszona zostaje licz­ba komórek Langerhansa w skórze i osłabiona ich funk­cja immunologiczna.
Dane z różnych ośrodków wskazują na progresywny wzrost ryzyka zachorowania na SCC wraz z upływem czasu od przeszczepienia narządu oraz strefą klimatycz­ną. W Holandii ryzyko wystąpienia raka skóry wynosiło 3% po 5 latach, 24% po 15 latach i nawet 40% po 20 la­tach od przeszczepienia narządów [43]. W Hiszpanii ry­zyko po 3 latach od transplantacji wynosiło 18,1%. W jed­nym z badań włoskich skumulowany współczynnik ryzyka po 5 latach wyniósł 7,5%, natomiast po 15 latach 28,8% [28,34,43]. Największe ryzyko zachorowania stwierdzono w Australii i wynosiło ono 20% po 5 latach, 45% po 10 la­tach i 75% po 20 latach od przeszczepienia nerki [3]. Dane dotyczące zapadalności na raki skóry w populacji ogólnej w różnych krajach różnią się od siebie znamiennie mimo podobnych warunków klimatycznych. Może to wskazywać na dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia nowotworu, ta­kie jak uwarunkowania genetyczne oraz częstość zakaże­nia wirusem brodawczaka ludzkiego [28].
Zakażenia wirusowe
Rozwój niektórych nowotworów jest niewątpliwie spowo­dowany zakażeniami wirusami onkogennymi. Stwierdzono istnienie związku między infekcją wirusem Epsteina-Barr a rozwojem PTLD. Wirusy zapalenia wątroby typu B i C mogą powodować rozwój pierwotnego raka wątro­by. Zakażenie wirusem opryszczki typu 8 jest związane z występowaniem mięsaka Kaposiego. Zakażenia wirusa­mi brodawczaka mogą się stać przyczyną stanów przed­nowotworowych, a także raków szyjki macicy, sromu, po­chwy, odbytu i prącia (głównie HPV 16 i 18). Coraz więcej badań wskazuje na możliwy wpływ wirusów HPV (HPV 5 i 8) na rozwój raków skóry, głównie raka płaskonabłonko­wego, ale także podstawnokomórkowego u chorych pod­danych przewlekłej immunosupresji [2,43].
Wirusy zaburzają mechanizmy kontrolujące cykl komórko­wy i podziały komórek przez hamowanie apoptozy (ryc. 2). W od­powiedzi na uszkodzenia DNA, dochodzi do interferen­cji białka wirusowego FLIPs z genem p53 indukującym apoptozę i poprzez to zjawisko do zahamowania przebie­gu apoptozy. Dodatkowo, komórki wykazujące ekspresję antygenów wirusowych na swojej powierzchni nie są za­uważane przez układ immunologiczny gospodarza na sku­tek zjawiska mimikry antygenowej.
Ryc. 2. Schemat potencjalnych mechanizmów prowadzących do rozwoju nowotworu u chorych po przeszczepieniu narządu (na podstawie [1] zmodyfikowano). CSA - cyklosporyna, TAC - takrolimus, AZA - azatiopryna, MMF - mykofenolan mofetylu, SRL - sirolimus, HBV - wirus zapalenia wątroby typu B, HCV - wirus zapalenia wątroby typu C, VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, TGF - transformujący czynnik wzrostu, IL - interleukina; ----> pobudzanie, -----I hamowanie

Stres oksydacyjny
W dostępnej literaturze coraz więcej danych wskazuje, że jednym z czynników odpowiedzialnych za indukcję trans­formacji nowotworowej komórek są reaktywne formy tlenu. Zwiększone wytwarzanie ROS powstaje w wyniku zabu­rzenia prawidłowego przebiegu procesów oksydacyjno-re­dukcyjnych komórki pod wpływem patologicznych zjawisk [37]. ROS tworzone są w organizmie chorego pod wpły­wem zewnętrznych czynników środowiskowych, takich jak dym tytoniowy, zanieczyszczenia środowiska, promienio­wanie nadfioletowe oraz ultradźwięki. Endogennymi źró­dłami ROS są m.in. stany zapalne, zaburzenie funkcjono­wania mitochondrialnego łańcucha oddechowego, szlaki przemian kwasu arachidonowego, oksydaza cytochromo­wa oraz cytochrom P-450 [41]. Proces zapalny uważany jest za jedną z krytycznych składowych progresji nowo­tworowej [52]. Stosowanie leków immunosupresyjnych u chorych po przeszczepieniu narządów wpływa na za­burzenie mechanizmów ogólnoustrojowej odporności. Konsekwencją jest osłabienie zdolności układu odporno­ściowego do usuwania nowotworowo zmienionych komó­rek, a klinicznie obserwowane jest zwiększenie karcyno­genezy w tej grupie chorych [50].
Do głównych skutków wynikających z nadmiaru ROS na­leży uszkodzenie błon komórkowych w wyniku utleniania lipidów, oksydacyjne uszkodzenie DNA, apoptoza, uszko­dzenie enzymów i białek zawierających aminokwasy siarcz­kowe (cysteina i metionina) oraz węglowodanów [37]. ROS uczestniczą w inicjacji, promocji procesu kancerogenezy oraz na etapie jego progresji, chociaż same mechanizmy odpowiedzialne za indukcję stresu oksydacyjnego nie są do końca poznane i wyjaśnione [57].
Szczególnie wrażliwe na działanie wolnych rodników są składniki błon biologicznych, zwłaszcza wielonienasy­cone kwasy tłuszczowe wchodzące w skład fosfolipidów błon komórkowych i mitochondrialnych. Peroksydacja li­pidów jest najlepiej poznanym procesem indukowanym przez ROS. Do końcowych produktów peroksydacji lipi­dów zaliczane są m.in. dialdehyd malonowy oraz trans-4-hydroksy-2-nonenal [23]. MDA oraz 4-HNE wykazu­ją działanie cytotoksyczne, genotoksyczne, mutagenne i karcynogenne [8]. Podwyższenie poziomu MDA oraz 4-HNE w surowicy i tkankach u pacjentów po przeszcze­pieniu narządów, może mieć wpływ na rozwój raków skó­ry, zwłaszcza SCC [53].
Istnieją również doniesienia na temat izoprostanów, będących nowymi biomarkerami lipidowej peroksydacji wieloniena­syconych kwasów tłuszczowych. Izoprostany to strukturalne izomery prostaglandyn. Wiedza o metabolizmie izoprostanów pozostaje niepełna. Formowanie izoprostanów w fosfolipidach może modyfikować funkcjonowanie komórki oraz wpływać na płynność i integralność błon komórkowych. Podwyższoną zawartość iPs we krwi oraz w moczu wykazano w wielu ze­społach chorobowych związanych z nadmiernym wytwarza­niem ROS, m.in. w chorobach nowotworowych, marskości wątroby oraz u osób palących papierosy [49,55].
W wyniku reakcji ROS z DNA dochodzi do uszkodzenia pojedynczych zasad azotowych, pęknięcia nici DNA oraz wytworzenia adduktów. Wskaźnikiem uszkodzenia jest zwiększona ilość 8-oksyguaniny w DNA [57]. Ponadto pod wpływem czynników oksydacyjnych w DNA po­wstaje 8-oksy-2'-deoksyguanozyna. Dotychczas przepro­wadzone badania opisują podwyższone stężenie 8-oxodG w DNA różnych tkanek nowotworowych, stąd też uważa się, że 8-oxodG może być odzwierciedleniem początko­wych zmian w procesie karcynogenezy [38,44].
Utlenianie białek prowadzi do zmiany w ich strukturze i za­burza ich funkcje biologiczne. Szczególną wrażliwość na ROS wykazują tyrozyna, tryptofan, cysteina i metionina. Utlenianie przez ROS białek prowadzi do powstania po­chodnych karbonylowych (aldehydy lub ketony). Ponadto grupy karbonylowe mogą powstawać w wyniku reakcji po­średniej, kiedy to z białkami reagują związki powstałe po reakcji ROS z lipidami lub cukrami. Grupy karbonylowe są stosunkowo trwałe, dzięki czemu są również wykorzy­stywane do oznaczeń laboratoryjnych w przypadku oce­ny poziomu stresu oksydacyjnego [9].
Generowanie ROS aktywuje jednocześnie systemy anty­oksydacyjne stanowiące mechanizm obronny organizmu o charakterze enzymatycznym pod postacią ekspresji en­zymów: dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationowej oraz system nieenzymatycznym, tj. alfa-toko­ferol, ubichinon, glutation, beta-karoten i askorbinian [57].
W komórkach wielu nowotworów stwierdzono zmniejszoną aktywność CuZnSOD, MnSOD oraz CAT. Enzymy GSH w zależności od typu nowotworu charakteryzują się zmien­ną aktywnością. Wykazano, że mała aktywność SOD i CAT w komórkach nowotworowych powoduje nadmierne groma­dzenie w nich ROS, natomiast wysoki poziom aktywności enzymów GSH-zależnych znosi ich toksyczne działanie [52].
Ponadto zaobserwowano, że promieniowanie UVA oraz UVB wpływa upośledzająco na obronę antyoksydacyjną występującą w różnych warstwach skóry, co przejawia się zmniejszoną aktywnością danych enzymów. Na podstawie badań próbek osocza, surowicy jak i w badaniach immuno­histochemicznych wykazano, że w rakach skóry obniżone jest stężenie endogennych enzymatycznych antyoksydan­tów, takich jak katalaza i dysmutaza ponadtlenkowa [53].
W wyniku licznych badań wzrasta liczba dowodów suge­rujących, że komórki nowotworowe są narażone na zwięk­szony stres oksydacyjny w porównaniu z komórkami pra­widłowymi. Należą do nich m.in.: zwiększone wytwarzanie ROS i akumulacja produktów ich działania w komórkach nowotworowych, obecność tych produktów w osoczu krwi i moczu chorych na nowotwory, czy podwyższona ekspre­sja niektórych enzymów antyoksydacyjnych w odpowie­dzi na stres oksydacyjny.
Na podstawie opisanej roli stresu oksydacyjnego w proce­sach transformacji nowotworowej należy założyć, że u cho­rych po przeszczepieniu narządów w wyniku ekspozycji na endogenne i egzogenne źródła powodujące nadmierne wytwarzanie ROS, dochodzi do powstania wysokiego po­ziomu stresu oksydacyjnego i zaburzenia systemów anty­oksydacyjnych, co w konsekwencji zwiększa ryzyko roz­woju zmian nowotworowych.
Czynniki predysponujące do rozwoju czerniaka u chorych po przeszczepieniu narządu
Mechanizmy immunologiczne mają podstawowe znaczenie w ochronie przed inicjacją i promocją rozwoju czerniaka złośliwego u chorych po przeszczepieniu narządu. IL-2, która jest odpowiedzialna za odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki przeciwko czerniakowi, jest zna­cząco hamowana przez inhibitory kalcyneuryny standardo­wo przyjmowane jako część leczenia immunosupresyjnego przez chorych po przeszczepieniach. Biorąc to pod uwagę można przypuszczać, że immunosupresja może znacząco zwiększać częstość występowania, ryzyko wznowy i prze­rzutów czerniaka u chorych po przeszczepieniach narzą­dowych, a tym samym znacząco pogarszać ich rokowanie, co do wyleczenia i przeżycia. Najczęstszą sytuacją klinicz­ną jest wystąpienie czerniaka de novo po przeszczepieniu narządu lub w miejscu obecnego wcześniej znamienia. Stopień ryzyka nie jest dokładnie znany i bywa opisywany albo jako identyczny jak w grupie chorych immunokompe­tentnych, albo zwiększony nawet 12-krotnie [5].
Również wcześniejsze występowanie raków skóry BCC lub SCC jest silnym czynnikiem predylekcyjnym wystą­pienia czerniaka.
Najlepiej poznanymi czynnikami rozwoju czerniaka są eks­pozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz oparze­nia słoneczne, przede wszystkim w dzieciństwie. W popu­lacji chorych immunokompetentnych znaczenie ma również fototyp skóry. Osoby z fototypem I i II według klasyfikacji Fitzpatricka ulegają oparzeniom słonecznym już przy nie­wielkiej dawce promieniowania. Występowanie licznych, atypowych znamion stawia chorego w grupie zwiększo­nego ryzyka wystąpienia czerniaka.
Poznano kilka czynników genetycznych zwiększających tendencję do występowania czerniaka w obciążonych ro­dzinach. W takich rodzinach rozwija się 5% wszystkich czerniaków złośliwych. Zidentyfikowano liczne zaburze­nia dotyczące genów podejrzewanych o wpływ na powsta­wanie czerniaka. Najlepiej poznanymi jest gen CDK4, któ­rego produkt jest kinazą zależną od cyklin oraz CDKN2A, określany też jako p16 lub MTS1, który hamuje reak­cje kinaz zależnych od cyklin. Gen ten ma również zwią­zek z występowaniem zespołu znamion dysplastycznych [27,62]. Gen MC1R jest odpowiedzialny za fenotyp rudych włosów i szczególnie często bywa spotykany w populacji celtyckiej lub nordyckiej. Większa ekspresja feomelani­ny we włosach i skórze tych ludzi zmniejsza zdolność do opalania i zwiększa ryzyko czerniaka. Obserwacje wska­zują, że zmniejszona zawartość melaniny w skórze stanowi czynnik usposabiający do rozwoju tego nowotworu [12].
Z dostępnego piśmiennictwa wynika, że w populacji ogólnej czerniak powstaje w około 25% przypadków w obrębie ist­niejących wcześniej znamion [28,29]. Częstość występowa­nia znamion atypowych w populacji ogólnej jest szacowana na około 5%, natomiast u chorych z rozpoznanym czernia­kiem na 15% [28,29]. Wśród chorych objętych badaniem polskich autorów aż 37% miało znamiona atypowe, a czer­niak rozwinął się w obrębie wcześniej istniejącego znamie­nia u 38% [29]. Częstsze występowanie znamion barwniko­wych, zarówno typowych, jak i dysplastycznych, u chorych poddanych immunosupresji jest niezależnym czynnikiem ry­zyka rozwoju czerniaka w tej populacji [26,28].
Podsumowanie
Obecnie doniesienia literaturowe wskazują na wieloczyn­nikową etiologię nowotworów skóry wśród chorych po przeszczepieniu narządów. Część z tych czynników jest dobrze poznana i udokumentowana, pozostałe, takie jak m.in stres oksydacyjny, czynniki immunologiczne czy wi­rusy HPV wymagają dalszych, wieloletnich badań wśród tej populacji chorych.
Na szczególną uwagę zasługuje stosowane w tej grupie pa­cjentów leczenie immunosupresyjne. Modyfikacja leczenia immunosupresyjnego oraz wprowadzenie nowych leków o zmniejszonym potencjalne karcynogennym do schema­tów leczniczych, przyczyniłoby się do zmniejszenia licz­by obserwowanych zmian nowotworowych w tej grupie chorych. Poznanie w pełni etiopatogenezy nowotworów skóry pozwoli poszerzyć w przyszłości zakres profilakty­ki przeciwnowotworowej.
PIŚMIENNICTWO
[1] Ajithkumar T.V., Parkinson C.A., Butler A., Hatcher H.M.: Management of solid tumours in organ-transplant recipients. Lancet Oncol., 2007; 8: 921-932
[PubMed]  
[2] Birkeland S.A., Storm H.H., Lamm L.U., Barlow L., Blohme I., Forsberg B., Eklund B., Fjeldborg O., Friedberg M., Frodin L., Glattre E., Halvorsen S., Holm N.V., Jakobsen A., Jorgensen H.E., Ladefoged J., Lindholm T., Lundgren G., Pukkala E.: Cancer risk after renal transplantation in Nordic countries, 1964-1986. Int. J. Cancer, 1995; 60: 183-189
[PubMed]  
[3] Bouwes Bavinck J.N., Hardie D.R., Green A., Cutmore S., MacNaught A., O'Sullivan B., Siskind V., Van Der Woude F.J., Hardie I.R.: The risk of skin cancer in renal transplant recipients in Queensland, Australia. A follow-up study. Transplantation, 1996; 61: 715-721
[PubMed]  
[4] Bouwes Bavinck J.N., Vermeer B.J., van der Woude F.J., Vandenbroucke J.P., Schreuder G.M., Thorogood J., Persijn G.G., Claas F.H.: Relation between skin cancer and HLA antigens in renal-transplant recipients. N. Engl. J. Med., 1991; 325: 843-848
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Brown V.L., Matin R.N., Cerio R., Leedham-Green M.E., Proby C.M., Harwood C.A.: Melanomas in renal transplant recipients: the London experience, and invitation to participate in a European study. Reply from authors. Br. J. Dermatol., 2007; 156: 167-169
[PubMed]  
[6] Caillard S., Dharnidharka V., Agodoa L., Bohen E., Abbott K.: Posttransplant lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United States in era of modern immunosuppression. Transplantation, 2005; 80: 1233-1243
[PubMed]  
[7] Chudnovsky Y., Khavari P.A., Adams A.E.: Melanoma genetics and the development of rational therapeutics. J. Clin. Invest., 2005; 115: 813-824
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Czeczot H., Ścibior-Bentkowska D., Skrzycki M., Majewska M., Podsiad M.: Poziom peroksydacji lipidów w nowotworach przewodu pokarmowego. Pol. Merkur. Lekarski, 2010; 173: 309-314
[PubMed]  
[9] Dalle-Donne I., Rossi R., Giustarini D., Milzani A., Colombo R.: Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress. Clin. Chim. Acta, 2003; 329: 23-28
[PubMed]  
[10] Danovitch G.M.: Leki i protokoły immunosupresyjne w przeszczepianiu nerek. W: Podręcznik Transplantacji Nerek. red.: G. Danovitch, L. Pączek, G. Senatorski. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007, 49-92
[11] Dantal J., Houmant M., Cantarovich D., Giral M., Blancho G., Dreno B., Soulillou J.P.: Effect of long-term immunosupression in kidney-graft recipients on cancer incidence: randomized comparison of two cyclosporin regimens. Lancet, 1998; 351: 623-628
[PubMed]  
[12] Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H., Garnett M.J., Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R., Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Mould C., Parker A., Stevens C., Watt S., Hooper S., Wilson R., Jayatilake H., Gusterson B.A., Cooper C., Shipley J., Hargrave D., Pritchard-Jones K., Maitland N., Chenevix-Trench G., Riggins G.J., Bigner D.D., Palmieri G., Cossu A., Flanagan A., Nicholson A., Ho J.W., Leung S.Y., Yuen S.T., Weber B.L., Seigler H.F., Darrow T.L., Paterson H., Marais R., Marshall C.J., Wooster R., Stratton M.R., Futreal P.A.: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002; 417: 949-954
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[13] Euvrard S., Kanitakis J., Claudy A.: Neoplastic skin diseases in organ transplant recipients. Am. J. Cancer, 2002; 1: 109-120
[14] Euvrard S., Kanitakis J., Pouteil-Noble C., Dureau G., Touraine J.L., Faure M., Claudy A., Thivolet J.: Comparative epidemiologic study of premalignant and malignant epithelial cutaneous lesions developing after kidney and heart transplantation. J. Am. Acad. Dermatol., 1995; 33: 222-229
[PubMed]  
[15] Euvrard S., Ulrich C., Lefrancois N.: Immunosuppressants and skin cancer in transplant patients: focus on rapamycin. Dermatol. Surg., 2004; 30: 628-633
[PubMed]  
[16] Fischereder M.: Cancer in patients on dialysis and after renal transplantation. Nephrol. Dial. Transplant., 2008; 23: 2457-2460
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Fortina A.B., Piaserico S., Caforio A.L., Abeni D., Alaibac M., Angelini A., Iliceto S., Peserico A.: Immunosuppressive level and other risk factors for basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in heart transplant recipients. Arch. Dermatol., 2004; 140: 1079-1085
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[18] Fracasso M.E., Barba A., Tessari G., Gasperini S., Brunello F.: Urinary mutagenic activity after different immunosuppressive protocols in renal transplant patients. Mutat. Res., 1993; 319: 279-283
[PubMed]  
[19] Gaumann A., Schlitt H.J., Geissler E.K.: Immunosuppression and tumor development in organ transplant recipients: the emerging dualistic role of rapamycin. Transpl. Int., 2008; 21: 207-217
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[20] Glover M.T., Deeks J.J., Raftery M.J., Cunningham J., Leigh I.M.: Immunosuppression and risk of non-melanoma skin cancer in renal transplant recipients. Lancet, 1997; 349: 398
[PubMed]  
[21] Głombiowska M., Imko-Walczuk B., Jaśkiewicz J., Biernat W., Dębska-Ślizień A., Rutkowski B., Placek W.: Rak z komórek Merkla ze szczególnym uwzględnieniem chorych leczonych immunosupresyjnie. Nowotwory J. Oncol., 2010; 60: 554-559
[22] Guba M., von Breitenbuch P., Steinbauer M., Koehl G., Flegel S., Hornung M., Bruns C.J., Zuelke C., Farkas S., Anthuber M., Jauch K.W., Geissler E.K.: Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nat. Med., 2002; 8: 128-135
[PubMed]  
[23] Gutteridge J.M.: Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clin. Chem., 1995; 41: 1819-1828
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[24] Herman M., Weinstein T., Korzets A., Chagnac A., Ori Y., Zevin D., Malachi T., Gafter U.: Effect of cyclosporin A on DNA repair and cancer incidence in kidney transplant recipients. J. Lab. Clin. Med., 2001; 137: 14-20
[PubMed]  
[25] Hojo M., Morimoto T., Maluccio M., Asano T., Morimoto K., Lagman M., Shimbo T., Suthanthiran M.: Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism. Nature, 1999; 397: 530-534
[PubMed]  
[26] Hoover R., Fraumeni J.F.Jr.: Risk of cancer in renal-transplant recipients. Lancet, 1973; 2: 55-57
[PubMed]  
[27] Hussussian C.J., Struewing J.P., Goldstein A.M., Higgins P.A., Ally D.S., Sheahan M.D., Clark W.H. Jr., Tucker M.A., Dracopoli N.C.: Germline p16 mutations in familial melanoma. Nat. Genet., 1994; 8: 15-21
[PubMed]  
[28] Imko-Walczuk B.: Ocena zagrożenia chorobami nowotworowymi i możliwości ich zapobiegania u chorych po przeszczepach nerki. Praca doktorska, Gdański Uniwersytet Medyczny, 2009
[29] Imko-Walczuk B., Turner R., Wojnarowska F.: Malignant melanoma. Cancer Treat. Res., 2009; 146: 311-322
[PubMed]  
[30] Jensen M.K.: Chromosome studies in patients treated with azathioprine and amethopterin. Acta Med. Scand., 1967; 182: 445-455
[PubMed]  
[31] Kapoor A.: Malignancy in kidney transplant recipients. Drugs, 2008; 68 (Suppl. 1): 11-19
[PubMed]  
[32] Karst J., Konopka L.: Poprzeszczepowa choroba limfoproliferacyjna. Onkol. Pol., 2005; 8: 209-216
[33] Kauffman H.M., Cherikh W.S., McBride M.A., Cheng Y., Hanto D.W.: Post-transplant de novo malignancies in renal transplant recipients: the past and present. Transpl. Int., 2006; 19: 607-620
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[34] Lesnoni La Parola I., Masini C., Nanni G., Diociaiuti A., Panocchia N., Cerimele D.: Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients: experience at the Catholic University in Rome, 1988-1996. Dermatology, 1997; 194: 229-233
[PubMed]  
[35] Lindelöf B., Sigurgeirsson B., Gäbel H., Stern R.S.: Incidence of skin cancer in 5356 patients following organ transplantation. Br. J. Dermatol., 2000; 143: 513-519
[PubMed]  
[36] Lizakowski S., Rutkowski P.: Nowotwory u chorych po przeszczepieniu nerki. W: Leczenie nerko zastępcze, red.: B. Rutkowski. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007, 409-418
[37] Łuszczewski A., Matyska-Piekarska E., Trefler J., Wawer I., Łącki J., Śliwińska-Stańczyk P.: Reaktywne formy tlenu - znaczenie w fizjologii i stanach patologii organizmu. Reumatologia, 2007; 45: 284-289
[38] Malins D.C.: Identification of hydroxyl radical-induced lesions in DNA base structure: biomarkers with a putative link to cancer development. J. Toxicol. Environ. Health, 1993; 40: 247-261
[PubMed]  
[39] Marcén R., Pascual J., Tato A.M., Teruel J.L., Villafruela J.J., Fernández M., Tenorio M., Burgos F.J., Ortuno J.: Influence of immunosuppression on the prevalence of cancer after kidney transplantation. Transplant. Proc., 2003; 35: 1714 -1716
[PubMed]  
[40] Marshall S.E., Bordea C., Haldar N.A., Mullighan C.G., Wojnarowska F., Morris P.J., Welsh K.I.: Glutathione S-transferase polymorphisms and skin cancer after renal transplantation. Kidney Int., 2000; 58: 2186-2193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[41] Matyska-Piekaraska E., Łuszczewski A., Łącki J., Wawer I.: Rola stresu oksydacyjnego w etiopatogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Postępy Hig. Med. Dośw., 2006; 60: 617-623
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Moloney F.J., Comber H., O'Lorcain P., O'Kelly P., Conlon P.J., Murphy G.M.: A population-based study of skin cancer incidence and prevalence in renal transplant recipients. Br. J. Dermatol., 2006; 154: 498-504
[PubMed]  
[43] Naldi L., Fortina A.B., Lovati S., Barba A, Gotti E, Tessari G., Schena D., Diociaiuti A., Nanni G., La Parola I.L., Masini C., Piaserico S., Peserico A., Cainelli T., Remuzzi G.: Risk of nonmelanoma skin cancer in Italian organ transplant recipients. A registry-based study. Transplantation, 2000; 70: 1479-1484
[PubMed]  
[44] Olinski R., Zastawny T., Budzbon J., Skokowski J., Zegarski W., Dizdaroglu M.: DNA base modifications in chromatin of human cancerous tissues. FEBS Lett., 1992; 309: 193-198
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[45] Opelz G., Henderson R.: Incidence of non-Hodgkin lymphoma in kidney and heart transplant recipients. Lancet, 1993; 342: 1514-1516
[PubMed]  
[46] Penn I.: Posttransplant malignancies. Transplant. Proc., 1999; 31: 1260-1262
[PubMed]  
[47] Penn I.: Post transplant malignancy: the role of immunosuppression. Drug Saf., 2000; 23: 101-113
[PubMed]  
[48] Ramsay H.M., Fryer A.A., Hawley C.M., Smith A.G., Nicol D.L., Harden P.N.: Factors associated with nonmelanoma skin cancer following renal transplantation in Queensland, Australia. J. Am. Acad. Dermatol., 2003; 49: 397-406
[PubMed]  
[49] Roberts L.J., Morrow J.D.: Measurement of F2-isoprostanes as an index of oxidative stress in vivo. Free Radic. Biol. Med., 2000; 28: 505-513
[PubMed]  
[50] Rosen S.T.: Skin cancer after renal transplant recipients. Springer science + Bussines Media, New York 2009
[51] Rubin R.H.: Infectious disease complications of renal transplantation. Kidney Int., 1993; 44: 221-236
[PubMed]  
[52] Sander C.S., Chang H., Hamm F., Elsner P., Thiele J.J: Rola stresu oksydacyjnego i sieci antyutleniaczy w skórnej karcynogenezie. Dermatologica, 2004; 8: 12-19
[PubMed]  
[53] Sander C.S., Hamm F., Elsner P., Thiele J.J.: Oxidative stress in malignant melanoma and non melanoma skin cancer. Br. J. Dermatol., 2003; 148: 913-922
[PubMed]  
[54] Shuttleworth D., Marks R., Griffin P.J., Salaman J.R.: Epidermal dysplasia and cyclosporine therapy in renal transplant patients, a comparison with azathioprine. Br. J. Dermatol., 1989; 120: 551-554
[PubMed]  
[55] Seet R.C., Lee C.Y., Loke W.M., Huang S.H., Huang H., Looi W.F., Chew E.S., Quek A.M., Lim E.C., Halliwell B.: Biomarkers of oxidative damage in cigarette smokers: which biomarkers might reflect acute versus chronic oxidative stress? Free Radic. Biol. Med., 2011; 50: 1787-1793
[PubMed]  
[56] Swinnen L.J., Costanzo-Nordin M.R., Fisher S.G., O'Sullivan E.J., Johnson M.R., Heroux A.L., Dizikes G.J., Pifarre R., Fisher R.I.: Increased incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with the monoclonal antibody OKT3 in cardiac-transplant recipients. N. Engl. J. Med., 1990; 323: 1723-1728
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[57] Ścibior-Bentkowska D., Czeczot H.: Komórki nowotworowe a stres oksydacyjny. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 58-72
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[58] Ulrich C., Kanitakis J., Stockfleth E., Euvrard S.: Skin cancer in organ transplant recipients - where do we stand today? Am. J. Transplant., 2008; 8: 2192-2198
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[59] Webster A.C., Craig J.C., Simpson J.M., Jones M.P., Chapman J.R.: Identifying high risk groups and quantifying absolute risk of cancer after kidney transplantation: a cohort study of 15 183 recipients. Am. J. Transplant., 2007; 7: 2140-2151
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Bordea C., Cortina-Borja M., Wojnarowska F., Morris P.J.: Distribution of upper limb skin cancers in relation to arteriovenous fistula side in renal transplant recipients. Transplantation, 2001; 71: 143-145
[PubMed]  
[61] Cooper S.M., Wojnarowska F.: The accuracy of clinical diagnosis of suspected premalignant and malignant skin lesions in renal transplant recipients. Clin. Exp. Dermatol., 2002; 27: 436-438
[PubMed]  
[62] Zuo L., Weger J., Yang Q., Goldstein A.M., Tucker M.A.,Walker G.J., Hayward N., Dracopoli N.C.: Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat. Genet., 1996; 12: 97-99
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.