Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 758-770
Review
Full Text PDF  

Potencjalne czynniki patogenne w stwardnieniu rozsianym (SM)
Potential pathogens in multiple sclerosis (MS)
Mariola Zawada
Instytut Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu
Adres do korespondencji
dr Mariola Zawada, Instytut Genetyki Człowieka, Polskiej Akademii Nauk, ul. Strzeszyńska 32, 60-479 Poznań; e-mail: mzawada@man.poznan.pl

Otrzymano:  2012.02.13
Zaakceptowano:  2012.08.09
Opublikowano:  2012.10.22

Streszczenie
Stwardnienie rozsiane jest chorobą neuroimmunologiczną, w której jeszcze nie udało się ziden­tyfikować czynnika etiologicznego. Etiologia SM jest złożona i może się wiązać z wieloma róż­nymi czynnikami działającymi jednocześnie lub kaskadowo, prowadząc do rozwoju choroby. Przyczyn rozwoju choroby poszukuje się wśród czynników genetycznych związanych z układem HLA, genami dla receptorów komórek T (TCR), czy też endogennymi retrowirusami obecnymi w ludzkim genomie (HERV). Badane są także czynniki środowiskowe, takie jak infekcje bakte­ryjne, grzybicze czy też wirusowe, a ponadto analizowany jest potencjalny udział witaminy D w patogenezie choroby. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy dotyczący potencjalnych czynników uczestniczących w etiopatogenezie stwardnienia rozsianego.
Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane • bakterie • wirusy • grzyby • HERV • witamina D • TCR • HLA


Summary
Multiple sclerosis is a neuroimmunological disease in which etiologic agents have not been iden­tified yet. The etiology of MS is complex in its nature and may involve many different agents ac­ting simultaneously or in a cascade manner leading to the development of the disease. The cau­ses of MS development were sought among the factors associated with HLA and TCR genes and human endogenous retroviruses (HERV). Environmental factors such as bacterial, fungal and vi­ral infections as well as potential participation of vitamin D in the pathogenesis of the disease have also been examined. The current state of knowledge concerning potential factors participa­ting in the etiopathogenesis of multiple sclerosis has been reviewed in this paper.
Key words: multiple sclerosis • bacteria • viruses • HERV • vitamin D • TCRHLA




Wykaz skrótów:
AMS - SM o ostrym przebiegu (acute multiple sclerosis); Apa l - polimorfizm w genie receptora witaminy D (VDR - vitamin D receptor); BiP - białko (binding immunoglobulin protein), znane także jako białko GRP-78 lub białko szoku cieplnego 5 HSPA5, zlokalizowane w reticulum endoplazmatycznym, wiąże nowo zsyntetyzowane białka, utrzymując je w stanie kompetentnym do dalszych etapów składania i oligomeryzacji; BSM-I - polimorfizm w genie receptora witaminy D (VDR-vitamin D receptor); CD103 - integryna (cluster of differentiation 103), zwana także integryną alfa E (ITGAE); CD103 DCs - komórki dendrytyczne (DCs-dendritic cells) wykazujące ekspresję integryny CD103; CFA - kompletny adiuwant Freunda (complete Freund adjuvant), zawiera prątki gruźlicy; CHOP - białko, znane jako CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP), epsilon oraz CEBPE, jest białkiem proapoptotycznym, wiąże się jako homodimer do określonych regionów regulatorowych DNA; CRA - adiuwant zawierający bakterie Citrobacter rodentium (C. rodentium adjuvant); CSF - płyn mózgowo-rdzeniowy (cerebrospinal fluid); CD58 - gen kodujący białko CD58, zwane także LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen 3), białko jest cząsteczką adhezyjną ulegającą ekspresji na komórkach prezentujących antygen (APC - antigen presenting cells), zwłaszcza na makrofagach; CLEC16A - gen kodujący białko CLEC16A (C-type lectin domain family 16), które ulega silnej ekspresji w limfocytach B, komórkach NK oraz dendrocytach; DR2a, DR2b - allele haplotypu DR2 głównego kompleksu zgodności tkankowej II (MHC II); EAE - eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia, model zwierzęcy SM (experimental allergic encephalomyelitis); EBV - wirus Epsteina-Barr (Epstein-Barr virus); ENV - białko otoczki, produkt genu retrowirusowego env; ER stress - stres retikulum endoplazmatycznego (endoplasmic reticulum stress); Foxp3(+)T(reg) - komórki regulatorowe T wykazujące ekspresję genu Foxp3 (Forkhead box P3); Fok-1 - polimorfizm genu receptora witaminy D, wpływający na funkcjonowanie białka receptorowego i systemu immunologicznego, wykazano znaczenie tego polimorfizmu dla funkcjonowania i metabolizmu witaminy D; GWAS - genome-wide association study; HHV-6 - ludzki herpeswirus typu 6 (human herpesvirus 6); HHV-7 - ludzki herpeswirus typu 7 (human herpesvirus 7); HSV - wirus opryszczki pospolitej (herpes simplex virus); HERV - ludzkie endogenne retrowirusy (human endogenous retroviruses); IFN - interferon; IMSGC - Międzynarodowe Konsorcjum Genetyki Stwardnienia Rozsianego (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium); IL - interleukina; LTR - długie terminalne powtórzenia (long terminal repeat); MAP - prątki Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis; MAP2694 - białko MAP; MBP - podstawowe białko mieliny (myelin basic protein); MSRV - retrowirus (multiple sclerosis-associated retrovirus); NIND - niezapalne choroby neurologiczne (non-inflammatory neurological diseases); NOS2 - gen (nitric oxide synthase 2); OIND - inne zapalne choroby neurologiczne (other inflammatory neurological diseases); ORFs - otwarte ramki odczytu (open reading frames); OUN - ośrodkowy układ nerwowy; PBMCs - jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cells); PPMS - pierwotnie postępująca postać SM (primary progressive multiple sclerosis); PSA - polisacharyd kapsydowy A wytwarzany przez bakterie; RVP - wytwarzanie retrowirusowych cząsteczek (retrowirus particie production); RT - enzym odwrotna transkryptaza (reverse transcriptase); RRSM - nawracająco-ustępująca postać SM (relapsing-remitting multiple sclerosis); SEA - enterotoksyna A wydzielana przez gronkowca złocistego (staphylococcal enterotoxin A); SM - stwardnienie rozsiane (sclerosis multiplex); SMS - SM o stabilnym przebiegu (stable multiple sclerosis); SNP - polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polimorfism); SPMS - wtórnie postępująca postać SM (secondary-progressive multiple sclerosis); TNF-α - czynnik martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor-α); Th1, Th17 - subpopulacje limfocytów pomocniczych Th (T helper cells); TRIM5 - tripartite motif containing 5 gene. Białko kodowane przez ten gen wchodzi w skład rodziny trzyczęściowych motywów (TRIM); Taq-l - polimorfizm w genie receptora witaminy D (VDR - vitamin D receptor); TLR4 - receptor (Toll-like receptor 4); VZV - wirus ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster virus); VDR - receptor witaminy D (vitamin D receptor); XBP-1 - czynnik transkrypcyjny regulujący ekspresję genów istotnych dla właściwego funkcjonowania systemu immunologicznego oraz w komórkowej odpowiedzi na stres (X-box binding protein 1).
Autoimmunizacja w stwardnieniu rozsianym
Powszechnie uważa się, że do rozwoju stwardnienia rozsia­nego dochodzi w wyniku zaburzenia kontroli i równowagi adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Wiadomo, że w patofizjologii wielu chorób neurologicznych uczestni­czą komórki B wytwarzając autoprzeciwciała, cytokiny lub poprzez działanie komórki prezentującej antygen, co prowadzi do aktywacji komórek T. I właśnie ten moment uważa się za krytyczny w stwardnieniu rozsianym oraz kil­ku innych chorobach neurologicznych [12].
Dużą rolę w rozwoju SM przypisuje się swoistym dla białek mieliny autoreaktywnym komórkom T CD4(+) dwojakiego typu, albo wytwarzającym interferon gamma (IFN-gamma), albo interleukinę 17 (IL-17). Aktywność tych subpopula­cji komórek T CD4(+) w obrębie centralnego układu ner­wowego może wpływać na patologię i kliniczny przebieg choroby [18]. Komórki T CD4(+)Th1 wydzielają w cza­sie toczącego się procesu autoimmunizacyjnego prozapal­ne cytokiny, takie jak TNF-alfa. Autoreaktywne komórki T pośredniczą we wczesnych etapach pojawiania się nowych uszkodzeń związanych z SM, działając przeciwko antyge­nom mieliny. W badaniach na modelach zwierzęcych oraz w przypadku pacjentów z SM wykazano, że limfocyty T pomocnicze o fenotypie Th17 także biorą udział w roz­woju SM [45]. Wytwarzają głównie IL-17 oraz indukują proces autoimmunizacji. Czynniki rozróżniające komórki Th17 mają powiązanie z indukcją regulatorowych komó­rek T - Foxp3(+) [3].
Wyniki badań wskazują także na rolę regulatorowych ko­mórek T CD8(+) w rozwoju choroby [45]. Patogenna funk­cja została przypisana komórkom CD8(+) z powodu ich licznej obecności w obrębie zmian w SM. Ważne funkcje regulatorowe komórek T CD8(+) przedstawiono w bada­niach nad EAE (experimental allergic encephalomyelitis) na modelu zwierzęcym i SM u człowieka, w których wy­kazano, że komórki T CD8(+) swoiste dla białek mieli­ny mogą wpływać na autoimmunogeność w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) [18,101].
Według niektórych autorów czynnikiem ułatwiającym akty­wację reaktywnych komórek T i zainicjowanie odpowiedzi autoimmunizacyjnej w SM może być degeneracja receptora TCR. Degeneracja receptora określana także jako elastycz­ność w rozpoznawaniu antygenu może odgrywać fizjolo­giczną rolę w selekcji grasiczej (zabezpieczającej przed au­toimmunizacją skierowaną przeciwko własnym komórkom) oraz w rozwoju różnorodnych TCR i ochrony przed infek­cjami. Zarówno Zhang i wsp. [100], jak i Markovic-Plese [40] uważają, że taka degeneracja, zbytnia elastyczność re­ceptora TCR może także odgrywać rolę w indukcji chorób autoimmunizacyjnych. Allele haplotypu DR2 - głównego kompleksu zgodności tkankowej II (MHC II), a mianowicie DR2a (DRB5*0101) i DR2b (DRB1*1501) są genami zwią­zanymi ze wzrostem ryzyka SM w populacji kaukaskiej. Wiązanie peptydu do cząsteczki MHC jest nieodzowne do rozpoznania przez receptory komórek T, dzięki czemu od­powiedź komórek T CD4+ jest ograniczona przez swoiste cząsteczki DR kompleksu MHC klasy II. Aby doprowadzić do selektywnego rozrostu i scharakteryzowania ograniczo­nych przez cząsteczki DR2 komórek T ze zdegenerowany­mi receptorami, autorzy zaprojektowali mieszaninę białek przymocowanych do DR2 MHC klasy II, które preferencyj­nie wiązały się do cząsteczek prezentujących antygen DR2a i DR2b (DR2-APM - anchored peptide mixtures). Autorzy przypuszczają, że z powodu niskiego stężenia poszczegól­nych peptydów użytych do doświadczenia tylko komórki T ze zdegenerowanym receptorem (TCR(deg)) proliferu­ją w odpowiedzi na mieszaninę białek. Autorzy na podsta­wie znacznie większej liczby komórek TCR reaktywnych na DR2-APM u pacjentów z SM niż u osób zdrowych suge­rują, że mogą one odgrywać rolę w odpowiedzi autoimmu­nizacyjnej w SM. Niedawne badania wskazują, że astrocyty mogą także odgrywać aktywną rolę w chorobach zapalnych ośrodkowego układu nerwowego, takich jak stwardnienie rozsiane. Astrocyty, podobnie jak i inne komórki glejowe wspierają funkcjonowanie neuronów w prawidłowych wa­runkach oraz ograniczają proces zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym podczas regeneracji aksonów i oligo­dendrocytów. Jednak wykazują one zdolność do wzmocnie­nia odpowiedzi immunologicznej i zahamowania naprawy mieliny. Ten szczególny wpływ astrocytów na patogene­zę i ograniczenie zapalnych procesów demielinizacyjnych jest zależny od licznych czynników, m.in. takich jak etap choroby, interakcje z innymi typami komórek oraz czynni­kami, które wpływają na ich aktywację i sprawiają, że ko­mórki te odgrywają złożoną rolę w regulacji autoimmuni­zacji ośrodkowego układu nerwowego [50].
Leitner [33] wskazał na możliwy istotny wpływ neuroen­dokrynny na proces mielinizacji i znaczenie dla patogenezy stwardniena rozsianego. Wiadomo, że hormony steroido­we znane jako neurosteroidy są syntetyzowane w central­nym układzie nerwowym człowieka i działają miejscowo na tkankę glejową i neuronalną. Pochodne progesteronu wy­dają się odgrywać rolę czynników biorących udział w po­wolnym, ale ciągłym procesie budowania mieliny w mózgu dorosłego człowieka. Według autora obniżenie wytwarza­nia czynników biorących udział w budowie mieliny może prowadzić do formowania strukturalnie zmienionej i mniej stabilnej osłonki, czego wynikiem są patologiczne zmia­ny demielinizacyjne obserwowane w istocie białej w SM. Zmieniony skład proteiny mielinowej, zredukowana za­wartość mieliny i wzrost wrażliwości osłonki mielinowej poprzedza formowanie się zapalnej zmiany i klinicznego początku choroby. Heterogenne ogniskowe reakcje auto­zapalne przyczyniają się do klinicznych symptomów cho­roby. Neurosteroidy wpływają na skład proteinowy mieli­ny i doprowadzają do odnowienia mieliny, ale ich udział w tym procesie wydaje się bardzo ograniczony w mózgu pacjentów z SM. Prezentowany model patogenezy SM za­kłada, że szerząca się demielinizacja w mózgu dorosłego człowieka poprzedza i indukuje ogniskową odpowiedź im­munologiczną na różne składniki mieliny [33].
Czynniki środowiskowe
Uważa się, że czynniki środowiskowe mogą mieć duże zna­czenie w rozwoju stwardnienia rozsianego. Wśród czyn­ników zewnętrznych najczęściej łączonych z patogenezą SM są infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze, lokali­zacja geograficzna oraz niedobór witaminy D.
Infekcje centralnego układu nerwowego mogą wywoływać glejowe i autoimmunizacyjne odpowiedzi, jednak zwią­zek infekcji z patogenezą stwardnienia rozsianego jest na­dal niewyjaśniony. Są prace, w których sugeruje się udział czynników infekcyjnych w mechanizmie patogennym pro­wadzącym do rozwoju SM, ale ich rola wymaga jeszcze wyjaśnienia. Podejrzewa się jednoczesny udział infekcji i innych czynników, takich jak trauma, deficyt żywienio­wy, deficyt światła słonecznego, rozregulowanie układu immunologicznego i wrażliwość na toksyny u genetycz­nie podatnych osób.
Wciąż trwa dyskusja nad bezpośrednim udziałem różnych czynników infekcyjnych w patogenezie stwardnienia roz­sianego, ewentualnie ich udziałem w narastaniu objawów choroby lub współwystępowanie innych chorób u pacjen­tów. Ze względu na wieloogniskowość choroby są duże trudności w leczeniu pacjentów jedną metodą terapeutycz­ną, a leczenie jest raczej nastawione na kontrolowanie i ła­godzenie symptomów, niż na przyczyny choroby i jej po­stępujący przebieg. Ważne jest, aby ustalić, czy infekcje mogą być zdarzeniem poprzedzającym rozwój SM [42].
Infekcje
Już od dawna podejrzewano, że infekcje wirusowe i/lub bakteryjne mogą stanowić czynnik sprzyjający rozwojo­wi stwardnienia rozsianego. Dotychczas nie przedstawio­no przekonujących dowodów czy i jak wiele różnych in­fekcji może odgrywać rolę w rozwoju SM.
Zdaniem wielu autorów wyjaśnieniem autoimmunizacyjnej odpowiedzi, jaką obserwujemy w SM na infekcje bakte­ryjne i wirusowe, może być zjawisko molekularnej mimi­kry. W zjawisku tym antygen gospodarza jest rozpozna­wany jako obcy ze względu na identyczność z antygenem obcym (czynnikiem środowiskowym), co w konsekwencji prowadzi do rozwoju choroby [34]. Trudno jest zidentyfi­kować peptydy drobnoustrojów, które aktywują autoreak­tywne komórki T [96,98]. Wciąż nie do końca jest zrozu­miały związek między odpowiedzią immunologiczną na własne antygeny, a chorobą autoimmunizacyjną.
Bakterie
Sugeruje się, że bakterie i ich produkty mogą wywoływać silną odpowiedź immunologiczną i mieć związek z roz­wojem stwardnienia rozsianego. Jednak mimo wielu prac poświęconych tym zależnościom nie udało się dotychczas przedstawić satysfakcjonujących dowodów na możliwy udział infekcji bakteryjnych w patogenezie SM. Badano rolę niepatogennych prątków w eksperymentalnym auto­immunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia (EAE), prze­biegającym z fazami rzutów i remisji oraz obserwowano mobilizację reaktywnych komórek T ośrodkowego układu nerwowego u myszy [55]. Poszukiwania czynnika bakte­ryjnego, który na zasadzie molekularnej mimikry mógłby powodować aktywację autoreaktywnych komórek T i w na­stępstwie rozwój choroby, wskazują na peptyd wspólny dla większości bakterii. Peptyd ten może indukować u myszy z wszczepionymi ludzkimi genami chorobę podobną do SM w wyniku reakcji krzyżowej z receptorem komórki T, który z kolei rozpoznaje peptyd z podstawowego biał­ka mieliny, kandydata na autoantygen [21].
Opisano wiele bakterii, które potencjalnie mogą mieć związek z SM. Wśród nich wymieniane są Chlamydia pneumoniae, należące do riketsji. Chociaż bakterie te wy­stępują powszechne w populacjach ludzkich nie powodu­jąc chorób u nosicieli, to jednak czasami na skutek nie­znanych jeszcze przyczyn mogą nabrać cech patogenności [17]. Wcześniej Woessner i wsp. [97] uznali, że związek przyczynowy między infekcją bakteriami C. pneumoniae, a SM wydaje się mało prawdopodobny, ponieważ nie wyka­zano różnic w długookresowym leczeniu roksytromycyną w porównaniu z placebo także zastosowanym w leczeniu.
Weryfikowano rzeczywisty udział bakterii Chlamydia pneumoniae w SM poprzez ocenę jej swoistej intratekal­nej humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Badano stężenie IgG przeciwko bakterii w płynie mózgowo-rdze­niowym pacjentów w różnych stadiach SM: RR (relapsing­-remitting/nawracająco-ustępująca), SP (secondary pro­gressive/wtórnie postępująca) i PP (primary progressive/pierwotnie postępująca). Jak się okazało, IgG było synte­tyzowane w odpowiedzi na C. pneumoniae nawet w niż­szym odsetku pacjentów z SM, niż u pacjentów z grupy kontrolnej z innymi zapalnymi chorobami neurologiczny­mi (OIND - other inflammatory neurological diseases). Jak sugeruje się, intratekalne wytwarzanie IgG przeciwko C. pneumoniae stanowi część humoralnej polireaktywno­ści wywołanej przez chroniczne zapalenie mózgu w SM. Intratekalne uwalnianie oligoklonalnych IgG swoistych dla C. pneumoniae może wystąpić u pacjentów z progresywną postacią SM, u których uporczywa infekcja mózgu może odgrywać patogenną rolę [15]. W innych badaniach wy­kryto DNA i transkrypty mRNA bakterii C. pneumoniae w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMCs) w 64,2% pacjentów z RR SM (relapsing-remitting MS), podczas gdy tylko 3 kontrole na 19, którymi byli pacjenci z innymi zapalnymi (OIND - other inflammatory neurological diseases) i nie­zapalnymi (NIND - non-inflammatory neurological dise­ases) chorobami neurologicznymi, były pozytywne pod względem C. pneumoniae. Autorzy sugerują także, że ist­nieje możliwa asocjacja między C. pneumoniae, a organi­zmem podobnym do Chlamydia, infekującym organizm jako kofaktor w rozwoju SM [10]. Z badań in vitro wyni­ka, że Chlamydia mogą infekować komórki układu immu­nologicznego co najmniej w niewielkim stopniu. Infekcje te mogą zmienić funkcje immunologiczne komórki w taki sposób, który promuje utrzymywanie się bakterii w zain­fekowanym organizmie i przyczynia się do progresji cho­rób chronicznie zapalnych [4].
Z rozwojem chorób autoimmunologicznych wiązane są także lipidy - ufosforylowane dihydroceramidy, pocho­dzące z bakterii Porphyromonas gingivalis i innych bak­terii powszechnie występujących w przewodzie pokarmo­wym, które mogą nasilać zjawisko autoimmunogenności u nosiciela. Wykazano, że lipidy te działają prozapalnie na ludzkie fibroblasty in vitro. W celu zbadania ich wpływu na immunogenność użyto ufosforylowanych dihydrocera­midów na myszach ze zwierzęcym modelem SM (EAE - experimental allergic encephalomyelitis). Okazało się, że badane lipidy, a zwłaszcza frakcja PE DHC (phosphoetha­nolamine dihydroceramide) w sposób znaczący nasila ob­jawy EAE u myszy charakteryzujących się brakiem natu­ralnych komórek zabójczych T (natural killer T cells), ale nie wywołuje nasilenia EAE u myszy z upośledzonym re­ceptorem TLR2 (Toll-like receptor 2), a in vitro indukuje wydzielanie IL-6 przez komórki dendrytyczne w sposób zależny od TLR2. Wreszcie zastosowanie u myszy z EAE frakcji PE DHC wiąże się ze zmniejszającym się odset­kiem komórek T Foxp3+ sugerując, że ufosforylowane dihydroceramidy mogą wpływać na regulację odpowie­dzi immunologicznej. Ogólnie, wyniki badań prowadzo­nych przez Nichols i wsp. [54] sugerują, że ufosforylowa­ne dihydroceramidy pochodzące z bakterii działają jako ligandy TLR2 i mogą odgrywać rolę w ludzkich choro­bach autoimmunizacyjnych.
Wiadomo, że układ pokarmowy ssaków zasiedlają wysoce heterogenne populacje drobnoustrojów. Mikroby jelitowe lub „mikrobiota" determinują rozwój populacji mikrobo­wych i systemu immunologicznego do stworzenia zrówno­ważonego układu nazywanego „mikrobiomem". Zmiany w mikrobiomie jelitowym mogą doprowadzić do rozregu­lowania odpowiedzi immunologicznej nie tylko w jelitach, ale także oddalonych miejscach organizmu. Obserwacje poczynione ostatnio w badaniach nad EAE sugerują, że zmiana niektórych populacji bakterii obecnych w jelitach może prowadzić do choroby prozapalnej, która może spo­wodować rozwój chorób autoimmunizacyjnych, zwłasz­cza stwardnienia rozsianego. Jednak populacje natural­nie występujących bakterii i ich produkty, gdy są obecne w zdrowym organizmie, mogą chronić przed zapaleniem w obrębie centralnego układu nerwowego [61]. Jak Ochoa-Repáraz i wsp. [62] zauważyli, zmiana mikroflory jelito­wej po doustnym leczeniu antybiotykiem może wpływać regulująco na EAE i być może na SM. Zaobserwowano, że zmiany te mogą wpływać na populację komórek Foxp3(+)T(reg), które regulują demielinizację w zwierzęcym ekspe­rymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu. Opisano związek bakterii komensalnych, tj. występujących prawi­dłowo w ludzkim organizmie, z procesem demielinizacji w centralnym układzie nerwowym. Na przykładzie bak­terii beztlenowych z gatunku Bacteroides fragilis wyka­zano, że wytwarzany przez nie kapsydowy polisacharyd A (PSA) może chronić przed EAE. Zaobserwowano, że re­kolonizacja dzikim szczepem B. fragilis podtrzymywała odporność na EAE, podczas gdy szczep B. fragilis z niedo­statkiem polisacharydu A przywracał podatność na EAE. Zwiększona liczba komórek Foxp3(+)T(reg) w szyjnych węzłach chłonnych była obserwowana po jelitowej reko­lonizacji w każdym z obu wariantów B. fragilis. Komórki CD4(+)T ex vivo uzyskane od myszy poddanych działaniu B. fragilis typu dzikiego, miały znacznie zwiększone tem­po przekształcania w komórki Foxp3(+)T(reg) wytwarza­jące IL-10 i ochraniające przed chorobą. Autorzy wykaza­li, że kapsułki polisacharydu A B. fragilis mogą ochraniać przed chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu ner­wowego w modelu EAE. Podanie doustne oczyszczonego preparatu PSA chroniło mysz przed EAE zarówno profi­laktycznie, jak i terapeutycznie. Podawanie PSA wzmac­niało ekspresję integryny CD103 przez komórki dendry­tyczne (CD103 DCs), ulegające akumulacji w szyjnych węzłach chłonnych. Ekspozycja naiwnych komórek den­drytycznych (DCs) na PSA indukowała przemianę naiw­nych komórek CD4(+)T w komórki FoxP3(+)Treg wytwa­rzające IL-10. Zniesienie funkcji ochronnej przed EAE następowało u myszy z niedoborem IL-10. Uzyskane wy­niki mogą sugerować pewną rolę bakterii komensalnych wykazujących ekspresję polisacharydu A, a zwłaszcza B. fragilis, w ochronie przeciwko demielinizacji ośrodkowe­go układu nerwowego w EAE i być może także w stward­nieniu rozsianym [63].
Ciekawych wyników dostarczyły badania Smitha i wsp. [84], którzy zastąpili adiuwant Freunda (CFA), zawierają­cy prątki gruźlicy wywołujące odpowiedź immunologicz­ną za pośrednictwem komórek Th1 prowadząc do induk­cji EAE, adiuwantem zawierającym bakterie Citrobacter rodentium (CRA), które indukują odpowiedź komórek Th17 zależną od IL-23. Badania miały na celu sprawdzenie, czy zamiana czynnika infekcyjnego spowoduje indukowanie EAE z innym objawami. Okazało się, że myszy immu­nizowane z użyciem adiuwantu CRA rozwinęły klasycz­ne objawy EAE, podobnie do myszy immunizowanych za pomocą CFA, jednakże choroba miała łagodniejszy prze­bieg z późniejszym początkiem schorzenia i wolniejszym postępem niż w przypadku immunizacji CFA. Profil ob­wodowych cytokin wykazał podobną liczbę komórek Th1, jak i Th17 dla obu rodzajów immunizowanych myszy, tj. CFA i CRA. Jednocześnie zaobserwowano znaczną reduk­cję liczby komórek Th1 i Th17 w centralnym układzie ner­wowym myszy immunizowanych za pomocą CRA [84].
W innych badaniach znaleziono DNA prątków z gatun­ku Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP) u 42% pacjentów z obszaru Sardynii oraz stwier­dzono wyjątkowo wysoką humoralną odpowiedź immuno­logiczną przeciwko białku MAP (MAP2694). Podejrzewa się, że MAP mógłby być jednym z czynników wyzwala­jących SM u podatnych osób, zgodnie z teorią molekular­nej mimikry [11].
Zdaniem niektórych autorów powszechnie znany gronko­wiec złocisty - Staphylococcus aureus może być także po­wiązany z SM. Zauważono, że bakteria może wytwarzać superantygeny aktywujące nieswoiste komórki CD4(+) potencjalnie reaktywne na podstawowe białko mieliny. Badania miały na celu zbadanie asocjacji między osoba­mi chorymi na SM, a bakteriami Staphylococcus aureus wytwarzającymi superantygeny. Przebadano osoby zdrowe, chorych z SM, którzy nie doświadczyli rzutu choroby w cią­gu ostatnich 6 miesięcy (grupa stabilnych SM) oraz cho­rych z rzutami w ciągu ostatnich 30 dni (grupa z pogarsza­jącym się SM). Okazało się, że wśród osób z gronkowcem złocistym występowanie SEA (enterotoksyna A wydzie­lana przez gronkowca złocistego) było znacząco częstsze w grupie pacjentów z postępującym SM. Zasugerowano, że skrining pacjentów na obecność gronkowca złocistego wytwarzającego toksynę może być użytecznym markerem nasilania się choroby SM [48].
Grzyby
Zaskakująco spójny związek między SM a toksynami grzy­biczymi zaobserwowali Purzycki i Shain [73]. Stwierdzili oni, że pewne patogenne grzyby umiejscowione w tkan­kach innych niż nerwowa uwalniają toksyny, które atakują i niszczą astrocyty i oligodendrocyty ośrodkowego ukła­du nerwowego. Bez tych komórek glejowych mielina ulega stopniowej degradacji, co daje początek chorobie. Autorzy zasugerowali, że w przypadku toksyn grzybiczych w SM możliwe jest zaproponowanie efektywnych leków [73].
Badano także związek infekcji drożdżami Candida ze stwardnieniem rozsianym. Analizowano obecność prze­ciwciał przeciwko różnym gatunkom drożdży (C. famata, albicans, parapsilosis, glabrata). Wszystkie gatunki grzybów znaleziono zarówno u części pacjentów z SM, jak również u osób w grupie kontrolnej. Jednak w przy­padku każdego gatunku drożdże występowały u więk­szej liczby pacjentów z SM, tj. 37-47,5% niż u osób stanowiących kontrolę, tj. 12,5-21,3%. Sugeruje się, że infekcje gatunkami Candida mogą być związane z ro­snącym prawdopodobieństwem wystąpienia stwardnie­nia rozsianego [6].
Wirusy
Mikrobiom człowieka jest złożony z naturalnie występu­jących i patogennych mikroorganizmów, które wywierają różnorodny wpływ zarówno w miejscu infekcji, jak i w bar­dziej odległych tkankach organizmu poprzez mechanizmy związane z układem immunologicznym. Podczas gdy czę­sto zakłada się, że czynniki infekcyjne są patogenne, ich efekty mogą być także korzystne dla gospodarza w dłuż­szym okresie czasu, w zależności od wieku i typu ekspo­zycji na immunogen/patogen. Power i wsp. [71] uważają, że mikrobiom człowieka ma potencjalny wpływ na przy­szłą diagnostykę i terapię w SM.
Ji i wsp. [25] zwrócili uwagę na załamanie tolerancji komó­rek T CD8(+) na podstawowe białko mieliny (MBP) i in­dukowanie autoimmunizacji na skutek infekcji wirusem, który nie wykazywał ekspresji epitopów reagujących krzy­żowo z MBP i jednocześnie nie podlegał przypadkowej ak­tywacji. Wirus aktywował komórki T wykazujące ekspre­sję dwoistych receptorów komórek T, które rozpoznawały zarówno białko MBP, jak i antygeny wirusowe. Autorzy wnioskują, że komórki T wykazujące ekspresję dwoiste­go TCR odgrywają ważną rolę w autoimmunizacji i suge­rują mechanizm, poprzez który infekcja wirusowa może wyzwolić autoimmunizację w grupie zainfekowanych osób.
Przez wiele lat sugerowano udział różnych wirusów w wy­woływaniu odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do powstania plak demielinizacyjnych i rozwoju SM. Wśród kandydatów wirusowych związanych z rozwojem SM naj­częściej wymienia się ludzki herpes wirus 6 (HHV-6), wi­rus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz ludzkie endogenne retrowirusy (HERV) [94].
Wciąż niejednoznaczna jest rola ludzkiego wirusa herpes 6 (HHV-6) w rozwoju SM. U pacjentów z SM stwierdzo­no wysokie miano przeciwciał przeciwko temu wirusowi. DNA HHV-6 występuje zarówno we krwi, jak i płynie mó­zgowo-rdzeniowym pacjentów [75]. W badaniach Nora-Krukle i wsp. [58] oceniano związek między reaktywacją wirusa HHV-6 i HHV-7 a aktywnością stwardnienia roz­sianego, a także wytwarzaniem IL-12 i czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α). Porównano częstość wiremii w oso­czu i obecność wirusowego mRNA w komórkach jednoją­drzastych krwi obwodowej u pacjentów SM z rzutami i re­misjami (RR MS) oraz wtórnie postępującym SM (SP MS) z klinicznymi objawami choroby. Próbki osocza z utrzymu­jącą się ukrytą infekcją wirusami HHV-6 i HHV-7 badano w czasie rzutów i remisji/względnej remisji. Wykryto re­aktywację wirusa HHV-6 u 4 z 7 pacjentów RRMS i 4 z 7 pacjentów SPMS. Natomiast reaktywację HHV-7 zidenty­fikowano w 3 z 7 RRMS i 1 z 7 pacjentów SPMS (wszy­scy pacjenci na etapie rzutu choroby). Transkrypcję mRNA HHV-6 wykryto u 2 z 3 pacjentów RRMS bez wiremii w rzucie. U pacjentów RRMS i SPMS w rzucie z aktywną infekcją HHV-6 i HHV-7 stężenia IL-12 i TNF-α były zna­cząco większe, niż u tych z ukrytą infekcją wirusową. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy sugerują, że reak­tywacja HHV-6 i HHV-7 może być związana z pogorsze­niem SM poprzez aktywację subpopulacji limfocytów Th1.
Kolejnym wirusem od lat wiązanym z SM jest wirus Epsteina-Barr. Sugeruje się, że infekcja wirusem EBV poprzedza rozwój SM, o czym mógłby świadczyć sero­logiczny dowód wcześniejszej ekspozycji na wirus EBV u dzieci z SM. Wyższe miana przeciwciał i odpowiedź ko­mórek T na wirusa u pacjentów z SM w porównaniu ze zdrowymi nosicielami EBV wskazują na możliwość cią­głej wirusowej reaktywacji. Są także pewne dowody świad­czące o tym, że wirus EBV mógłby doprowadzić do znie­sienia tolerancji immunologicznej na antygeny mieliny w wyniku mimikry molekularnej. Ze względu na obec­ność komórek B zainfekowanych wirusem EBV w mózgu pacjentów podejrzewa się, że te nieprawidłowości związa­ne z komórkami B w mózgu i rdzeniu kręgowym oraz im­munopatologia wywołana przez komórki T są w stward­nieniu rozsianym konsekwencją bezustannej dysregulacji spowodowanej przez infekcje wirusem EBV [78]. Istnieją dowody na to, że osoby z SM z dużym prawdopodobień­stwem przeszły wcześniej mononukleozę, tj. miały pier­wotną infekcję wirusem EBV, a wyższe miana swoistych przeciwciał przeciw EBV są związane ze zwiększonym ry­zykiem rozwoju SM. Podwyższone poziomy tych przeciw­ciał są wykrywane wiele lat przed początkiem SM [36].
Istnieją dowody wspierające tezę, że wirus VZV ma zwią­zek z SM. Badania epidemiologiczne z obszarów geogra­ficznych, gdzie występowanie stwardnienia rozsianego wzrosło w ostatnich dekadach, wykazały bardzo częste występowanie ospy wietrznej i półpaśca u osób, u których później rozwinęło się SM. W badaniach laboratoryjnych znaleziono dużą liczbę VZV DNA w leukocytach i pły­nie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z SM w fazie rzu­tu, następującego po nieobecności wirusa w czasie re­misji. Powyższe obserwacje i szczególne cechy wirusa VZV, głównie scharakteryzowane przez jego neurotro­pizm i długi okres utajenia następujący po reaktywacji wirusa potwierdza zdaniem autorów ideę udziału wirusa VZV w etiologii SM [89].
Witamina D
Innym czynnikiem środowiskowym wiązanym z rozwojem stwardnienia rozsianego jest witamina D. Przez ponad wiek badano właściwości i funkcję witaminy D. Stwierdzono, że witamina D odgrywa ważną rolę w fizjologii, regula­cji układu odpornościowego oraz w chorobach człowieka. Stosunkowo dobrze poznano jej funkcje związane z home­ostazą wapnia i związkiem z układem kostnym.
Niedobór witamy D już od dawna wiązano ze stward­nieniem rozsianym. Rozkład występowania SM na świe­cie koreluje z ekspozycją na promieniowanie słoneczne i ilością syntetyzowanej przez organizm witaminy D. Stwierdzono, że małe stężenia witaminy D u człowieka (hi­powitaminoza D) wiążą się z bardzo częstym SM. Badania stężenia witaminy D w surowicy pacjentów ze stwardnie­niem rozsianym wykazały, że jej niedostatek jest obecny u większości pacjentów, także w najwcześniejszych fazach choroby [69]. Wiadomo, że stwardnienie rozsiane zosta­ło powiązane z małym stężeniem 25-hydroksywitaminy D (25(OH)D). Należy jednak zaznaczyć, że związek witami­ny D z SM nie jest wyjątkowy. Podobną zależność zaobser­wowano w przypadku kilku innych chorób autoimmunolo­gicznych [88]. Długo nie było wiadomo, jakie mechanizmy molekularne odgrywają rolę w związku SM i witaminą D. Nowoczesne techniki molekularne umożliwiły ustalenie, że działanie witaminy D może się głównie odbywać po­przez funkcjonowanie receptora witaminy D (VDR - vi­tamin D receptor), który jak się wydaje jest nie tylko me­diatorem biologicznego działania witaminy D, ale także jest mediatorem regulacji metabolizmu samej witaminy D [7]. Badania genetyczne receptora dla biologicznie ak­tywnego metabolitu witaminy D dotyczą przede wszyst­kim analizy polimorfizmów genu VDR i poznania konse­kwencji ich występowania dla funkcjonalności receptora oraz regulacji systemu immunologicznego. Wśród znale­zionych polimorfizmów genu receptora witaminy D jest polimorfizm Fok-1 (rs10735810), wpływający na funkcjo­nowanie białka receptorowego i systemu immunologicz­nego. Wykazano znaczenie tego polimorfizmu dla funk­cjonowania i metabolizmu witaminy D, co jak się wydaje, powinno być wzięte pod uwagę w badaniach nad związ­kiem witaminy D i SM [86]. Analizie poddano także zwią­zek dwóch jednonukleotydowych polimorfizmów w genie VDR, tj. Apa-l (rs7975232) i Taq-l (rs731236) ze stward­nieniem rozsianym w populacji kaukaskiej [87]. Próby powiązania obu polimorfizmów ze stężeniami 25(OH)D i 1,25(OH)(2)D w surowicy chorych z SM wykazały brak związku między nimi a chorobą w badanej populacji [87]. Badania przeprowadzone przez innych badaczy także wskazują na brak związku polimorfizmu Taq-I oraz po­limorfizmu Bsm-I z ryzykiem SM w greckiej populacji [83]. W przypadku polimorfizmu Bsm-I genu VDR spra­wa jest o tyle niepewna, że Niino i wsp. [57] zasugerowali wcześniej związek polimorfizmu z SM. Możliwe, że poli­morfizmy genu receptora witaminy D mogą być związane z podatnościa na chorobę, a allele HLA wspólnie z genem VDR mogą korelować z ryzykiem zachorowania na SM [56]. Wiadomo, że niektóre komórki układu odpornościo­wego wykazują ekspresję receptorów witaminy D, a wita­mina oraz jej analogi wywierają duży modulujący wpływ na układ odpornościowy i prawdopodobnie SM. Badania in vitro oraz na modelach zwierzęcych wyjaśniają interak­cje zachodzące między metabolitami witaminy D, a sys­temem immunologicznym. Smolders i wsp. [85] sugeru­ją, że witamina D ma wpływ na przesunięcie odpowiedzi immunologicznej bardziej w kierunku przeciwzapalnym, szczególnie wzmacniając regulacyjną funkcjonalność ko­mórek T. Niino [56] także powołuje się na wyniki badań, z których wynika, że witamina D oraz jej analogi bloko­wały rozwój zwierzęcego modelu SM (EAE).
Ludzkie endogenne retrowirusy (HERV - human endogenous retroviruses)
Endogenne retrowirusy reprezentują około 8% ludzkiego genomu i przynależą do superrodziny genetycznych ele­mentów transpozonowych i retrotranspozonowych. Łącznie mobilne genetyczne elementy i ich liczne nieaktywne se­kwencje pochodne stanowią prawie połowę ludzkiego DNA. Mimo że część mobilnych elementów genetycznych pozo­staje transkrypcyjnie aktywna, to jednak większość z nich jest wyciszana przez epigenetyczne mechanizmy wycisza­nia ekspresji. Pewne czynniki środowiskowe, takie jak wi­rusy, mogą wywołać ekspresję elementów transpozono­wych i retrotranspozonowych w komórkach wrażliwych, np. w embrionalnych. Komórki te charakteryzują się ogra­niczoną metylacją genów i w wyniku tego są najbardziej podatne na niekontrolowaną aktywację mobilnych elemen­tów genetycznych przez np. infekcje wirusowe.
Już od dłuższego czasu uważa się, że ludzkie endogenne retrowirusy (HERV) mogą być czynnikami sprawczymi w chorobach charakteryzujących się zapaleniem, a także aktywacją makrofagów, jak to się dzieje w SM. Christensen i wsp. [9] zwrócili uwagę, że HERVs reprezentują zarów­no domniemane geny podatności, jak i domniemane pa­togenne wirusy w SM. Autorzy przeprowadzili badania mające na celu scharakteryzowanie retrowirusa wytwa­rzanego przez linie komórkowe pochodzące od pacjentów z SM i zbadanie tej asocjacji in vivo. Wykryto warianty sekwencji wysoce homologiczne z rodziną HERV-H. Te same sekwencje znaleziono w osoczu chorych z SM i wy­kazano ich brak u osób zdrowych. Zlokalizowano kopie sekwencji HERV-H w kilku regionach chromosomowych, podejrzewanych o udział w podatności na SM. Szczury im­munizowane wirionami badanego retrowirusa rozwinęły swoistą odpowiedź humoralną na peptyd HERV-H wska­zując, że immunogenne proteiny wirionowe są kodowa­ne przez HERV-H. Sekwencje HERVs znaleziono także w wirionach wytwarzanych przez komórki jednojądrzaste pacjentów z SM, wyizolowane z osocza, surowicy i pły­nu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono dwa typy sekwen­cji: HERV-H i HERV-W, przy czym żadna ze znanych ko­pii HERV-H lub HERV-W nie zawiera kompletnych ORFs (open reading frames) we wszystkich niezbędnych genach. Mimo to wiadomo, że kilka kopii ma potencjał kodujący i ulega swoistej aktywacji w SM, wywołując wytwarza­nie kompletnych wirionów. Uważa się, że białka kodowa­ne przez HERVs mogą mieć neuropatogenne działanie. Aktywujący czynnik lub czynniki w procesie skutkują­cym wytwarzaniem białka lub wirionu może być człon­kiem rodziny Herpesviridae. Kilka wirusów herpes, takich jak HSV-1, VZV, EBV i HHV-6 zostało powiązanych z pa­togenezą SM [8,9].
Z badań wynika, że wirusy mają zdolność aktywowania promotorów ludzkich endogennych retrowirusów z ro­dziny W (HERV-W). Perron i wsp. [66] wyizolowali HERV-W RNA z krążących cząsteczek wirusowych MSRV (multiple sclerosis-associated retrovirus) od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Sekwencję MSRV pol wykry­to w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej za­równo u pacjentów z SM, jak i osób zdrowych, przy czym zaobserwowano znacznie większą liczbę kopii sekwencji MSRV pol u chorych w porównaniu z osobami zdrowymi [60,99]. Badania nad MSRV prowadziło także kilku in­nych badaczy, którzy powiązali wirusa MSRV z progno­zowaniem w SM. Sotgiu i wsp. [90] postawili tezę, że wi­rus MSRV w płynie mózgowo-rdzeniowym może mieć gliotoksyczne właściwości i może się wiązać z cięższym przebiegiem SM. Autorzy sprawdzili hipotezę w grupie 15 niespokrewnionych pacjentów z SM, w tym 6 MSRV ujemnych i 9 MSRV dodatnich w czasie badania płynu mó­zgowo-rdzeniowego. Po trzech latach obserwacji okazało się, że pacjenci MSRV- wykazali stabilny kurs SM, pod­czas gdy pacjenci MSRV+ mieli progresywny przebieg SM. Sotgiu i wsp. [91] zasugerowali, że obecność MSRV w płynie mózgowo-rdzeniowym może być jednym z pro­gnostycznych czynników u chorych z wczesnym SM do rozwoju zaawansowanego klinicznie SM. Autorzy przepro­wadzili badania na grupie pacjentów z zapaleniem nerwu wzrokowego (ON - optic neuritis), aby oszacować zależną od MSRV konwersję do SM. Badania dotyczyły progno­zowania stanu SM poprzez rezonans magnetyczny (MR) i nieprawidłowości płynu mózgowo-rdzeniowego. W bada­niach typu follow-up 33,3% pacjentów ON MSRV+ i 0% pacjentów ON MSRV- rozwinęlo SM. Następnie 10-letnie badania follow-up potwierdziły wcześniejsze obserwacje, że obecność retrowirusa związanego ze stwardnieniem roz­sianym w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z nie­dawnym początkiem SM można wiązać z narastaniem ob­jawów i wtórną progresją choroby [92].
W różnych komórkach i tkankach człowieka obserwuje się transkrypcję wielu elementów wchodzących w skład ro­dziny HERV-W. Nie wiadomo, czy tak stosunkowo rozpo­wszechniona ekspresja elementów HERV-W reprezentuje „przeciek" transkrypcyjny czy też swoistą transkrypcję za­początkowaną z miejsca promotorowego retrowirusa w re­gionie długich terminalnych powtórzeń (LTR). Elementy intronowe HERV-W z pseudogenową strukturą wykazywa­ły silną antysensową orientację bias w przeciwieństwie do elementów intronowych ze strukturą prowirusową i poje­dynczymi LTR-ami. Elementy retrowirusowe umiejscowio­ne w regionach intronowych wydają się ulegać ekspresji w większym stopniu, niż elementy znajdujące się w regio­nach intergenowych. Elementy intronowe ze strukturami prowirusowymi ulegały ekspresji w większym stopniu, niż elementy intronowe z pseudogenami lub pojedynczy­mi LTR-ami. Wyniki uzyskane przez autorów sugerują, że wcześniej obserwowana zróżnicowana i swoista tkan­kowo ekspresja elementów w rodzinie HERV-W jest wy­nikiem zarówno ukierunkowanej transkrypcji (włączając w to LTR i sekwencje wewnętrzne), jak i „nieszczelnej" transkrypcji elementów HERV-W w prawidłowych tkan­kach człowieka [35].
Johnston i wsp. [26] badali udział takich procesów jak aktywacja monocytów, rozróżnienie wpływu retrowiru­sowej transkrypcji i replikacji w ekspresji czterech ro­dzin HERV: HERV-W, HERV-K, HERV-E, i HERV-H w ludzkich monocytach i tkankach mózgu post mortem od pacjentów z chorobami mózgu związanymi ze wzro­stem aktywności makrofagów. Analiza makrofagów i sty­mulowanych komórek monocytoidalnych U937 wykazała 3-9-krotny wzrost poziomu RNA endogennych retrowiru­sów: HERV-W, HERV-K i HERV-H. Ponadto, zwiększo­ną aktywność odwrotnej transkryptazy i HERV RNA wy­kryto w supernatancie ze stymulowanych hodowli U937. Natomiast stymulacja monocytów obniżała lub nie miała wpływu na ekspresję HERV-E. W porównaniu z kontrola­mi, ekspresja HERV-W i HERV-K była zwiększona w tkan­ce mózgowej pacjentów z SM, a także pacjentów zainfe­kowanych wirusem HIV lub z HIV i rozwiniętą chorobą AIDS, z towarzyszącym zwiększonym poziomem czynni­ka TNF-alfa. Podobnie, zwiększony poziom HERV-W był wykrywany u pacjentów z chorobą Alzheimera tylko wte­dy, gdy ekspresja TNF-alfa była także zwiększona. Według autorów wykrycie kilku HERV w chorobach zapalnych mózgu i zdolność do zwiększania ekspresji HERV w mo­nocytach sugeruje, że zwiększona ekspresja tych wirusów jest raczej konsekwencją wzrostu aktywności układu im­munologicznego, niż przyczyną chorób [26].
Różne grupy badaczy obserwowały wytwarzanie re­trowirusowych cząsteczek (RVP - retrovirus parti­cie production) w hodowlach komórkowych od pacjen­tów z SM. Wytwarzanie pojawiało się swoiście dla SM w przeciwieństwie do zdrowych osób, lecz było prawdo­podobnie wzmacniane lub aktywowane przez infekcyj­ny czynnik, np. herpeswirusy (HSV, EBV). Niezależna molekularna analiza retrowirusowego RNA związane­go z RVP ujawniła dwie różne genetycznie rodziny en­dogennych retrowirusowych elementów (HERV): MSRV/HERV-W i RGH/HERV-H. Jak stwierdzono, obie rodziny HERV zawierały prowirusową kopię wbudowaną w region 7q21-22 w odległości około 1kb jedna od drugiej. Inna se­kwencja prowirusowa jest ulokowana w obrębie genu TCR alfa-delta na chromosomie 14q11.2. Te dwa regiony od­powiadają genetycznym loci, które wcześniej zostały zi­dentyfikowane jako potencjalnie związane z podatnością na SM. Zwrócono również uwagę na rolę poszczególnych polimorfizmów HERV i wytwarzanie patogennych mole­kuł (gliotoksyna, superantygen) prawdopodobnie związa­nych z ekspresją retrowirusową [66].
Wiadomo, że rodzina HERV-W, a dokładnie locus ERVWE1 koduje kompletne białko otoczki ENV (Syncytyna 1) o sil­nych właściwościach immunopatogennych, aktywujące proza­palną i autoimmunologiczną reakcję poprzez interakcje z re­ceptorem TLR4 (Toll-like receptor 4) na komórkach układu odpornościowego, doprowadzając do rozregulowania limfo­cytów T, podobnie jak superantygen. Zidentyfikowano sie­dem loci HERV-W env (włączając ERVWE1), które ulegają transkrypcji w jednojądrzastych komórkach krwi obwodo­wej (PBMCs). Podejrzewa się, że białko ENV może odgry­wać rolę nie tylko w SM, ale także i w innych chorobach, gdyż wykrywano je w mózgach zmienionych chorobowo. Jak się wydaje o rozwoju SM decydują czynniki epigene­tyczne kontrolujące ekspresję białek HERV-W ENV [65,67]. Uważa się, że drugim składnikiem rodziny HERV-W, który ulega aktywacji w stwardnieniu rozsianym jest wspomniany już MSRV, przy czym MSRV i ERV/WE1 są proponowa­nymi immunopatogennymi kofaktorami. Produkty białkowe tych sekwencji, tj. białko MSRV Env i syncytyna 1 są ze sobą powiązane i trudne do rozróżnienia. Przypuszcza się, że za­równo Syncytyna 1, jak i białko MSRV Env mogą być zaan­gażowane w patogenezę SM. Badania wykazały, że MSRV i ERV/WE1 ulegają ekspresji w mózgu pacjentów z SM, pod­czas gdy we krwi obecny jest tylko MSRV, który został uwol­niony w hodowli przez komórki jednojądrzaste krwi obwo­dowej (PBMC - peripheral blood mononuclear cells) osób wytwarzających MSRV. Komórki te wykazywały ekspresję kompletnego genu MSRV env, przy braku ekspresji syncy­tyny 1. Poza tym liczba kopii DNA MSRV env była znacz­nie większa u pacjentów z SM, niż u zdrowych ludzi, pod­czas gdy liczba kopii syncytyny była niezmieniona [32,39].
Saresella i wsp. [79] analizowali profile cytokin w ko­mórkach jednojądrzastych krwi obwodowej stymulowa­nych białkiem otoczki MSRV (MSRV-ENV-SU) uzyska­nych od 30 pacjentów z SM będących w stadium rzutów i remisji, albo z ostrą (AMS) albo stabilną (SMS) chorobą SM. Wyniki sugerują, że MSRV-ENV-SU indukuje wytwa­rzanie zapalnych cytokin, w tym czynnika TNF-alfa (tu­mor necrosis factor-alfa) i interferonu gamma u pacjentów AMS oraz IL-10, łagodzącą działanie zapalnych cytokin u pacjentów SMS. Dane te wzmacniają hipotezę wskazu­jącą, że MSRV może brać udział w patogenezie SM [79].
Przyczyn SM upatruje się także w stresie retikulum en­doplazmatycznego (ER stress - endoplasmic reticulum stress), który jest homeostatycznym mechanizmem stoso­wanym przez komórkę, aby ją zaadoptować do zmian we­wnątrz- i zewnątrzkomórkowych. Wiadomo, że ER stress jest ściśle powiązany z procesem zapalnym. Deslauriers i wsp. [13] założyli, że ER stress jest integralną częścią zapalenia w układzie nerwowym i przyczynia się do roz­woju chorób neurologicznych. W poautopsyjnych prób­kach mózgu pacjentów z SM i pacjentów bez tej choroby stwierdzono, że wariant splicingowy genu XBP-1 (XBP-1 - X-box binding protein 1), a mianowicie XBP-1/s wy­stąpił w zwiększonej ilości w mózgach osób z SM i był skorelowany z ekspresją transkryptu HERV-W env, który koduje glikoproteinę Syncytynę 1. Zaobserwowano tak­że indukcję genów XBP-1/s, BiP (binding immunoglobu­lin protein) i NOS2 (nitric oxide synthase 2) w pierwot­nych ludzkich płodowych astrocytach transferowanych za pomocą plazmidu wykazującego ekspresję syncytyny 1, przy czym proces ten był hamowany przez podanie kro­cyny (crocin). Krocyna ochraniała także oligodendrocyty eksponowane na cytotoksyczne supernatanty pochodzące z astrocytów wykazujących ekspresję syncytyny 1 i wpły­wającej poprzez NO (nitrogen monoxide) na oligodendro­cytotoksyczność. W modelu EAE poziom transkryptów ge­nów stresu retikulum endoplazmatycznego XBP-1/s, BiP, PERK (protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) i CHOP (CCAAT/enhancer-binding protein) był zwiększony w rdzeniu kręgowym chorych myszy w po­równaniu z myszami zdrowymi z jednego miotu, chociaż ekspresja CHOP nie była związana z fenotypem choroby EAE. Zaobserwowano, że codzienne podawanie krocyny zahamowało stres ER [13].
Badano także rolę HERV w stwardnieniu rozsianym po­przez analizę DNA pacjentów z SM i zdrowych osób pod kątem związków między SM a polimorfizmami SNP. Autorzy znaleźli SNP-y w genie TRIM5, które były od­wrotnie proporcjonalnie powiązane z chorobą. Natomiast SNP-y w pobliżu locus retrowirusowego HERV-Fc1 wy­kazały wysoce znaczącą asocjację z chorobą. Autorzy su­gerują, że HERV-Fc1 i TRIM5 odgrywają rolę w etiolo­gii SM [53].
Czynniki genetyczne w stwardnieniu rozsianym
Rodzinne występowanie SM
Już od dawna zwracano uwagę na możliwość udziału czyn­ników genetycznych w rozwoju stwardnienia rozsianego. Zaobserwowano znacznie częstsze występowanie przy­padków SM u krewnych pacjentów z SM, niż u krewnych w grupie kontrolnej i populacji ogólnej, stwierdzając, że genetyczny aspekt może mieć duże znaczenie w etio­logii choroby. McAlpine [43], poddał wnikliwej anali­zie 142 przypadki stwardnienia rozsianego, odnotowu­jąc 8 przykładów rodzinnego występowania. Wskazał na możliwość występowania czynnika dziedzicznego, który może spowodować, że dana osoba będzie bardziej podat­na na chorobę. Kompleksowe opisy rodzinnych przypad­ków stwardnienia rozsianego można znaleźć w wielu pra­cach [23,37,38,46,47,70,72,93]. Wszyscy autorzy zwracali uwagę na prawdopodobny udział czynników genetycznych w rozwoju SM stwierdzając, że rodzinne występowanie stwardnienia rozsianego nie da się wyjaśnić na podstawie wspólnych dla osób chorych czynników środowiskowych.
Na potrzebę prowadzenia badań genetycznych w stward­nieniu rozsianym wskazywał Kurland [30,31]. Także Refsum sugerował, że w rozwoju stwardnienia rozsiane­go możliwy jest udział czynników dziedzicznych [74]. Według autora wskazywałoby na to rodzinne występowa­nie SM, co dalej omawia w swojej pracy przytaczając pra­cę McAlpine'a i wsp. [44]. Ważnym wsparciem tej suge­stii jest rzadkość występowania stwardnienia rozsianego u obojga małżonków, co potwierdzili w swoich badaniach Allison i Millar [1], chociaż zacytowali tylko 2 przykłady małżeńskiego występowania SM. W badaniu prowadzonym przez McAlpine'a i wsp. [44]. obejmującym 1000 przy­padków znaleziono z kolei 3 takie przykłady. Natomiast Hyllested [23] obserwował 2 przykłady w ogólnej liczbie 2681 pacjentów. Niektóre z opisanych przez Pratta i wsp. [72] rodzin są szczególnie interesujące, gdyż u rodzeństwa obserwowano postępującą rodzinną chorobę zwyrodnie­niową, podczas gdy w badaniu post mortem stwierdzono u siostry uszkodzenia w mózgu, pniu mózgu i rdzeniu krę­gowym, które są charakterystyczne dla stwardnienia roz­sianego. W innej z kolei rodzinie, matka i 4 z 5 jej córek były chore, jednak w badaniu post mortem stwierdzono stwardnienie rozsiane u 2 córek. W trzeciej rodzinie cho­roba wystąpiła w trzech pokoleniach. Nie przeprowadzo­no sekcji zwłok, ale wyniki badań klinicznych oraz prze­bieg z rzutami i remisjami sugerował SM. Występowanie stwardnienia rozsianego u 3 braci z typowymi historiami i wynikami oraz autopsją u jednego z nich opisali Nayrac i wsp. [51]. Stwardnienie rozsiane u matki i 2 córek opisał Koslow [27]. Diagnoza SM została potwierdzona w bada­niu post mortem u jednej z córek.
Występowanie stwardnienia rozsianego u bliskich krewnych chorego na SM w wielu opisanych badaniach jest znacznie częstsze, niż wartość wynikająca z rachunku prawdopodo­bieństwa. Pojawiły się jednak głosy, że zwiększenie liczby wykrywanej u krewnych pacjentów z SM może być czę­ściowo spowodowane tym, że krewni chorych na SM mogą być poddawani bardziej szczegółowemu badaniu w porów­naniu ze stosowanym w ogólnej populacji.
Ciekawe obserwacje poczyniono badając grupę bliźniąt, wśród których pary bliźniąt monozygotycznych z objawa­mi SM stanowiły niewielki odsetek w porównaniu z para­mi bliźniąt jednojajowych, u których takiej zgodności co do objawów SM nie wykrywano. Behnke i Gruelund su­gerowali, że brak widocznego SM u jednego z bliźniąt jed­nojajowych może wynikać z różnicy wieku zachorowania, a zatem właściwym byłoby badanie bliźniąt po osiągnię­ciu wieku uznawanego za okres ujawniający chorobę [5]. Mackay i Myrianthopoulos stwierdzili pełną zgodność SM u bliźniąt jednojajowych tylko u 2 par spośród 29 par bliź­niąt jednojajowych charakteryzujących się zdecydowanymi cechami SM oraz znaleźli zgodność cech SM u jednej pary z przebadanych 25 par bliźniąt dwujajowych [38]. Różnica we wskaźniku zgodności między jednojajowymi i dwujajo­wymi parami bliźniąt była interpretowana jako nieistotna, a zatem niestanowiąca jednoznacznych dowodów, że czyn­niki genetyczne odgrywają znaczącą rolę w rozwoju SM. I chociaż badanie bliźniąt nie wykazało określonego wzo­ru dziedziczenia SM, to jednak zwraca uwagę zwiększona częstość występowania choroby u innych członków rodziny chorych bliźniąt w porównaniu z populacją, co może suge­rować działanie czynnika genetycznego predysponującego do stwardnienia rozsianego. Od 0,99-1,62% badanych krew­nych chorych bliźniaków miało SM, co stanowi 20-32,26 razy więcej, niż wskaźnik występowania choroby w popu­lacji ogólnej [49]. Ci sami autorzy analizując 1112 krew­nych bliźniąt chorych na SM zasugerowali, że dziedziczenie SM może mieć charakter autosomalny recesywny o ogra­niczonej penetracji. Jednocześnie zaznaczyli, że hipoteza ta nie może być traktowana jako sprawdzona lub jedyna, która wyjaśnia obserwowane przypadki. Zasugerowano, że czynniki środowiskowe, prawdopodobnie klimatyczne i geograficzne mogą odgrywać istotną rolę w supresji pe­netracji czynników genetycznych. Częstsze występowanie SM w strefach umiarkowanych w porównaniu z tropikami oraz brak preferencji rasowych w występowaniu SM suge­ruje, że czynniki środowiskowe odgrywają rolę w rozwo­ju choroby [2,29,30,31].
Obecnie przyjmuje się, że 10-15% przypadków SM wystę­puje rodzinnie [82], a współczynnik zgodności u bliźniąt jednojajowych wynosi 35%, podczas gdy u bliźniąt dwu­jajowych tej samej płci zaledwie 2-5% [14].
Układ zgodności tkankowej HLA a SM
Badanie całego genomu (GWAS), prowadzone przez Międzynarodowe Konsorcjum Genetyki Stwardnienia Rozsianego (IMSGC) wskazało na kilka regionów, któ­re mogą być potencjalnie związane z SM. Szczególnie wyraźny związek zaobserwowano w przypadku genów głównego układu zgodności tkankowej klasy II, występu­jących na chromosomie 6p21.3 [20,80]. Porównując 1927 SNP-ów (SNP - single nucleotide polimorfism) w 1618 przypadkach SM i 3413 kontrolach europejskich rodowo­dów, zidentyfikowano 7 SNP-ów, które są wiązane z SM: HLA-DRB1*15: 01, HLA-DRB1*03: 01, HLA-A*02: 01, HLA-DRB1*04: 01, HLA-DRB1*13: 03, rs9277535 i HLA-DPB1*03: 01 [16]. Za podstawowy allel podatno­ści na SM uważa się HLA DRB1*1501, chociaż zależność rozwoju choroby i układu HLA ma związek z populacją. I tak w populacji śródziemnomorskiej stwierdzono kore­lację stwardnienia rozsianego z allelami HLA DR3 oraz HLA DR4. W populacji Afroamerykanów allelem podat­ności uznany został HLA DRB1*1503 [41]. Natomiast ha­plotypy DR2: DR2a (DRB5 * 0101) i DR2b (DRB1*1501) są wiązane ze zwiększonym ryzykiem SM w populacji kau­kaskiej [100]. W populacji polskiej zaobserwowano zwią­zek między SM a allelem HLA DQw1 oraz HLA B7 [28].
Szacuje się, że układ HLA stanowi 15-60% podłoża gene­tycznego stwardnienia rozsianego, co sugeruje także udział innych czynników w rozwoju choroby.
Inne geny podatności na SM
Dzięki badaniu całego genomu zidentyfikowano także i inne geny potencjalnej podatności na SM niezwiązane z układem HLA. Rubio i wsp. [77] badając 17 SNP-ów związanych z ryzykiem i opisanych przez IMSGC u 1134 australijskich przypadków SM i 1265 kontroli znaleźli 4, które uznano za związane z podatnością na chorobę. Były to KIAA0350, IL2RA, RPL5 i CD58. Następnie w kilku populacjach zna­leziono także zależność między zmiennością nukleotydową w receptorze interleukiny 7 (IL7RA) oraz genie CLEC16A) a SM. W 2010 r. konsortium IMSGC dostarczyło nowych danych na temat kolejnych loci związanych z autoreaktyw­ną proliferacją komórek oraz podatnością na SM: IL-12A, MPHOSPH9/CDK2AP1 oraz RGS1 [24].
Wyniki uzyskiwane z projektu GWAS ważne są także z far­makogenetycznego punktu widzenia, np. w związku z od­powiedzią na leczenie interferonem beta (IFNb). Jak się wydaje geny kodujące neuroprzekaźnik mogą odgrywać rolę w odpowiedzi na leki. I tak GPC5 jest genem odpo­wiadającym na IFNb, co zostało potwierdzone w nieza­leżnym badaniu [22].
TCR a SM
O potencjalnym związku TCR ze stwardnieniem rozsia­nym dyskutowano już od dawna. W 1987 r. Rotteveel i wsp. [76] scharakteryzowali komórki T obecne w płynie mó­zgowo-rdzeniowym pacjentów z SM wykazując przegru­powania w genach łańcucha β TCR, przy czym stwierdzo­no wówczas, że rearanżacje te nie były identyczne. Hafler i wsp. [19] przebadali przegrupowania genów dla łańcu­chów β i γ TCR w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjen­tów z przewłekłą progresywną postacią SM stwierdzając wyraźną oligoklonalność populacji komórek T. Oksenberg i wsp. [64] powiązali TCRα z SM i miastenią wykazując znaczące różnice w częstości polimorficznych markerów z regionu zmiennego (V) i stałego (C) łańcucha α TCR między chorymi i zdrowymi osobami. W 1991 r. zaobser­wowano związek komórek TCRγδ z długotrwałymi uszko­dzeniami centralnego układu nerwowego w stwardnieniu rozsianym [82]. Także Nowak i wsp. [60] wykazali zna­czącą rolę komórek Tγδ z przegrupowaniami w regionie V delta 5-J delta 1 w patogenezie SM, wskazując następ­nie na monooligoklonalny wzór przegrupowania w ge­nie TCRδ na poziomie RNA wraz ze wzrostem aktyw­ności komórek Tγδ. Autorzy nie wykluczyli możliwości, że klonalna ekspansja tych limfocytów może być wtór­ną zmianą w stosunku do uszkodzeń w centralnym ukła­dzie nerwowym.
W prowadzonych badaniach wykorzystuje się analizy SNP do ustalenia asocjacji między loci genu TCR a SM. Dzięki temu możliwe było przeprowadzenie genotypowania dużej grupy osób powiązanych rodzinnie, w tym 1360 chorych i 1659 ich zdrowych krewnych pierwszego stopnia dla 40 markerów SNP w obrębie locus TCRα/δ. Autorzy ziden­tyfikowali 3 potencjalne loci w regionach zmiennym i sta­łym genu TCRα, co sugeruje możliwe znaczenie polimor­fizmów genu TCR w podatności na SM [95].
Stwardnienie rozsiane jest bardzo złożoną chorobą, zwią­zaną z wieloma czynnikami, zarówno immunologiczny­mi, jak również genetycznymi i środowiskowymi. Rozwój choroby jest prawdopodobnie wynikiem jednoczesnego lub kaskadowego działania wszystkich tych czynników. Prowadzone badania analizujące każdy z tych czynników w znaczący sposób przybliżają nas do zrozumienia me­chanizmów prowadzących do rozwoju choroby, jednak na­dal w badaniach brakuje wspólnego mianownika, punktu który połączy wszystkie rozpatrywane aspekty badawcze w SM. Poznanie tego punktu pozwoli na pełne zrozumie­nie mechanizmów prowadzących do rozwoju choroby, co ułatwi opracowanie wczesnej diagnostyki i przyczyni się do prowadzenia skutecznej terapii.
PIŚMIENNICTWO
[1] Allison R.S., Millar J.H.: Prevalence of disseminated sclerosis in Northern Ireland. Ulster Med. J., 1954; 23 (Suppl. 2): 1-27
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[2] Alter M., Talbert O.R., Allison R.S., Kurland L.T.: Geographic distribution of multiple sclerosis: a comparison of prevalence in Charleston County, South Carolina, and Halifax. World Neurol., 1960; 1: 55-70
[PubMed]  
[3] Awasthi A., Murugaiyan G., Kuchroo V.K.: Interplay between effector Th17 and regulatory T cells. J. Clin. Immunol., 2008; 28: 660-670
[PubMed]  
[4] Beagley K.W., Huston W.M., Hansbro P.M., Timms P.: Chlamydial infection of immune cells: altered function and implications for disease. Crit. Rev. Immunol., 2009; 29: 275-305
[PubMed]  
[5] Behnke O., Gruelund S.: Disseminated sclerosis in a pair of identical twins. Nord. Med., 1957; 57: 625-627
[PubMed]  
[6] Benito-León J., Pisa D., Alonso R., Calleja P., Díaz-Sánchez M., Carrasco L.: Association between multiple sclerosis and Candida species: evidence from a case-control study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2010; 29: 1139-1145
[PubMed]  
[7] Berlanga-Taylor A.J., Disanto G., Ebers G.C., Ramagopalan S.V.: Vitamin D-gene interactions in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., 2011; 311: 32-36
[PubMed]  
[8] Christensen T.: Association of human endogenous retroviruses with multiple sclerosis and possible interactions with herpes viruses. Rev. Med. Virol., 2005; 15: 179-211
[PubMed]  
[9] Christensen T., Sorensen P.D., Hansen H.J., Moller-Larsen A.: Endogenous retroviruses in multiple sclerosis. Ugeskr. Laeger, 2001; 163: 297-301
[PubMed]  
[10] Contini C., Seraceni S., Castellazzi M., Granieri E., Fainardi E.: Chlamydophila pneumoniae DNA and mRNA transcript levels in peripheral blood mononuclear cells and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. Neurosci. Res., 2008; 62: 58-61
[PubMed]  
[11] Cossu D., Cocco E., Paccagnini D., Masala S., Ahmed N., Frau J., Marrosu M.G., Sechi L.A.: Association of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis with multiple sclerosis in Sardinian patients. PLoS One, 2011; 6: e18482
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] Dalakas M.C.: B cells in the pathophysiology of autoimmune neurological disorders: a credible therapeutic target. Pharmacol. Ther., 2006; 112: 57-70
[PubMed]  
[13] Deslauriers A.M., Afkhami-Goli A., Paul A.M., Bhat R.K., Acharjee S., Ellestad K.K., Noorbakhsh F., Michalak M., Power C.: Neuroinflammation and endoplasmic reticulum stress are coregulated by crocin to prevent demyelination and neurodegeneration. J. Immunol., 2011; 187: 4788-4799
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Ebers G.C.: Genetics and multiple sclerosis: an overview. Ann. Neurol., 1994; 36 (Suppl. 1): S12-S14
[PubMed]  
[15] Fainardi E., Castellazzi M., Tamborino C., Seraceni S., Tola M.R., Granieri E., Contini C.: Chlamydia pneumoniae-specific intrathecal oligoclonal antibody response is predominantly detected in a subset of multiple sclerosis patients with progressive forms. J. Neurovirol., 2009; 15: 425-433
[PubMed]  
[16] Field J., Browning S.R., Johnson L.J., Danoy P., Varney M.D., Tait B.D., Gandhi K.S., Charlesworth J.C., Heard R.N., Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Stewart G.J., Kilpatrick T.J., Foote S.J., Bahlo M., Butzkueven H., Wiley J., Booth D.R., Taylor B.V., Brown M.A., Rubio J.P., Stankovich J.: A polymorphism in the HLA-DPB1 gene is associated with susceptibility to multiple sclerosis. PLoS One, 2010; 5: e13454
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Frykholm B.O.: On the question of infectious aetiologies for multiple sclerosis, schizophrenia and the chronic fatigue syndrome and their treatment with antibiotics. Med. Hypotheses, 2009; 72: 736-739
[PubMed]  
[18] Goverman J.: Autoimmune T cell responses in the central nervous system. Nat. Rev. Immunol., 2009; 9: 393-407
[PubMed]  
[19] Hafler D.A., Duby A.D., Lee S.J., Benjamin D., Seidman J.G., Weiner H.L.: Oligoclonal T lymphocytes in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med., 1988; 167: 1313-1322
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[20] Haines J.L., Ter-Minassian M., Bazyk A., Gusella J.F., Kim D.J., Terwedow H., Pericak-Vance M.A., Rimmler J.B., Haynes C.S., Roses A.D., Lee A., Shaner B., Menold M., Seboun E., Fitoussi R.P., Gartioux C., Reyes C., Ribierre F., Gyapay G., Weissenbach J., Hauser S.L., Goodkin D.E., Lincoln R., Usuku K., Oksenberg J.R., et al.: A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for the major histocompatability complex. The Multiple Sclerosis Genetics Group. Nat. Genet, 1996; 13: 469-471
[PubMed]  
[21] Harkiolaki M., Holmes S.L., Svendsen P., Gregersen J.W., Jensen L.T., McMahon R., Friese M.A., van Boxel G., Etzensperger R., Tzartos J.S., Kranc K., Sainsbury S., Harlos K., Mellins E.D., Palace J., Esiri M.M., van der Merwe P.A., Jones E.Y., Fugger L.: T cell-mediated autoimmune disease due to low-affinity crossreactivity to common microbial peptides. Immunity, 2009; 30: 348-357
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[22] Hoffjan S., Akkad D.A.: The genetics of multiple sclerosis: an update 2010. Mol. Cell. Probes, 2010; 24: 237-243
[PubMed]  
[23] Hyllested K.: Disseminated sclerosis in Denmark: prevalence and geographical distribution. Copenhagen, J. Jorgensen, 1956
[24] International Multiple Sclerosis Genetics Conssortium (IMSGC): IL12A, MPHOSPH9/CDK2AP1 and RGS1 are novel multiple sclerosis susceptibility loci. Genes Immun., 2010; 11: 397-405
[PubMed]  
[25] Ji Q., Perchellet A., Goverman J.M.: Viral infection triggers central nervous system autoimmunity via activation of CD8+ T cells expressing dual TCRs. Nat. Immunol., 2010; 11: 628-634
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[26] Johnston J.B., Silva C., Holden J., Warren K.G., Clark A.W., Power C.: Monocyte activation and differentiation augment human endogenous retrovirus expression: implications for inflammatory brain diseases. Ann. Neurol., 2001; 50: 434-442
[PubMed]  
[27] Koslow W.: The familial occurrence of multiple sclerosis. Confin. Neurol., 1957; 17: 189-198
[PubMed]  
[28] Kozubski W., Liberski P.P.: Choroby układu nerwowego. PZWL, 2004; 13: 380-381
[29] Kurland L.T., Mulder D.W., Westlund K.B.: Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis; etiologic significance of recent epidemiologic and genetic studies. N. Engl. J. Med., 1955; 252: 649-653
[PubMed]  
[30] Kurland L.T., Mulder D.W., Westlund K.B.: Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis (concluded); etiologic significance of recent epidemiologic and genetic studies. N. Engl. J. Med., 1955; 252: 697-702
[PubMed]  
[31] Kurland L.T., Westlund K.B.: Epidemiologic factors in the etiology and prognosis of multiple sclerosis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1954; 58: 682-701
[Abstract]  
[32] Laufer G., Mayer J., Mueller B.F., Mueller-Lantzsch N., Ruprecht K.: Analysis of transcribed human endogenous retrovirus W env loci clarifies the origin of multiple sclerosis-associated retrovirus env sequences. Retrovirology, 2009; 6: 37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Leitner H.: Influence of neurosteroids on the pathogenesis of multiple sclerosis. Med. Hypotheses, 2010; 75: 229-234
[PubMed]  
[34] Levin M.C., Lee S.M., Kalume F., Morcos Y., Dohan F.C.Jr., Hasty K.A., Callaway J.C., Zunt J., Desiderio D., Stuart J.M.: Autoimmunity due to molecular mimicry as a cause of neurological disease. Nat. Med., 2002; 8: 509-513
[PubMed]  
[35] Li F., Nellaker C., Yolken R.H., Karlsson H.: A systematic evaluation of expression of HERV-W elements; influence of genomic context, viral structure and orientation. BMC Genomics, 2011; 12: 22
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Lucas R.M., Hughes A.M., Lay M.L., Ponsonby A.L., Dwyer D.E., Taylor B.V., Pender M.P.: Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2011; 82: 1142-1148
[PubMed]  
[37] Mackay R.P.: The familial occurrence of multiple sclerosis and its implications. Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis., 1950; 28: 150-177
[PubMed]  
[38] Mackay R.P., Myrianthopoulos N.C.: Multiple sclerosis in twins and their relatives; preliminary report on a genetic and clinical study. Trans. Am. Neurol. Assoc., 1957-1958; 82nd Meeting: 9-12; discussion 12-14
[PubMed]  
[39] Mameli G., Poddighe L., Astone V., Delogu G., Arru G., Sotgiu S., Serra C., Dolei A.: Novel reliable real-time PCR for differential detection of MSRVenv and syncytin-1 in RNA and DNA from patients with multiple sclerosis. J. Virol. Methods, 2009; 161: 98-106
[PubMed]  
[40] Markovic-Plese S.: Degenerate T-cell receptor recognition, autoreactive cells, and the autoimmune response in multiple sclerosis. Neuroscientist, 2009; 15: 225-231
[PubMed]  
[41] Marrosu M.G., Murru R., Murru M.R., Costa G., Zavattari P., Whalen M., Cocco E., Mancosu C., Schirru L., Solla E., Fadda E., Melis C., Porru I., Rolesu M., Cucca F.: Dissection of the HLA association with multiple sclerosis in the founder isolated population of Sardinia. Hum. Mol. Genet., 2001; 10: 2907-2916
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Mazokopakis E.E., Koutras A., Starakis I., Panos G.: Pathogens and chronic or long-term neurologic disorders. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets, 2011; 11: 40-52
[PubMed]  
[43] McAlpine D.: The problem of disseminated sclerosis. Brain, 1946; 69: 233-250
[PubMed]  
[44] McAlpine D., Compston N.D., Lumsden C.E.: Multiple Sclerosis. Edinburgh, 1955
[45] McFarland H.F., Martin R.: Multiple sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nat. Immunol., 2007; 8: 913-919
[PubMed]  
[46] Millar J.H., Allison R.S.: Familial incidence of disseminated sclerosis in Northern Ireland. Ulster Med. J., 1954; 23 (Suppl. 2): 29-92
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[47] Muller R.: Genetic aspects of multiple sclerosis. AMA Arch. Neurol. Psychiatry, 1953; 70: 733-740
[PubMed]  
[48] Mulvey M.R., Doupe M., Prout M., Leong C., Hizon R., Grossberndt A., Klowak M., Gupta A., Melanson M., Gomori A., Esfahani F., Klassen L., Frost E.E., Namaka M.: Staphylococcus aureus harbouring Enterotoxin A as a possible risk factor for multiple sclerosis exacerbations. Mult. Scler., 2011; 17: 397-403
[PubMed]  
[49] Myrianthopoulos N.C., Mackay R.P.: Multiple sclerosis in twins and their relatives: genetic analysis of family histories. Acta Genet. Stat. Med., 1960; 10: 33-47
[PubMed]  
[50] Nair A., Frederick T.J., Miller S.D.: Astrocytes in multiple sclerosis: a product of their environment. Cell. Mol. Life Sci., 2008; 65: 2702-2720
[PubMed]  
[51] Nayrac P., Bertrand I., Mollaret M., Fontan M., Rabache R.: Familial disseminated sclerosis. Rev. Neurol., 1954; 91: 102-116
[PubMed]  
[52] Newman H.W., Purdy C., Rantz L., Hill F.C.Jr.: The spirochete and multiple sclerosis. Calif. Med., 1958; 89: 387-389
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[53] Nexo B.A., Christensen T., Frederiksen J., Moller-Larsen A., Oturai A.B., Villesen P., Hansen B., Nissen K.K., Laska M.J., Petersen T.S., Bonnesen S., Hedemand A., Wu T., Wang X., Zhang X., Brudek T., Maric R., Sondergaard H.B., Sellebjerg F., Brusgaard K., Kjeldbjerg A.L., Rasmussen H.B., Nielsen A.L., Nyegaard M., Petersen T., Borglum A.D., Pedersen F.S.: The etiology of multiple sclerosis: genetic evidence for the involvement of the human endogenous retrovirus HERV-Fc1. PLoS One, 2011; 6: e16652
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[54] Nichols F.C., Housley W.J., O'Conor C.A., Manning T., Wu S., Clark R.B.: Unique lipids from a common human bacterium represent a new class of Toll-like receptor 2 ligands capable of enhancing autoimmunity. Am. J. Pathol., 2009; 175: 2430-2438
[PubMed]  
[55] Nicolo C., Di Sante G., Migliara G., Valentini M.G., Piermattei A., Delogu G., Ria F.: Intracellular bacteria can cause EAE in SJL mice or modify self-specific T cell repertoire. J. Neurol. Sci., 2011; 311: 103-106
[PubMed]  
[56] Niino M.: Vitamin D and its immunoregulatory role in multiple sclerosis. Drugs Today, 2010; 46: 279-290
[PubMed]  
[57] Niino M., Fukazawa T., Yabe I., Kikuchi S., Sasaki H., Tashiro K.: Vitamin D receptor gene polymorphism in multiple sclerosis and the association with HLA class II alleles. J. Neurol. Sci., 2000; 177: 65-71
[PubMed]  
[58] Nora-Krukle Z., Chapenko S., Logina I., Millers A., Platkajis A., Murovska M.: Human herpesvirus 6 and 7 reactivation and disease activity in multiple sclerosis. Medicina, 2011; 47: 527-531
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[59] Nowak J., Januszkiewicz D., Pernak M., Liweń I., Zawada M., Rembowska J., Nowicka K., Lewandowski K., Hertmanowska H., Wender M.: Multiple sclerosis-associated virus-related pol sequences found both in multiple sclerosis and healthy donors are more frequently expressed in multiple sclerosis patients. J. Neurovirol., 2003; 9: 112-117
[PubMed]  
[60] Nowak J.S., Michałowska-Wender G., Januszkiewicz D., Wender M.: Limited junctional diversity of V delta 5-J delta 1 rearrangement in multiple sclerosis patients. Mol. Chem. Neuropathol., 1997; 30: 95-100
[PubMed]  
[61] Ochoa-Repáraz J., Mielcarz D.W., Begum-Haque S., Kasper L.H.: Gut, bugs, and brain: role of commensal bacteria in the control of central nervous system disease. Ann. Neurol., 2011; 69: 240-247
[PubMed]  
[62] Ochoa-Repáraz J., Mielcarz D.W., Ditrio L.E., Burroughs A.R., Begum-Haque S., Dasgupta S., Kasper D.L., Kasper L.H.: Central nervous system demyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide A expression. J. Immunol., 2010; 185: 4101-4108
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[63] Ochoa-Repáraz J., Mielcarz D.W., Wang Y., Begum-Haque S., Dasgupta S., Kasper D.L., Kasper L.H.: A polysaccharide from the human commensal Bacteroides fragilis protects against CNS demyelinating disease. Mucosal Immunol., 2010; 3: 487-495
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[64] Oksenberg J.R., Sherritt M., Begovich A.B., Erlich H.A., Bernard C.C., Cavalli-Sforza L.L., Steinman L.: T-cell receptor V alpha and C alpha alleles associated with multiple and myasthenia gravis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86: 988-992
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[65] Perron H., Bernard C., Bertrand J.B., Lang A.B., Popa I., Sanhadji K., Portoukalian J.: Endogenous retroviral genes, Herpesviruses and gender in Multiple Sclerosis. J. Neurol. Sci., 2009; 286: 65-72
[PubMed]  
[66] Perron H., Garson J.A., Bedin F., Beseme F., Paranhos-Baccala G., Komurian-Pradel F., Mallet F., Tuke P.W., Voisset C., Blond J.L., Lalande B., Seigneurin J.M., Mandrand B.: Molecular identification of a novel retrovirus repeatedly isolated from patients with multiple sclerosis. The Collaborative Research Group on Multiple Sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997; 94: 7583-7588
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[67] Perron H., Lang A.: The human endogenous retrovirus link between genes and environment in multiple sclerosis and in multifactorial diseases associating neuroinflammation. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2010; 39: 51-61
[PubMed]  
[68] Perron H., Perin J.P., Rieger F., Alliel P.M.: Particle-associated retroviral RNA and tandem RGH/HERV-W copies on human chromosome 7q: possible components of a 'chain-reaction' triggered by infectious agents in multiple sclerosis? J. Neurovirol., 2000; 6 (Suppl. 2): S67-S75
[PubMed]  
[69] Pierrot-Deseilligny C., Souberbielle J.C.: Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? Brain, 2010; 133: 1869-1888
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[70] Polvan N.: Familial incidence of multiple sclerosis. Wien Z. Nervenheilkd. Grenzgeb., 1958; 15: 224-228
[PubMed]  
[71] Power C., Antony J.M., Ellestad K.K., Deslauriers A., Bhat R., Noorbakhsh F.: The human microbiome in multiple sclerosis: pathogenic or protective constituents? Can. J. Neurol. Sci., 2010; 37 (Suppl 2): S24-S33
[PubMed]  
[72] Pratt R.T., Compston N.D., McAlpine D.: The familial incidence of disseminated sclerosis and its significance. Brain, 1951; 74: 191-232
[PubMed]  
[73] Purzycki C.B., Shain D.H.: Fungal toxins and multiple sclerosis: a compelling connection. Brain Res. Bull., 2010; 82: 4-6
[PubMed]  
[74] Refsum S.: Possible genetic factors in disseminated sclerosis. Proc. R. Soc. Med.,1961; 54: 35-38
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[75] Rodríguez Carnero S., Martínez-Vázquez C., Potel Alvarellos C., Alvarez Fernández M., Prieto González J.M., Noya García M., de la Fuente Aguado J., Sopena Argüelles B.: Lack of human herpesvirus type 6 DNA in CSF by nested PCR among patients with multiple sclerosis. Rev. Clin. Esp., 2002; 202: 588-591
[PubMed]  
[76] Rotteveel F.T., Kokkelink I., van Walbeek H.K., Polman C.H., van Dongen J.J., Lucas C.L.: Analysis of T cell receptor-gene rearrangement in T cells from the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol.,1987; 15: 243-249
[PubMed]  
[77] Rubio J.P., Stankovich J., Field J., Tubridy N., Marriott M., Chapman C., Bahlo M., Perera D., Johnson L.J., Tait B.D., Varney M.D., Speed T.P., Taylor B.V., Foote S.J., Butzkueven H., Kilpatrick T.J.: Replication of KIAA0350, IL2RA, RPL5 and CD58 as multiple sclerosis susceptibility genes in Australians. Genes Immun., 2008; 9: 624-630
[PubMed]  
[78] Salvetti M., Giovannoni G., Aloisi F.: Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol., 2009; 22: 201-206
[PubMed]  
[79] Saresella M., Rolland A., Marventano I., Cavarretta R., Caputo D., Marche P., Perron H., Clerici M.: Multiple sclerosis-associated retroviral agent (MSRV)-stimulated cytokine production in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult. Scler., 2009; 15: 443-447
[PubMed]  
[80] Sawcer S., Ban M., Maranian M., Yeo T.W., Compston A., Kirby A., Daly M.J., De Jager P.L., Walsh E., Lander E.S., Rioux J.D., Hafler D.A., Ivinson A., Rimmler J., Gregory S.G., Schmidt S., Pericak-Vance M.A., Akesson E., Hillert J., Datta P., Oturai A., Ryder L.P., Harbo H.F., Spurkland A., Myhr K.M., Laaksonen M., Booth D., Heard R., Stewart G., Lincoln R., Barcellos L.F., Hauser S.L., Oksenberg J.R., Kenealy S.J., Haines J.L.; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium: A high-density screen for linkage in multiple sclerosis. Am. J. Hum. Genet., 2005; 77: 454-467
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[81] Selmaj K.: Stwardnienie rozsiane. Wyd. Med. Termedia, Poznań 2006; 1:8; 2:11; 3:17; 5: 45-48
[82] Selmaj K., Brosnan C.F., Raine C.S.: Colocalization of lymphocytes bearing γδ T-cell receptor and heat shock protein hsp65+ oligodendrocytes in multiple sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991; 88: 6452-6456
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[83] Sioka C., Papakonstantinou S., Markoula S., Gkartziou F., Georgiou A., Georgiou I., Pelidou S.H., Kyritsis A.P., Fotopoulos A.: Vitamin D receptor gene polymorphisms in multiple sclerosis patients in northwest Greece. J. Negat. Results Biomed., 2011; 10: 3
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[84] Smith A.J., Liu Y., Peng H., Beers R., Racke M.K., Lovett-Racke A.E.: Comparison of a classical Th1 bacteria versus a Th17 bacteria as adjuvant in the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol., 2011; 237: 33-38
[PubMed]  
[85] Smolders J., Damoiseaux J., Menheere P., Hupperts R.: Vitamin D as an immune modulator in multiple sclerosis, a review. J. Neuroimmunol., 2008; 194: 7-17
[PubMed]  
[86] Smolders J., Damoiseaux J., Menheere P., Tervaert J.W., Hupperts R.: Fok-I vitamin D receptor gene polymorphism (rs10735810) and vitamin D metabolism in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., 2009; 207: 117-121
[PubMed]  
[87] Smolders J., Damoiseaux J., Menheere P., Tervaert J.W., Hupperts R.: Association study on two vitamin D receptor gene polymorphisms and vitamin D metabolites in multiple sclerosis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2009; 1173: 515-520
[PubMed]  
[88] Smolders J., Peelen E., Thewissen M., Menheere P., Tervaert J.W., Hupperts R., Damoiseaux J.: The relevance of vitamin D receptor gene polymorphisms for vitamin D research in multiple sclerosis. Autoimmun. Rev., 2009; 8: 621-626
[PubMed]  
[89] Sotelo J., Corona T.: Varicella zoster virus and relapsing remitting multiple sclerosis. Mult. Scler. Int., 2011; 2011: 214763
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[90] Sotgiu S., Arru G., Söderström M., Mameli G., Serra C., Dolei A.: Multiple sclerosis-associated retrovirus and optic neuritis. Mult. Scler., 2006; 12: 357-359
[PubMed]  
[91] Sotgiu S., Mameli G., Serra C., Zarbo I.R., Arru G., Dolei A.: Multiple sclerosis-associated retrovirus and progressive disability of multiple sclerosis. Mult. Scler., 2010; 16: 1248-1251
[PubMed]  
[92] Sotgiu S., Serra C., Mameli G., Pugliatti M., Rosati G., Arru G., Dolei A.: Multiple sclerosis-associated retrovirus and MS prognosis: an observational study. Neurology, 2002; 59: 1071-1073
[PubMed]  
[93] Sutherland J.M.: Observations on the prevalence of multiple sclerosis in Northern Scotland. Brain, 1956; 79: 635-654
[PubMed]  
[94] Tselis A.: Evidence for viral etiology of multiple sclerosis. Semin. Neurol., 2011; 31: 307-316
[PubMed]  
[95] Watson C.T., Para A.E., Lincoln M.R., Ramagopalan S.V., Orton S.M., Morrison K.M., Handunnetthi L., Handel A.E., Chao M.J., Morahan J., Sadovnick A.D., Breden F., Ebers G.C.: Revisiting the T-cell receptor alpha/delta locus and possible associations with multiple sclerosis. Genes Immun., 2011; 12: 59-66
[PubMed]  
[96] Westall F.C.: Molecular mimicry revisited: gut bacteria and multiple sclerosis. J. Clin. Microbiol., 2006; 44: 2099-2104
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[97] Woessner R., Grauer M.T., Frese A., Bethke F., Ginger T., Hans A., Treib J.: Long-term antibiotic treatment with roxithromycin in patients with multiple sclerosis. Infection, 2006; 34: 342-344
[PubMed]  
[98] Wucherpfennig K.W.: Structural basis of molecular mimicry. J. Autoimmun., 2001; 16: 293-302
[PubMed]  
[99] Zawada M., Liwień I., Pernak M., Januszkiewicz-Lewandowska D., Nowicka-Kujawska K., Rembowska J., Lewandowski K., Hertmanowska H., Wender M., Nowak J.: MSRV pol sequence copy number as a potential marker of multiple sclerosis. Pol. J. Pharmacol., 2003; 55: 869-875
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[100] Zhang X., Tang Y., Sujkowska D., Wang J., Ramgolam V., Sospedra M., Adams J., Martin R., Pinilla C., Markovic-Plese S.: Degenerate TCR recognition and dual DR2 restriction of autoreactive T cells: implications for the initiation of the autoimmune response in multiple sclerosis. Eur. J. Immunol., 2008; 38: 1297-1309
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[101] Zozulya A.L., Wiendl H.: The role of CD8 suppressors versus destructors in autoimmune central nervous system inflammation. Hum. Immunol., 2008; 69: 797-804
[PubMed]  
Autorka deklaruje brak potencjalnych konfliktów interesów.