Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 702-713
Review
Full Text PDF  

Udział synaps elektrycznych w powstawaniu hipokampalnego rytmu theta
Gap junction involvement in hippocampal theta rhythm generation
Renata Bocian, Tomasz Kowalczyk
Katedra Neurobiologii, Uniwersytet Łódzki
Adres do korespondencji
dr Renata Bocian, Katedra Neurobiologii UŁ, ul. Pomorska 141/143, 90-236 Łódź; e-mail: renab@biol.uni.lodz.pl

Otrzymano:  2012.03.27
Zaakceptowano:  2012.08.21
Opublikowano:  2012.10.18

Streszczenie
Obecny w zapisie hipokampalnej aktywności elektroencefalograficznej rytm theta jest przekładem modelowej oscylacji i synchronizacji zachodzącej w sieciach neuronalnych ośrodkowego układu nerwowego. Obecnie wiadomo, że u podstaw procesów oscylacyjnych leży sprawna komunika­cja międzyneuronalna odbywająca się za pośrednictwem synaps chemicznych i elektrycznych. Mimo dobrze udokumentowanej wiedzy dotyczącej udziału transmisji chemicznej w powstawaniu rytmu theta, rola znacznie szybszej, przebiegającej za pośrednictwem połączeń szczelinowych, transmisji elektrycznej pozostaje wciąż nie do końca poznana. W pracy omówiono dotychcza­sowe badania dotyczące funkcji niskooporowych połączeń szczelinowych w powstawaniu rytmu theta - najlepiej zsynchronizowanego wzorca EEG rejestrowanego z mózgu ssaków.
Słowa kluczowe: synapsy elektryczne • rytm theta • formacja hipokampa • in vitro • in vivo


Summary
Hippocampal theta rhythm is probably the best example of oscillations and synchrony phenome­na occurring in neuronal networks of the central nervous system. It is well known that intraneu­ronal communication via chemical and electrical synapses underlies these oscillatory processes. Despite well-documented knowledge concerning the participation of chemical transmission in production of theta activity, the role of much faster gap junction communication is still not ful­ly understood. This paper provides an overview of current research data concerning the involve­ment of electrical transmission in generation of the best synchronized EEG pattern recorded from the mammalian brain - theta rhythm.
Key words: gap junction • theta rhythm • hippocampal formation • in vivo • in vitro




Wykaz skrótów:
ACSF - sztuczny płyn mózgowo-rdzeniowy (artificial cerebrospinal fluid); AP5 - niekompetetywny agonista receptorów NMDA; CA1, CA3 - obszary komórek piramidowych hipokampa właściwego; CCH - karbachol; CHIN - chinina; Cx36, Cx45 - izoformy białek koneksynowych; EEG - elektroencefalogram; EPSPs - potencjały postsynaptyczne pobudzające (excitatory postsynaptic potentials); GJ - synapsa elektryczna, połączenie szczelinowe (gap junction); HPC - formacja hipokampa; IPSPs - potencjały postsynaptyczne hamujące (inhibitory postsynaptic potentials); KARB - karbenoksolon; LIA - wysokoamplitudowa aktywność zdesynchronizowana (large irregular activity); MPOs - rytmiczne wahania potencjału błonowego (membrane potential oscillations); NMDA - kwas N-metylo-D-asparginowy; OUN - ośrodkowy układ nerwowy; TMA - trimetyloamina.
Wprowadzenie
Właściwości elektrofizjologiczne komórek nerwowych oraz interakcje zachodzące m.in. w sieciach neuronalnych umoż­liwiają synchronizację oscylacji potencjałów błonowych, widoczną w polowym zapisie aktywności elektroencefa­lograficznej (EEG) jako rytmiczny wzorzec o różnej czę­stotliwości. Należy pamiętać, że u podstaw ośrodkowych procesów oscylacyjnych leży przede wszystkim spraw­na komunikacja pozwalająca na synchronizację aktyw­ności neuronów.
Badania dotyczące sposobów przekazywania informa­cji między neuronami mają wieloletnią historię i sięga­ją końca XIX wieku. Do lat 40. ub.w., obowiązywała hi­poteza rektikularna, zakładająca ciągłą sieciową budowę tkanki nerwowej [85]. Dopiero rozwój technik ekspery­mentalnych pozwolił na obalenie tej niezwykle popularnej wśród neurobiologów teorii i dał podstawę nowej koncep­cji określanej dziś jako teoria neuronalna. Fundamentem tej koncepcji stały się wyniki badań histologicznych Cajala wskazujące na brak bezpośredniego kontaktu między neu­ronami i obecność fizycznej przerwy między sąsiadujący­mi komórkami [3,26]. Dalsze badania wykazały, że po­zbawione bezpośredniego kontaktu neurony, komunikują się jednak ze sobą za pośrednictwem swoistych związ­ków chemicznych, uwalnianych na zakończeniach akso­nów [63]. To niezwykłe odkrycie zdominowało na wiele lat kierunki badań dotyczących przekazywania informacji między komórkami nerwowymi. Nowe doniesienia doty­czące komunikacji międzyneuronalnej pojawiły się wraz z rozwojem zaawansowanych technik mikroskopowych. Rezultatem tych badań były dane wskazujące na obec­ność mostków cytoplazmatycznych zapewniających szyb­ki i bezpośredni kontakt między sąsiadującymi neuronami [77]. Połączenia te, według badań elektrofizjologicznych, stanowią podstawę morfologiczną transmisji elektrycznej, odbywającej się za pośrednictwem synaps elektrycznych [7,35,62,79,87,88,103].
Budowa synaps elektrycznych
Synapsy elektryczne, nazywane także połączeniami szcze­linowymi (gap junction - GJ), to heksamery utworzone z sześciu cząsteczek białka integralnego zwanego koneksy­ną. W błonie komórkowej białka te tworzą tzw. konekson, przybierający postać półkanału (ryc. 1) [8]. Ścisłe połącz­nie dwóch położonych współosiowo koneksonów sąsiadu­jących neuronów stanowi niskooporową drogę pozwala­jącą na bezpośredni przepływ między komórkami jonów oraz cząsteczek o masie nieprzekraczającej 1 kDa [33].
Ryc. 1. Schemat budowy synapsy elektrycznej. Sześć podjednostek koneksynowych tworzy heksagonalną strukturę półkanału (koneksonu). Dwa wewnątrzbłonowe kanały sąsiadujących neuronów tworzą synapsę elektryczną ze szczeliną (1-2 nm) występującą po zewnętrznej stronie komórki

Biochemiczną identyfikację białek tworzących strukturę koneksonu opisali Kumar i Gilula [61]. Autorzy ci wyka­zali, że pod względem biochemicznym koneksyny stano­wią heterogenną grupę białek, wykazujących jednak wspól­ne schematy budowy. Każda z izoform tego białka składa się z czterech hydrofobowych domen transbłonowych (m1- m4), dwóch pętli zewnątrzkomórkowych (el1-el2) i jednej pętli wewnątrzkomórkowej (cl) oraz położonych w cyto­plazmie końców: karboksylowego (COOH) i aminokwa­sowego (NH2) (ryc. 2) [61].
Ryc. 2. Typy połączeń szczelinowych wyodrębnione na podstawie różnic w budowie koneksonu oraz sposobu połączenia dwóch współtworzących kanał jonowy koneksonów (wg [61] zmodyfikowano)

Niejednorodność strukturalna białek koneksynowych sta­ła się podstawą do wyodrębnienia dwóch postaci półkana­łów [34,84]. W pierwszym przypadku sześć identycznych pod względem biochemicznym koneksyn tworzy homo­meryczny konekson. Natomiast w drugim, obecność kilku izoform koneksynowych w obrębie pojedynczego konekso­nu determinuje heteromeryczną postać półkanału (ryc. 3). Homomeryczne i heteromeryczne koneksony mogą tworzyć homo- oraz heterotypowe kanały jonowe [90]. Kanały homo­typowe to struktury utworzone z dwóch identycznych konek­sonów homomerycznych lub heteromerycznych. Powstałe w ten sposób połączenia tworzą odpowiednio homomerycz­no-homotypowe oraz heteromeryczno-homotypowe połą­czenia szczelinowe (ryc. 3). Natomiast kanał utworzony z dwóch różnych pod względem biochemicznym konekso­nów tworzy ostatni typ połączeń szczelinowych określany jako heteromeryczno-heterotypowy (ryc. 3) [90].
Ryc. 3. Schemat struktury drugorzędowej koneksyny z widocznymi domenami transbłonowymi (m1-m4), pętlami zewnątrz- (el1, el2) i wewnątrzkomórkowymi (cl) oraz położonymi po stronie cytoplazmy końcami aminokwasowym (NH2) i karboksylowym (COOH)

Dotąd zidentyfikowano 20 ludzkich oraz 21 mysich białek koneksynowych, których skrótowe nazwy uwzględniają oznakowanie kodujących je genów oraz masę cząsteczkową wyrażoną w kDa [11]. Obecność licznych izoform konek­synowych determinuje nie tylko różnorodność struktural­ną półkanału, czy ostatecznie ukształtowanego połączenia szczelinowego, ale wpływa przede wszystkim na właści­wości fizykochemiczne tego połączenia. Właściwości fi­zykochemiczne GJ umożliwiają z kolei synchronizację aktywności neuronów tworzących lokalne sieci neuronal­ne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W pracy omówiono rolę synaps elektrycznych w powstawaniu ryt­mu theta - najlepiej zsynchronizowanej aktywności EEG rejestrowanej z mózgu ssaków.
Występowanie synaps elektrycznych w OUN
Pierwsze doniesienia wskazujące na obecność synaps elek­trycznych w OUN pojawiły się pod koniec lat 50. ub.w. [7,10,103]. Wówczas to, w pionierskich badaniach prowa­dzonych na neuronach stawonogów wykazano, że oprócz transmisji chemicznej istnieje również przekaźnictwo znacznie szybsze, odbywające się za pośrednictwem tzw. szlaków elektrycznych [103]. Na wyniki potwierdzające występowanie GJ w tkance nerwowej kręgowców nie trze­ba było długo czekać. Rezultaty licznych badań wykazały, że złącza niskooporowe występują nie tylko w tkance ner­wowej ryb i płazów [35,79,88], ale również u ssaków [4]. Wydaje się zatem, że oba typy komunikacji międzyneu­ronalnej (chemiczna i elektryczna) występują powszech­nie wzajemnie się uzupełniając.
Wprawdzie dotąd zidentyfikowano około 20 genów od­powiedzialnych za ekspresję różnych izoform koneksy­nowych, ale w OUN ssaków występuje zaledwie dziesięć z nich i dwie tzw. paneksyny. Obecność białek koneksy­nowych stwierdzono w licznych obszarach mózgu, w tym w formacji hipokampa (HPC), która ściśle jest związana z powstawaniem zsynchronizowanego wzorca EEG - ryt­mu theta [27]. W strukturze tej zidentyfikowano obie pa­neksyny oraz dwie izoformy koneksynowe (Cx36 i Cx45) [5,6,46,68,105]. Co ciekawe, dokładne mapowanie lokali­zacji hipokampalnych GJ wykazało, że synapsy elektryczne w tej strukturze występują w polach CA1, CA3 hipokampa właściwego oraz zakręcie zębatym, czyli obszarach uzna­wanych za wewnątrzhipokampalne generatory rytmu theta [14,16,50,51,57,59]. To właśnie wyniki badań immunohisto­chemicznych potwierdzające obecność GJ w formacji hipo­kampa oraz wyniki badań elektrofizjologicznych wskazujące na udział transmisji elektrycznej w powstawaniu aktywno­ści epileptycznej [27,74,81,95], rytmu gamma [96,98] oraz szybkich oscylacji [31,97] stały się przesłanką do zapocząt­kowania badań mających na celu wyjaśnienie roli transmisji elektrycznej w generowaniu hipokampalnego rytmu theta.
Rytm theta jako przykład zsynchronizowanej aktywności oscylacyjnej
Rytm theta, zwany także rytmiczną aktywnością wolno fa­lową, jest przykładem modelowej oscylacji i synchroniza­cji zachodzącej w sieciach neuronalnych OUN [14,16,20]. Ten wysokoamplitudowy (1-2 mV) wzorzec EEG o nie­malże sinusoidalnym przebiegu i szerokim zakresie czę­stotliwości (3-12 Hz) rejestrowany jest z różnych obszarów układu limbicznego. Jedną ze struktur tego układu silnie związaną z powstawaniem aktywności theta jest formacja hipokampa (HPC) [14,16,56]. Klasyczne już dzisiaj bada­nia Vanderwolfa [99,100,108], prowadzone na gryzoniach, stały się podstawą sformułowania powszechnie obowiązu­jącej hipotezy zakładającej heterogenny charakter rytmu theta u szczurów. Zgodnie z nią u gryzoni występują dwa typy rytmu theta różniące się między sobą pasmem domi­nującej częstotliwości oraz powiązaniem z aktywnością ru­chową. Co więcej, badania farmakologiczne wykazały, że oba typy rytmu mają odmienne podłoże neurochemiczne oraz różną wrażliwość na podawane związki anestetycz­ne [14,16,60,100].
Typ I theta (7-12 Hz), określany także jako ruchowo za­leżny, obserwowany jest u gryzoni podczas biegania, cho­dzenia, pływania oraz niestereotypowych ruchów kończyn i głowy, czyli w trakcie tzw. dowolnych aktów ruchowych [99,101]. Badania farmakologiczne wykazały, że aktywność typu I znoszona jest przez uretan, pentobarbital i eter etylo­wy, czyli najczęściej stosowane anestetyki [14,65,82,100]. Z kolei obwodowe iniekcje siarczanu atropiny (antagoni­sty receptorów cholinergicznych muskarynowych), pozo­stawały bez wpływu na rejestrowany wzorzec EEG, wska­zując tym samym na niecholinergiczny charakter rytmu theta typu I [13,14,16,20,21,60,65,82,100].
Aktywność polowa theta typu II, w odróżnieniu od the­ta I, charakteryzuje się nie tylko niższym, ale także węż­szym pasmem częstotliwości (4-7 Hz) (ryc. 4, górny panel). Ponadto, typ II theta oporny jest na działanie anestetyków, wrażliwy na iniekcje siarczanu atropiny oraz rejestrowany wyłącznie podczas akinezji [13,14,16,20,21,51,53,55,57,60,65,82,100]. Obecnie wiadomo, że w powstawaniu aktyw­ności typu II, poza układem cholinergicznym, uczestniczy także układ GABA-ergiczny. Co więcej, dynamiczna rów­nowaga między wymienionymi układami neurotransmi­syjnymi warunkuje naprzemienne występowania w zapi­sie hipokampalnego EEG aktywności rytmicznej i wysoko amplitudowej aktywności zdesynchronizowanej (large ir­regular activity - LIA) [16,86].
Ryc. 4. Zapis aktywności EEG rejestrowanej z formacji hipokampa u anestetyzowanego szczura (górny panel) wraz ze schematem przedstawiającym klasyfikację neuronów związanych z rytmem theta (dolny panel składający się z czterech linii). Dwie górne linie ilustrują odpowiednio wzór wyładowań neuronów theta-ON fazowych i theta-ON tonicznych. Dwie dolne linie, przedstawiają wzór wyładowań dwóch podtypów neuronów theta-OFF odpowiednio fazowych i tonicznych (wg [30] zmodyfikowano)

Rola synaps elektrycznych w powstawaniu hipokampalnego rytmu theta
Badania in vitro
Do końca lat 90. ubiegłego wieku rola transmisji chemicz­nej w powstawaniu rytmu theta została stosunkowo dobrze udokumentowana. Doniesienia wskazujące na udział sy­naps elektrycznych w powstawaniu tego wzorca EEG po­jawiły się dopiero na początku obecnego stulecia [41,58]. Wówczas to w badaniach dotyczących mechanizmów zwią­zanych z powstawaniem ośrodkowych zjawisk rytmicznych zaczęto stosować związki chemiczne (tzw. blokery i „otwie­racze") zmieniające właściwości elektrofizjologiczne sy­naps elektrycznych [74]. Cechą charakterystyczną bloke­rów jest znoszenie lub osłabianie transmisji elektrycznej, natomiast „otwieraczy" usprawnienie przekaźnictwa elek­trycznego poprzez zwiększenie liczby synaps elektrycz­nych aktywnie uczestniczących w przekazywaniu pobu­dzenia między sąsiadującymi neuronami.
Wstępne dane wskazujące na udział GJ w powstawaniu aktywności oscylacyjnej theta pochodzą z badań prowa­dzonych na skrawkach formacji hipokampa [58]. Autorzy cytowanych badań wykazali, że dodanie do sztucznego płynu mózgowo-rdzeniowego (ACSF) blokerów synaps elektrycznych (karbenoksolonu - KARB lub chininy - CHIN) znosi cholinergicznie wywołany rytm theta w ob­szarze CA3 hipokampa właściwego. Obserwowany efekt rozwijał się stopniowo prowadząc po upływie 40-45 min do zaniku rytmu theta oraz towarzyszącej mu aktywno­ści komórkowej. W innych badaniach, prowadzonych na modelu in vivo, po zastosowaniu KARB obserwowano zanik synchronizacji postsynaptycznych potencjałów ha­mujących (IPSPs) w polu CA3 [111] lub zniesienie ak­tywności epileptycznej rejestrowanej z obszaru CA1 hi­pokampa właściwego [81,98]. Warto podkreślić, że zanik aktywności epileptycznej z zapisu EEG następował, po­dobnie jak w badaniach Konopackiego i wsp. [58], z pew­nym opóźnieniem. Choć mechanizm tego zjawiska nie zo­stał do końca wyjaśniony to sądzi się, że efekt odroczenia związany jest z oddziaływaniem blokera GJ na mechani­zmy fosforylacji podjednostek koneksonowych, bądź ich agregacji [95].
Brak rytmu theta w zapisie hipokampalnego EEG po za­stosowaniu blokerów GJ stanowi bezpośredni dowód na aktywny udział hipokampalnych synaps elektrycznych w procesach synchronizacyjnych związanych z powsta­waniem cholinergicznie indukowanej aktywności theta [58]. Co ciekawe, w opisywanych badaniach, mimo dłu­gotrwałego wypłukiwania z preparatów HPC zastosowa­nych blokerów, nie odnotowano powrotu aktywności po­lowej theta w zapisie EEG. Płukanie skrawków w ACSF niezawierającym blokerów pozwoliło jedynie na zareje­strowanie pojedynczych wyładowań epileptycznych. Efekt ten mógł być spowodowany szkodliwym wpływem karbe­noksolonu i chininy na sieć neuronalną hipokampalnych skrawków mózgowych [81]. Rejestracja aktywności epilep­tycznej w wypłukanych z blokerów skrawkach sugerowała jednak, że działanie zastosowanych związków ograniczo­ne było prawdopodobnie jedynie do hamowania mechani­zmów synchronizacyjnych [58].
Udział synaps elektrycznych w powstawaniu aktywności rytmicznej theta potwierdzony został również w badaniach prowadzonych na skrawkach mózgowych uzyskanych z in­nych struktur niż formacja hipokampa. Hughes i wsp. [44], stosując skrawki ciała kolankowatego bocznego po zastoso­waniu KARB zaobserwowali obniżenie amplitudy rejestro­wanego lokalnie rytmu pojawiającego się w odpowiedzi na aktywację metabotropowych receptorów glutaminergicz­nych. Z kolei Garner i wsp. [40] donosili o zaniku aktyw­ności theta wywołanej kwasem kainowym w skrawkach uzyskanych z przyśrodkowej przegrody.
Badania ex vivo
Powszechność stosowania modeli in vitro w badaniach elektrofizjologicznych dotyczących aktywności oscylacyj­nej ma swoje uzasadnienie. Technika skrawków mózgo­wych ma liczne zalety, z których najważniejsze to: szyb­ka preparatyka, stosunkowo łatwa kontrola środowiska zewnątrzkomórkowego oraz bezpośrednia kontrola wzro­kowa badanej tkanki [83]. Jednak ograniczony czas pro­wadzenia doświadczeń i brak impulsacji dochodzących z innych obszarów mózgowia, mających decydujące zna­czenie dla ostatecznego stanu czynnościowego badanej struktury, stanowił punkt wyjścia do badań ex vivo oraz in vivo. Zastosowanie tych modeli pozwoliło na zweryfiko­wanie oraz uzupełnienie wiedzy pozyskanej z badań pro­wadzonych w warunkach pozaustrojowych. To właśnie ograniczony czas rejestracji aktywności polowej i komór­kowej oraz procesy degeneracyjne zachodzące w skraw­kach mózgowych podczas długotrwałych rejestracji mo­gły być w badaniach Konopackiego i wsp. [58] przyczyną braku możliwości ponownej rejestracji rytmu theta w pre­paratach HPC in vitro. Dlatego też, w celu ograniczenia ewentualnych procesów degeneracyjnych tkanki wpły­wających na rejestrowaną aktywność EEG, zaplanowano doświadczenia, w których skrawki hipokampalne prepa­rowane był ze szczurów premedykowanych karbenokso­lonem [22]. W omawianych doświadczeniach dootrzew­nowe iniekcje stosowanego blokera GJ wykonywane były od 1. do 12. godz. przed przygotowywaniem skrawków (ryc. 5). Opracowanie powyższej procedury doświadczalnej możliwe było przede wszystkim dzięki doniesieniom wska­zującym na możliwość przenikania KARB przez barierę krew-mózg [64,95,106].
Ryc. 5. Przebieg badań ex vivo, w trakcie których badano wpływu dootrzewnowych iniekcji karbenoksolonu (blokera synaps elektrycznych) na aktywność rytmiczną theta wywołaną w skrawkach formacji hipokampa

Analiza uzyskanych w badaniach ex vivo danych wykaza­ła, że skrawki formacji hipokampa pobrane od zwierząt, u których preparatyka wykonywana była do 3. godz. po dootrzewnowych iniekcjach KARB w dalszym ciągu nie generowały rytmu theta. Jednak wydłużanie czasu między obwodowym podaniem blokera a przygotowaniem prepara­tów w znaczący sposób zwiększało prawdopodobieństwo zarejestrowania aktywności polowej theta. W skrawkach uzyskanych od zwierząt premedykowanych KARB od 6. do 8. godz. przed ich przygotowaniem niemalże w poło­wie przypadków rejestrowano rytm theta. Całkowity po­wrót zdolności generowania rytmu theta przez skrawki obserwowany był po maksymalnym (12. godz.) odrocze­niu procedury przygotowania preparatów [22]. Zatem uzy­skane przez Bocian i wsp. [22] wyniki wykazały, że dzia­łanie KARB jest długotrwałe i w pełni odwracalne. Co więcej potwierdziły, że brak rejestracji theta w badaniach Konopackiego i wsp. [58] nie był związany z uszkodze­niem hipokampalnej sieci neuronalnej, lecz ograniczonym czasem rejestracji w procedurze in vitro.
Przedstawione do tej pory wyniki badań prowadzonych w warunkach pozaustrojowych oraz na modelu ex vivo dostarczyły niezbitych dowodów na istotną rolę hipokam­palnych synaps elektrycznych w mechanizmach synchro­nizacyjnych związanych z powstawaniem lokalnie reje­strowanej aktywności rytmicznej. Ponadto wykazały, że sprawne przekaźnictwo chemiczne jest niewystarczają­ce do zapewnienia optymalnego poziomu synchronizacji w sieciach neuronalnych [22,58].
Badania in vivo
Jak wspomniano wcześniej wyniki badań in vitro, prowa­dzonych na skrawkach odizolowanych od wpływów impul­sacji biegnących z innych obszarów mózgowia, wymagają weryfikacji w modelach doświadczalnych wykorzystują­cych anestetyzowane lub swobodnie poruszające się zwie­rzęta. Pierwszą pracą, w której podjęta została próba okre­ślenia roli GJ w generowaniu hipokampalnego rytmu theta w warunkach in vivo była publikacja Blanda i wsp. [15]. Wykorzystując swobodnie poruszające się szczury autorzy cytowanych badań podawali zwierzętom anestetyczne daw­ki halotanu do HPC. Związek ten, podobnie jak karbenok­solon i chinina, blokuje GJ [42,107,110] oraz zgodnie z do­niesieniami Nishikawy i McIvera [70] wzmaga, odbywające się za pośrednictwem receptorów GABAA-ergicznych, ha­mowanie synaptyczne w intereuronach obszaru CA1 hipo­kampa właściwego. Uwzględniając wcześniejsze doniesienia o aktywnym udziale układu GABA-ergicznego w powstawa­niu theta typu II [86] oraz zdolność halotanu do osłabiania transmisji elektrycznej, uzyskane przez Blanda i wsp. [15] wyniki były dość zaskakujące. Okazało się, że iniekcje ane­stetycznych dawek halotanu nie miały wpływu na rytm the­ta typu II. Co więcej, dawki niższe niż anestetyczne (0,5-1,0%) indukowały nie tylko rytm typu II o podwyższonej amplitudzie i mocy, ale także ruchowo zależny rytm typu I.
Weryfikacji prowadzonych przez Blanda i wsp. [15] badań podjęli się kilka lat później Gołębiewski i wsp. [41] oraz Bocian i wsp. [22] wykorzystując swobodnie poruszające się koty i anestetyzowane szczury. Zamiast halotanu w obu doświadczeniach użyto karbenoksolonu i chininy. Choć w badaniach elektrofizjologicznych poświęconych roli GJ w ośrodkowych mechanizmach oscylacyjnych, wspo­mniane blokery używane są powszechnie do iniekcji do­mózgowych, to stosunkowo rzadko podawano je obwodo­wo. Przyczyn tego zjawiska należy upatrywać w tym, że nieswoiste objawy towarzyszące obwodowym iniekcjom blokerów GJ mogą maskować ich działanie ośrodkowe. Ponadto zmiana aktywności położonych poza OUN połą­czeń szczelinowych może prowadzić do zaburzeń fizjolo­gicznych mogących mieć charakter letalny [28,80].
Mimo zagrożeń związanych z dootrzewnowym podaniem KARB i CHIN Gołębiewski i wsp. [41] zdecydowali się zbadać wpływ obwodowych iniekcji tych związków na hipokampalny rytm theta rejestrowany u swobodnie po­ruszających się kotów. Dootrzewnowe iniekcje obu blo­kerów znosiły rytm theta z zapisu hipokampalnego EEG [41]. Uzyskane wyniki porównane zostały następnie z da­nymi pochodzącymi z doświadczeń, w których wykonywa­no dohipokampalne iniekcje obu blokerów [41]. Iniekcje lokalne, w przeciwieństwie do obwodowych, prowadziły jedynie do obniżenia amplitudy i mocy badanej aktywno­ści. Zaobserwowane różnice w stopniu blokowania były najprawdopodobniej spowodowane zasięgiem oddziały­wania podanych blokerów. W przypadku domózgowych iniekcji, farmakologiczne działanie obu związków ogra­niczało się prawdopodobnie jedynie do obszaru znajdu­jącego się w bezpośrednim sąsiedztwie miejsca iniekcji. Natomiast pokonujące barierę krew-mózg blokery wpły­wały na aktywność wielu struktur związanych z powstawa­niem rytmu theta [16,21]. Co ciekawe, Gołębiewski i wsp. [41] donosili, że obserwowane po iniekcjach KARB lub CHIN hamowanie lub tłumienie, rozwijało się stopnio­wo i podobnie jak w badaniach in vitro [58] następowało z pewnym opóźnieniem. Warto nadmienić, że obserwo­wane po iniekcjach blokerów GJ zmiany dotyczyły jedy­nie amplitudy i mocy hipokampalnego rytmu theta [41]. Badania prowadzone na swobodnie poruszających się ko­tach po raz pierwszy wskazywały na udział synaps elek­trycznych w powstawaniu aktywności rytmicznej theta re­jestrowanej w warunkach in vivo.
O istotnym znaczeniu niskooporowych połączeń szczelino­wych w generowaniu hipokampalnego rytmu theta świad­czą również badania przeprowadzone na anestetyzowa­nym szczurze [22]. Jest to jedyny model doświadczalny umożliwiający rejestrację opornej na działanie anestety­ków i wrażliwej na iniekcje siarczanu atropiny aktywności theta typu II. Największą zaletą badań prowadzonych na anestetyzowanych szczurach jest możliwość precyzyjne­go monitorowania poziomu anestezji przez dożylne poda­wanie uretanu. Podawany do żyły jarzmowej anestetyk po­zwala regulować głębokość snu zwierząt i utrzymywać go na poziomie umożliwiającym naprzemienne rejestrowanie w zapisie EEG rytmu theta i aktywności zdesynchronizo­wanej (LIA), bez konieczności stosowania dodatkowych bodźców czuciowych (np. szczypania w ogon czy drażnie­nia wibrysów). W badaniach prowadzonych na szczurach poddanych narkozie uretanowej Bocian i wsp. [23] testowa­li kolejno wpływ dootrzewnowych oraz dohipokampalnych iniekcji KARB. Po obwodowym podaniu karbenoksolonu, w dawkach 100-300 mg/kg m.c., nie obserwowano zmian w zapisie hipokampalnego EEG. Zwiększenie dawki do 400 mg/kg m.c. także nie miało wpływu na zapis hipokam­palnego EEG. Jednak godzinę po dootrzewnowych iniek­cjach tak wysokiej dawki blokera, obserwowano niewy­dolność krążeniowo-oddechową prowadzącą do śmierci zwierzęcia [22]. W celu wyeliminowania efektu letalnego wykonano domózgowe iniekcje KARB. Dohipokampalne iniekcje blokera GJ znosiły u anestetyzowanych szczurów rytm theta z rejestrowanego lokalnie zapisu EEG. Co cie­kawe, hamujący wpływ iniekcji KARB ograniczał się je­dynie do zmian w amplitudzie i mocy rytmu oraz ujawnił się podobnie jak we wszystkich omówionych wcześniej badaniach z półgodzinnym opóźnieniem [41,58]. Wydaje się zatem, że powyższy wzór odroczenia działania KARB jest zjawiskiem typowym i może być obserwowany w róż­nych warunkach doświadczalnych.
W trakcie omawiania wyników badań, w których stosowa­no KARB nie sposób pominąć, że związek ten jest także agonistą receptorów mineralokortykoidowych [67] i anta­gonistą receptorów glutaminergicznych typu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) [29,73]. Obecność obu ty­pów receptorów w HPC wykazano we wcześniejszych badaniach [45,76,102]. Na podstawie dostępnych w li­teraturze danych wydaje się, że obserwowany w bada­niach Bocian i wsp. [23] efekt nie jest związany z interak­cją KARB z którymkolwiek ze wspomnianych wcześniej receptorów. Przypuszczenie to opiera się m.in. na wyni­kach doświadczeń prowadzonych przez Rossa i wsp. [81] oraz Bostanciego i Bagiriciego [24]. Autorzy tych badań obserwowali hamujący wpływ karbenoksolonu na aktyw­ność erupcyjną hipokampalnych neuronów, w obecności antagonisty receptorów mineralokortykoidowych - spiro­lolaktanu. Jednak aktywacja receptorów mineralokortyko­idowych wzmagała aktywność hipokampalnych neuronów [67] oraz podatność na epilepsję indukowaną pentylenetetra­zolem i kwasem kainowym [45,78]. Wyniki te są sprzecz­ne nie tylko z uzyskanymi przez Bocian i wsp. [23] wyni­kami, ale także rezultatami innych badań [41,58]. Z kolei Pitkänen i wsp. [75] wykazali, że dootrzewnowe iniekcje D-cykloseryny (antagonisty receptorów NMDA) zwięk­szały moc rytmu theta typu II, a obserwowany efekt anta­gonizowany był przez niekompetetywnego agonistę tych receptorów - MK-81.
W świetle przedstawionych danych pojawia się pytanie: czy obserwowany w badaniach prowadzonych na anestetyzo­wanych szczurach efekt dohipokampalnych iniekcji KARB pojawia się na skutek blokowania połączeń szczelinowych, czy też aktywacji receptorów NMDA? Odpowiedź na po­stawione pytanie przyniosły opublikowane w 2007 r. ba­dania Blanda i wsp. [17]. Autorzy tych badań wykazali, że dohipokampalne iniekcje NMDA indukowały lokalnie rytm theta, a obserwowany efekt był znoszony przez AP5 - nie­kompetetywnego antagonistę receptorów NMDA. Co cie­kawe, wywołana iniekcjami NMDA aktywność theta nie znikła po dootrzewnowych iniekcjach antagonisty recep­torów muskarynowych - siarczanu atropiny. Brak wpły­wu iniekcji atropiny na wywołany iniekcjami NMDA rytm świadczy o istnieniu u szczurów nowego rodzaju aktyw­ności rytmicznej theta, mającego odmienne podłoże neu­rochemiczne niż powszechnie znane typy theta (typ I i II). Wydaje się zatem, że wyniki badań Blanda i wsp. [17] dają podstawę do wnioskowania, że obserwowane w badaniach Bocian i wsp. [23] blokujące działanie karbenoksolonu na rejestrowany w warunkach głębokiej anestezji rytm theta typu II, nie jest związane z oddziaływaniem na recepto­ry glutaminergiczne.
W badaniach prowadzonych na szczurach poddanych nar­kozie uretanowej dokonywano także dohipokampalnych iniekcji chininy - selektywnego blokera synaps elektrycz­nych zawierających w swoim składzie koneksynę Cx36 [23]. W formacji hipokampa izoforma Cx36 występuje wyłącz­nie w GABA-ergicznych interneuronach [43,111] zlokali­zowanych w obszarach silnie związanych z generowaniem rytmu theta, tj.: polu CA1, CA3 hipokampa właściwego i zakręcie zębatym [25,53,54,56,59]. Dohipokampalne iniekcje chininy powodowały jedynie tłumienie rytmu theta, a nie jego blokowanie, jak to się działo w doświadczeniach z nieselektywnym blokerem GJ - karbenoksolonem [23]. Choć kierunek zmian w obu przypadkach był podobny, to istniała różnica w dynamice obserwowanej odpowiedzi. Przejawiające się obniżeniem amplitudy i mocy hipokam­palnego rytmu theta tłumienie, po zastosowaniu chininy związane było najprawdopodobniej z odmiennym zakre­sem działania, w porównaniu z karbenoksolonem. Chinina jako selektywny bloker GJ ma potencjalnie mniejszy za­sięg oddziaływania na synapsy elektryczne niż mniej se­lektywny karbenoksolon. Karbenoksolon jako nieswoisty bloker GJ wpływa na wszystkie hipokampalne połączenia szczelinowe. Wskutek zablokowania transmisji elektrycznej w HPC dochodzi do stopniowej desynchronizacji aktyw­ności neuronów oraz zmniejszenia liczby komórek gene­rujących aktywnie rytmiczne oscylacje potencjału błono­wego (rhythmic membrane potential oscillations - MPOs) [18]. Zanik aktywności neuronów generujących MPOs pro­wadzi do zaniku rytmicznego potencjału polowego - ryt­mu theta [19,52,57]. Natomiast ograniczone do koneksy­ny Cx36, działanie chininy ma mniejszy wpływ na rytm theta, a widoczna różnica przekłada się na stopień hamo­wania badanego wzorca EEG. Zamiast blokowania obser­wowane jest jedynie zmniejszenie amplitudy i mocy bada­nego wzorca EEG [23].
Wpływ blokerów koneksyny Cx36 na aktywność rytmicz­ną obserwowany był również w innych doświadczeniach [1,12,41]. Gołębiewski i wsp. [41], w badaniach prowadza­nych na kotach, obserwowali blokujące lub tłumiące dzia­łanie chininy, w zależności od sposobu podania brokera (iniekcje dootrzewnowe vs. dohipokampalne). Podobnie Bissiere'a i wsp. [12] donosili o zaniku hipokampalne­go rytmu theta u nienarkotyzowanych szczurów, po do­otrzewnowych iniekcjach innego selektywnego blokera Cx36 - meflochiny. Na udział koneksyny Cx36 w powsta­waniu oscylacji theta wskazują również najnowsze badania Allena i wsp. [1] prowadzone na myszach pozbawionych genu kodującego koneksynę Cx36. Warto podkreślić, że problemem do dziś nierozwiązanym jest mechanizm blo­kowania GJ przez chininę czy meflochinę.
W badaniach in vivo dotyczących ośrodkowych mecha­nizmów oscylacyjnych i synchronizacyjnych, poza kar­benoksolonem i chininą, stosowana była także trimety­loamina (TMA) tzw. „otwieracz" synaps elektrycznych. Najogólniej działanie farmakologiczne tego związku sprowadza się do usprawnienia transmisji elektrycznej w sieciach neuronalnych. Wpływ TMA na ośrodkową ak­tywność oscylacyjną badany był w różnych układach do­świadczalnych [23,37,49,74,91,95]. Wykazano, że TMA wy­dłużała czas trwania napadów epileptycznych, zwiększała stopień synchronizacji w aktywnych ogniskach epileptycz­nych [36,74] oraz indukowała napady epileptyczne w korze [37] i skrawkach hipokampalnych [49]. Antagonistyczne działanie TMA w stosunku do karbenoksolonu i chininy wykazano także w badaniach prowadzonych na anestety­zowanych szczurach. Domózgowe iniekcje „otwieracza" GJ u uretanizowanych szczurów wywoływały w HPC do­brze zsynchronizowany rytm theta o podwyższonej ampli­tudzie i mocy [23]. Co ciekawe, iniekcje TMA nie miały wpływu na częstotliwość badanego wzorca. Obserwowany w badaniach in vivo efekt był krótkotrwały (ograniczony do 3 godz.) i w pełni odwracalny. Wydaje się zatem, że mechanizm działania „otwieracza" synaps elektrycznych jest inny niż opisanych wyżej blokerów. Wyniki wcześniej­szych badań wydają się potwierdzać tę sugestię, wskazu­jąc na możliwość oddziaływania TMA poprzez zmiany pH środowiska wewnątrzkomórkowego [38,47,94]. Widoczny po zastosowaniu TMA wzrost częstotliwości hipokampal­nego rytmu gamma tłumaczony był wzrostem sprawności lokalnych synaps elektrycznych pojawiającym się w od­powiedzi na zmiany wewnątrzkomórkowego pH [38,94]. Jednocześnie wykazano, że obniżenie pH prowadzi do za­mknięcia koneksonu Cx43 na skutek oddziaływania końca karboksylowego koneksyny z fragmentem białka tworzące­go światło półkanału [32,66]. Zważywszy na dane wskazu­jące na alkalizację środowiska wewnątrzkomórkowego po zastosowaniu TMA [89,109] wydaje się, że usprawnienie transmisji elektrycznej jest wynikiem otwarcia GJs na sku­tek destabilizacji połączenia utworzonego między końcem karboksylowym koneksyny i fragmentem białka tworzące­go światło koneksonu [66]. Nie udało się jednak ustalić, czy działanie TMA jest ograniczone do koneksyny Cx36 [69], czy też jako nieselektywny „otwieracz" TMA dzia­ła także na koneksynę Cx43 [36].
W niedawnych badaniach in vivo [23] podjęto także pró­bę wyjaśnienia mechanizmu neuronalnego odpowiedzial­nego za zwiększenie amplitudy hipokampalnego rytmu theta po iniekcjach TMA. W sformułowaniu hipotezy tłu­maczącej ten mechanizm miały pomóc badania, podczas których prowadzono równoległe rejestracje polowego EEG oraz aktywności hipokampalnych neuronów. Liczne bada­nia elektrofizjologiczne wykazały, że polowa aktywność theta jest skorelowana z aktywnością określonej popula­cji komórek nerwowych tzw. neuronów związanych z ryt­mem theta (theta-related cells) [19,30,39,52,71,92,104]. Na podstawie różnic w generowaniu potencjałów czynnościo­wych w czasie jednocześnie rejestrowanej aktywności po­lowej theta wyodrębniono dwa typy tych komórek: neurony theta-ON oraz theta-OFF (ryc. 4) [30]. Cechą charaktery­styczną neuronów theta-ON jest brak aktywności podczas desynchronizacji (LIA) oraz wzmożone generowanie po­tencjałów czynnościowych w czasie rytmu theta (ryc. 4). Dodatkowo, w oparciu o wzór wyładowań obserwowa­ny w czasie rytmu, wyodrębniono dwa podtypy komórek theta-ON. Pierwszy podtyp stanowią komórki toniczne, zwiększające liczbę generowanych w sposób nieregular­ny potencjałów czynnościowych podczas aktywności ryt­micznej (ryc. 4). Drugą, neurony fazowe, które podob­nie jak neurony toniczne zwiększają liczbę generowanych potencjałów w czasie rejestrowanego polowo rytmu, lecz w przeciwieństwie do nich wyładowują w sposób rytmicz­ny i zgodny z fazą lokalnie rejestrowanej aktywności theta (ryc. 4). Neurony fazowe i toniczne obserwowane są tak­że wśród nieaktywnych podczas rytmu i władowujących w czasie LIA, neuronów theta-OFF (ryc. 4) [30].
Uzyskane w badaniach prowadzonych na anestetyzowanych szczurach wyniki wykazały, że aktywność komórek zwią­zanych z rytmem theta jest wrażliwa na manipulacje che­miczne [23]. Dohipokampalne iniekcjie TMA wywoływa­ły u anestetyzowanych szczurów dobrze zsynchronizowany rytm theta o podwyższonej amplitudzie, któremu towarzy­szył wzrost liczby fazowych neuronów theta-ON. Ponadto TMA zwiększała liczbę generowanych w salwach poten­cjałów czynnościowych pojawiających się zgodnie z fazą lokalnie rejestrowanego rytmu theta. Powyższe wyniki są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami wskazującymi na udział fazowych neuronów theta-ON w kontrolowaniu am­plitudy omawianego wzorca EEG [2,19,39,92,104]. Badania wewnątrzkomórkowe, aktywnych podczas rytmu theta neu­ronów fazowych pokazały, że potencjał błonowy tych komó­rek był niestabilny i ulegał rytmicznym oscylacjom (MPOs) [19,39,52,71,92,104]. Co ciekawe, obserwowane zmiany po­tencjału, nazywane także wewnątrzkomórkowym rytmem theta [19,52], skorelowane były z fazą rejestrowanej zewną­trzkomórkowo aktywności rytmicznej i zanikały z chwilą pojawienia się w zapisie EEG aktywności zdesynchronizo­wanej [19,52]. Warto podkreślić, że wieloletnie badania elek­trofizjologiczne potwierdziły ścisły związek MPOs z ampli­tudą rejestrowanego polowo theta [2,19,39,92,104]. Obecnie wiadomo, że amplituda aktywności polowej theta jest funk­cją liczby rytmicznie wyładowujących neuronów theta-ON fazowych. Innymi słowy amplituda rejestrowanego polowo rytmu theta jest tym większa im większa liczba neuronów fazowych theta-ON jest aktywna w danej chwili. Pojawia się pytanie: w jaki sposób iniekcje TMA zwiększają liczbę fazowych neuronów theta-ON w hipokampalnej sieci neu­ronalnej anestetyzowanych zwierząt?
Wydaje się, że usprawnienie transmisji elektrycznej poja­wiające się w następstwie otwarcia GJs umożliwia przeka­zanie, generowanego przez neurony theta-ON fazowe, ryt­micznego wzorca wyładowań na sąsiadujące z tym typem neuronów komórki (ryc. 6). Najprawdopodobniej komórki tworzące synapsę elektryczną z neuronem fazowym, zmie­niają wzór wyładowań po iniekcjach TMA, tzn. zaczynają generować potencjały czynnościowe zgodnie z fazą polo­wo rejestrowanej aktywności theta. Opisane zmiany pro­wadzą do zwiększenia liczby rytmicznie wyładowujących neuronów theta-ON wywołując tym samym wzrost ampli­tudy rytmu theta. Zwiększenie amplitudy obserwowane jest tak długo, jak długo utrzymuje się farmakologiczne dzia­łanie zastosowanego w badaniach związku.
Ryc. 6. Model wyjaśniający rolę synaps elektrycznych (GJs), w obserwowanym po iniekcjach trimetyloaminy (TMA), wzroście amplitudy hipokampalnego rytmu theta. (A) - charakteryzujący się rytmicznym wzorcem wyładowań oraz oscylacjami potencjału błonowego (MPOs) neuron fazowy theta-ON w niepoddanej iniekcjom TMA sieci neuronalnej nie jest w stanie przekazać rytmicznego wzorca wyładowań na neuron X z powodu zamknięcia GJ. (B) - iniekcje TMA usprawniając przekaźnictwo typu elektrycznego (przez otwarcie GJ) ułatwiają przekazywanie rytmicznego wzorca wyładowań na sąsiadującą z neuronem fazowym komórkę. Zwiększona liczba wykazujących wewnątrzkomórkowe wahania potencjału błonowego neuronów theta-ON fazowych wywołuje potencjał polowy (rytm theta) o wyższej amplitudzie. Kalibracja: 1 s/200 µV

Dohipokampalne iniekcje TMA u anestetyzowanych szczu­rów, poza zwiększeniem liczby neuronów fazowych the­ta-ON, obniżały także liczbę aktywnych podczas LIA ko­mórek theta-OFF [23]. Okazało się, że rejestrowane po podaniu TMA epizody rytmu theta miały nie tylko wyższą amplitudę, ale również dłuższy czas trwania, w porówna­niu z epizodami rejestrowanymi w warunkach kontrolnych. Spadek liczby neuronów theta-OFF wynikał zatem z ob­niżonego prawdopodobieństwa rejestracji wspomnianego typu komórek podczas wydłużonego czasu trwania ak­tywności rytmicznej.
Podsumowując, wyniki uzyskane w badaniach prowadzo­nych na szczurach poddanych narkozie uretanowej [23] wskazują, że obserwowany w neuronach związanych z ryt­mem theta wzór wyładowań nie jest ostatecznie określony i może ulec zmianie po zastosowaniu związków chemicz­nych modulujących aktywność GJ. Co ciekawe, na możli­wość zmiany aktywności neuronów związanych z rytmem theta wskazali także kilka lat wcześniej Bland i wsp. [19]. Autorzy tych badań obserwowali zmianę wzorca wyłado­wań neuronów związanych z rytmem theta w następstwie depolaryzacji i hiperpolaryzacji błony komórkowej [19].
Na zakończenie warto zwrócić uwagę na różnice w dyna­mice zmian podstawowych parametrów hipokampalnego rytmu theta po lokalnych iniekcjach blokerów GJ oraz tri­metyloaminy w badaniach in vivo. Podczas gdy amplituda i moc aktywności rytmicznej theta malały w czasie rozwi­jania się działania blokującego lub hamującego po iniek­cjach karbenoksolonu lub chininy, częstotliwość rytmu nie ulegała zmianom [22,41]. Również w badaniach z zastoso­waniem „otwieracza" nie obserwowano zmian w częstotli­wości rytmu theta [23]. Taki przebieg zmian parametrów rytmu theta po dohipokampalnych iniekcjach związków mo­dulujących aktywność GJ świadczy o niezależnej kontro­li amplitudy i mocy oraz częstotliwości badanego wzorca EEG. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi obserwacja­mi in vivo. Pierwsze dane wskazujące na odrębne progra­mowanie poszczególnych parametrów aktywności theta po­jawiły się na początku lat 90. ub.w. [48,72,93]. Wówczas wykazano, że za kodowanie amplitudy i mocy rytmu the­ta odpowiada formacja hipokampa i obszar przyśrodkowej przegrody, które stanowią ostatnie ogniwa wstępującego układu synchronizującego, odpowiedzialnego za powsta­wanie hipokampalnej aktywności oscylacyjnej w HPC [20]. Nic więc dziwnego, że dohipokampalne iniekcje związ­ków modulujących aktywność GJ prowadziły wyłącznie do zmian amplitudy i mocy rytmu, pozostając bez wpływu na częstotliwość omawianego wzorca EEG. Kwestia kodowa­nia częstotliwości hipokampalnego rytmu theta, mimo licz­nych prób określenia substratu neuronalnego odpowiedzial­nego za programowanie tego parametru, pozostaje wciąż nierozwiązana i wymaga dalszych badań.
Podsumowanie
Przedstawione wyniki badań, prowadzonych na różnych mo­delach doświadczalnych, wskazują na istotną rolę transmi­sji elektrycznej w powstawaniu oscylacji o różnej często­tliwości. Wprawdzie praca poświęcona została aktywności rytmicznej theta, ale podczas omawiania wyników licznych badań wykazany został także udział połączeń szczelino­wych w powstawaniu rytmu gamma, aktywności epilep­tycznej oraz szybkich oscylacji. Co więcej, przedstawione dane sugerują, że synapsy elektryczne stanowią alternatyw­ny do przekaźnictwa chemicznego sposób komunikowania się neuronów w strukturach związanych z powstawaniem aktywności rytmicznej. Mimo że oba typy przekaźnictwa (elektryczny i chemiczny) wzajemnie się uzupełniają, to wydaje się, że sprawna transmisja chemiczna jest niewy­starczająca do zapewnienia optymalnego poziomu syn­chronizacji w sieciach neuronalnych.
PIŚMIENNICTWO
[1] Allen K., Fuchs E.C., Jaschonek H., Bannerman D.M., Monyer H.: Gap junctions between interneurons are required for normal spatial coding in the hippocampus and short-term spatial memory. J. Neurosci., 2011; 31: 6542-6552
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Artemenko D.P.: Participation of hippocampal neurons in the generation of theta-waves. Neirofizjologiia, 1972; 4: 531-539
[PubMed]  
[3] Azoulay L., Cajal S.: Les nouvelles idées sur la structure du systeme nerveux chez l'homme et chez les vertébrés. Reinwald C. & Cie., Éditeurs Libraires, Paris, 1894
[4] Baker R., Llinás R.: Electrotonic coupling between neurones in the rat mesencephalic nucleus. J. Physiol., 1971; 212: 45-63
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Baude A., Bleasdale C., Dalezios Y., Somogyi P., Klausberger T.: Immunoreactivity for the GABAA receptor alpha1 subunit, somatostatin and Connexin36 distinguishes axoaxonic, basket, and bistratified interneurons of the rat hippocampus. Cereb. Cortex, 2007; 17: 2094-2107
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[6] Beheshti S., Sayyah M., Golkar M., Sepehri H., Babaie J., Vaziri B.: Changes in hippocampal connexin 36 mRNA and protein levels during epileptogenesis in the kindling model of epilepsy. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2010; 34: 510-515
[PubMed]  
[7] Bennett M.V.: Electrical transmission: a functional analysis and comparison to chemical transmission. W: The Handbook of Physiology. The Nervous System. Part I. red. Kandel E.R., American Physiological Society. Washington, 1977; 357-416
[8] Bennett M.V., Barrio L.C., Bargiello T.A., Spray D.C., Hertzberg E., Sáez J.C.: Gap junctions: new tools, new answers, new questions. Neuron, 1991; 6: 305-320
[PubMed]  
[9] Bennett M.V., Crain S.M., Grundfest H.: Electrophysiology of supramedullary neurons in Spheroides maculatus. I. Orthodromic and antidromic responses. J. Gen. Physiol., 1959; 43: 159-188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Bennett M.V., Crain S.M., Grundfest H.: Electrophysiology of supramedullary neurons in Spheroides maculatus. II. Properties of the electrically excitable membrane. J. Gen. Physiol., 1959; 43: 189-219
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Beyer E.C., Paul D.L., Goodenough D.A.: Connexin43: a protein from rat heart homologous to a gap junction protein from liver. J. Cell Biol., 1987; 105: 2621-2629
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[12] Bissiere S., Zelikowsky M., Ponnusamy R., Jacobs N.S., Blair H.T., Fanselow M.S.: Electrical synapses control hippocampal contributions to fear learning and memory. Science, 2011; 331: 87-91
[PubMed]  
[13] Bland B.H.: Medial septum: Node the Ascending Brainstem Hippocampal Synchronizing Pathway. W: The Behavioral Neuroscience of the Septal Region. red.: Numer R., Springer Verlag. New York, 2000; 115-145
[14] Bland B.H.: The physiology and pharmacology of hippocampal formation theta rhythms. Prog. Neurobiol., 1986; 26: 1-54
[PubMed]  
[15] Bland B.H., Bland C.E., Colom L.V., Roth S.H., DeClerk S., Dypvik A., Bird J., Deliyannides A.: Effect of halothane on type 2 immobility-related hippocampal theta field activity and theta on/theta off cell discharges. Hippocampus, 2003; 13: 38-47
[PubMed]  
[16] Bland B.H., Colom L.V.: Extrinsic and intrinsic properties underlying oscillation and synchrony in limbic cortex. Prog. Neurobiol., 1993; 41: 157-208
[PubMed]  
[17] Bland B.H., Declerck S., Jackson J., Glasgow S., Oddie S.: Septohippocampal properties of N-methyl-D-aspartate-induced theta-band oscillation and synchrony. Synapse, 2007; 61: 185-197
[PubMed]  
[18] Bland B.H., Konopacki J., Dyck R.: Heterogeneity among hippocampal pyramidal neurons revealed by their relation to theta-band oscillation and synchrony. Exp. Neurol., 2005; 195: 458-474
[PubMed]  
[19] Bland B.H., Konopacki J., Dyck R.H.: Relationship between membrane potential oscillations and rhythmic discharges in identified hippocampal theta-related cells. J. Neurophysiol., 2002; 88: 3046-3066
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[20] Bland B.H., Oddie S.D.: Anatomical, electrophysiological and pharmacological studies of ascending brainstem hippocampal synchronizing pathways. Neurosci. Biobehav. Rev., 1998; 22: 259-273
[PubMed]  
[21] Bland B.H., Oddie S.D.: Theta band oscillation and synchrony in the hippocampal formation and associated structures: the case for its role in sensorimotor integration. Behav. Brain Res., 2001; 127: 119-136
[PubMed]  
[22] Bocian R., Posłuszny A., Kowalczyk T., Gołębiewski H., Konopacki J.: The effect of carbenoxolone on hippocampal formation theta rhythm in rats: in vitro and in vivo approaches. Brain Res. Bull., 2009; 78: 290-298
[PubMed]  
[23] Bocian R., Posłuszny A., Kowalczyk T., Kaźmierska P., Konopacki J.: Gap junction modulation of hippocampal formation theta and local cell discharges in anesthetized rats. Eur. J. Neurosci., 2011; 33: 471-481
[PubMed]  
[24] Bostanci M.Ö., Bagirici F.: Anticonvulsive effects of carbenoxolone on penicillin-induced epileptiform activity: An in vivo study. Neuropharmacology, 2007; 52: 362-367
[PubMed]  
[25] Buzsaki G.: Electroanatomy of the hippocampal rhythmic slow activity (RSA) in the behaving rat. W: Electrical activity of the archicortex, red.: Buzsaki G., Vanderwolf C.H.. Akademiai Kiado, Budapest, 1985; 143-164
[26] Cajal S.: Estructura de los centros nerviosos de las aves. Rev. Trimest. Histol. Norm. Patol., 1888; 1: 1-10
[27] Carlen P.L., Skinner F., Zhang L., Naus C., Kushnir M., Perez-Velazquez J.L.: The role of gap junctions in seizures. Brain Res. Brain Res. Rev., 2000; 32: 235-241
[PubMed]  
[28] Cascio W.E., Yang H., Muller-Borer B.J., Johnson T.A.: Ischemia-induced arrhythmia: the role of connexins, gap junctions, and attendant changes in impulse propagation. J. Electrocardiol., 2005; 38 (4 Suppl.): 55-59
[PubMed]  
[29] Chepkova A.N., Sergeeva O.A., Haas H.L.: Carbenoxolone impairs LTP and blocks NMDA receptors in murine hippocampus. Neuropharmacology, 2008; 55: 139-147
[PubMed]  
[30] Colom L.V., Bland B.H.: State-dependent spike train dynamics of hippocampal formation neurons: evidence for theta-on and theta-off cells. Brain Res., 1987; 422: 277-286
[PubMed]  
[31] Draguhn A., Traub R.D., Schmitz D., Jefferys G.R.: Electrical coupling underlies high-frequency oscillations in the hippocampus in vitro. Nature, 1998; 394: 189-192
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[32] Duffy H.S., Sorgen P.L., Girvin M.E., O'Donnell P., Coombs W., Taffet S.M., Delmar M., Spray D.C.: pH-dependent intramolecular binding and structure involving Cx43 cytoplasmic domains. J. Biol. Chem., 2002; 277: 36706-36714
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Evans W.H., Martin P.E.: Lighting up gap junction channels in a flash. Bioessays, 2002; 24: 876-880
[PubMed]  
[34] Falk M.M., Buehler L.K., Kumar N.M., Gilula N.B.: Cell-free synthesis and assembly of connexins into functional gap junction membrane channels. EMBO J., 1997; 16: 2703-2716
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[35] Furshpan E.J., Furukawa T.: Intracellular and extracellular responses of the several regions of the Mauthner cell of the goldfish. J. Neurophysiol., 1962; 25: 732-771
[PubMed]  
[36] Gajda Z., Gyengési E., Hermesz E., Ali K.S., Szente M.: Involvement of gap junctions in the manifestation and control of the duration of seizures in rats in vivo. Epilepsia, 2003; 44: 1596-1600
[PubMed]  
[37] Gajda Z., Hermesz E., Gyengési E., Szupera Z., Szente M.: The functional significance of gap junction channels in the epileptogenicity and seizure susceptibility of juvenile rats. Epilepsia, 2006; 47: 1009-1022
[PubMed]  
[38] Galarreta M., Hestrin S.: A network of fast-spiking cells in the neocortex connected by electrical synapses. Nature, 1999; 402: 72-75
[PubMed]  
[39] García-Munoz A., Barrio L.C., Buno W.: Membrane potential oscillations in CA1 hippocampal pyramidal neurons in vitro: intrinsic rhythms and fluctuations entrained by sinusoidal injected current. Exp. Brain Res., 1993; 97: 325-333
[PubMed]  
[40] Garner H.L., Whittington M.A., Henderson Z.: Induction by kainate of theta frequency rhythmic activity in the rat medial septum-diagonal band complex in vitro. J. Physiol., 2005; 564: 83-102
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[41] Gołębiewski H., Eckersdorf B., Konopacki J.: Electrical coupling underlies theta rhythm in freely moving cats. Eur. J. Neurosci., 2006; 24: 1759-1770
[PubMed]  
[42] He D.S., Burt J.M.: Mechanism and selectivity of the effects of halothane on gap junction channel function. Circ. Res., 2000; 86: E104-E109
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[43] Hjorth J., Blackwell K.T., Kotaleski J.H.: Gap junctions between striatal fast-spiking interneurons regulate spiking activity and synchronization as a function of cortical activity. J. Neurosci., 2009; 29: 5276-5286
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[44] Hughes S.W., Lörincz M., Cope D.W., Blethyn K.L., Kékesi K.A., Parri H.R., Juhász G., Crunelli V.: Synchronized oscillations at alpha and theta frequencies in the lateral geniculate nucleus. Neuron, 2004; 42: 253-268
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Joels M., de Kloet E.R.: Mineralocorticoid receptor-mediated changes in membrane properties of rat CA1 pyramidal neurons in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990; 87: 4495-4498
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[46] Juszczak G.R., Świergiel A.H.: Properties of gap junction blockers and their behavioural, cognitive and electrophysiological effects: animal and human studies. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2009; 33: 181-198
[PubMed]  
[47] Kelly T., Church J.: The weak bases NH(3) and trimethylamine inhibit the medium and slow afterhyperpolarizations in rat CA1 pyramidal neurons. Pflugers Arch., 2005; 451: 418-427
[PubMed]  
[48] Kirk I.J., McNaughton N.: Mapping the differential effects of procaine on frequency and amplitude of reticularly elicited hippocampal rhythmical slow activity. Hippocampus, 1993; 3: 517-525
[PubMed]  
[49] Köhling R., Gladwell S.J., Bracci E., Vreugdenhil M., Jefferys J.G.: Prolonged epileptiform bursting induced by 0-Mg2+ in rat hippocampal slices depends on gap junctional coupling. Neuroscience, 2001; 105: 579-587
[PubMed]  
[50] Konopacki J.: Development of oscillatory activity in the limbic cortex in vitro. Acta Neurobiol. Exp., 1996; 56: 407-421
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[51] Konopacki J.: Theta-like activity in the limbic cortex in vitro. Neurosci. Biobehav. Rev., 1998; 22: 311-323
[PubMed]  
[52] Konopacki J., Bland B.H., Colom L.V., Oddie S.D.: In vivo intracellular correlates of hippocampal formation theta-on and theta-off cells. Brain Res., 1992; 586: 247-255
[PubMed]  
[53] Konopacki J., Bland B.H., MacIver M.B., Roth S.H.: Cholinergic theta rhythm in transected hippocampal slices: independent CA1 and dentate generators. Brain Res., 1987; 436: 217-222
[PubMed]  
[54] Konopacki J., Bland B.H., Roth S.H.: Carbachol-induced EEG "theta" in hippocampal formation slices: evidence for a third generator of theta in CA3c area. Brain Res., 1988; 451: 33-42
[PubMed]  
[55] Konopacki J., Bland B.H., Roth S.H.: Evidence that activation of in vitro hippocampal θ rhythm only involves muscarinic receptors. Brain Res., 1988; 455: 110-114
[PubMed]  
[56] Konopacki J., Bland B.H., Roth S.H.: The development of carbachol-induced EEG 'theta' examined in hippocampal formation slices. Brain Res., 1988; 466: 229-232
[PubMed]  
[57] Konopacki J., Gołębiewski H., Eckersdorf B., Kowalczyk T., Bocian R.: In vitro recorded theta-like activity in the limbic cortex: comparison with spontaneous theta and epileptiform discharges. Acta Neurobiol. Exp., 2000; 60: 67-85
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[58] Konopacki J., Kowalczyk T., Gołębiewski H.: Electrical coupling underlies theta oscillations recorded in hippocampal formation slices. Brain Res., 2004; 1019: 270-274
[PubMed]  
[59] Kowalczyk T., Gołębiewski H., Konopacki J.: Is the dentate gyrus an independent generator of in vitro recorded theta rhythm? Brain Res. Bull., 2009; 80: 139-146
[PubMed]  
[60] Kramis R., Vanderwolf C.H., Bland B.H.: Two types of hippocampal rhythmical slow activity in both the rabbit and the rat: relations to behavior and effects of atropine, diethyl ether, urethane, and pentobarbital. Exp. Neurol., 1975; 49: 58-85
[PubMed]  
[61] Kumar N.M., Gilula N.B.: Cloning and characterization of human and rat liver cDNAs coding for a gap junction protein. J. Cell Biol., 1986; 103: 767-776
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[62] Llinas R., Baker R., Sotelo C.: Electrotonic coupling between neurons in cat inferior olive. J. Neurophysiol., 1974; 37: 560-571
[PubMed]  
[63] Loewi O.: The chemical transmission of nerve action. W: Nobel lectures. Physiology or medicine, 1922-1941. Elsevier, Amsterdam, 1965; 416-429
[64] Mikov M., Kevresan S., Kuhajda K., Jakovljevic V., Vasovic V.: 3α, 7α-dihydroxy-12-oxo-5β-cholanate as blood-brain barrier permeator. Pol. J. Pharmacol., 2004; 56: 367-371
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[65] Miller R.: Discovery and general behavioral correlates of the hippocampal theta rhythm. W: Cortico-hippocampal interplay and the representation of contexts in the brain. red.: Braitenberg V., Barlow H. B., Bullock T.H., Florey E., Grüsser O.J., Peters A., Springer-Varlag. Berlin Heidelberg, 1991; 60-97
[66] Morley G.E., Taffet S.M., Delmar M.: Intramolecular interactions mediate pH regulation of connexin43 channels. Biophys. J., 1996; 70: 1294-1302
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[67] Murphy D., Costall B., Smythe J.W.: Regulation of hippocampal theta activity by corticosterone: Opposing functions of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors. Brain Res. Bull., 1998; 45: 631-635
[PubMed]  
[68] Nagy J.I., Dudek F.E., Rash J.E.: Update on connexins and gap junctions in neurons and glia in the mammalian nervous system. Brain Res. Brain Res. Rev., 2004; 47: 191-215
[PubMed]  
[69] Nassiri-Asl M., Zamansoltani F., Zangivand A.A.: The inhibitory effect of trimethylamine on the anticonvulsant activities of quinine in the pentylenetetrazole model in rats. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2008; 32: 1496-1500
[PubMed]  
[70] Nishikawa K., MacIver M.B.: Excitatory synaptic transmission mediated by NMDA receptors is more sensitive to isoflurane than are non-NMDA receptor-mediated responses. Anesthesiology, 2000; 92: 228-236
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[71] Núnez A., Garcia-Austt E., Buno W.Jr.: Intracellular theta-rhythm generation in identified hippocampal pyramids. Brain Res., 1987; 416: 289-300
[PubMed]  
[72] Oddie S.D., Bland B.H., Colom L.V., Vertes R.P.: The midline posterior hypothalamic region comprises a critical part of the ascending brainstem hippocampal synchronizing pathway. Hippocampus, 1994; 4: 454-473
[PubMed]  
[73] Papatheodoropoulos C.: NMDA receptor-dependent high-frequency network oscillations (100-300 Hz) in rat hippocampal slices. Neurosci. Lett., 2007; 414: 197-202
[PubMed]  
[74] Perez-Velazquez J.L., Valiante T.A., Carlen P.L.: Modulation of gap junctional mechanisms during calcium-free induced field burst activity: a possible role for electrotonic coupling in epileptogenesis. J. Neurosci., 1994; 14: 4308-4317
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[75] Pitkänen M., Sirviö J., Ylinen A., Koivisto E., Riekkinen P.Sr.: Effects of NMDA receptor modulation on hippocampal type 2 theta activity in rats. Gen. Pharmacol., 1995; 26: 1065-1070
[PubMed]  
[76] Rao A., Kim E., Sheng M., Craig A.M.: Heterogeneity in the molecular composition of excitatory postsynaptic sites during development of hippocampal neurons in culture. J. Neurosci., 1998; 18: 1217-1229
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[77] Rash J.E., Yasumura T., Dudek F.E.: Ultrastructure, histological distribution, and freeze-fracture immunocytochemistry of gap junctions in rat brain and spinal cord. Cell Biol. Int., 1998; 22: 731-749
[PubMed]  
[78] Roberts A.J., Keith L.D.: Mineralocorticoid receptors mediate the enhancing effects of corticosterone on convulsion susceptibility in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994; 270: 505-511
[PubMed]  
[79] Robertson J.D.: The occurrence of a subunit pattern in the unit membranes of club endings in mauthner cell synapses in goldfish brains. J. Cell Biol., 1963; 19: 201-202
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[80] Rodriguez-Sinovas A., Garcia-Dorado D., Ruiz-Meana M., Soler-Soler J.: Enhanced effect of gap junction uncouplers on macroscopic electrical properties of reperfused myocardium. J. Physiol., 2004; 559: 245-257
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[81] Ross F.M., Gwyn P., Spanswick D., Davies S.N.: Carbenoxolone depresses spontaneous epileptiform activity in the CA1 region of rat hippocampal slices. Neuroscience, 2000; 100: 789-796
[PubMed]  
[82] Sainsbury R.S.: Hippocampal theta: a sensory-inhibition theory of function. Neurosci. Biobehav. Rev., 1998; 22: 237-241
[PubMed]  
[83] Schwartzkroin P.A.: To slice or not to slice. W: Electrophysiology of isolated mammalian CNS preparations, red.: Kerkut G.A., Wheal H.V. Academic Press. London, 1981; 143-164
[84] Segretain D., Falk M.M.: Regulation of connexin biosynthesis, assembly, gap junction formation, and removal. Biochim. Biophys. Acta, 2004; 1662: 3-21
[PubMed]  
[85] Sherrington C.S.: The integrative action of the nervous system. Yale University Press, 1906
[86] Smythe J.W., Colom L.V., Bland B.H.: The extrinsic modulation of hippocampal theta depends on the coactivation of cholinergic and GABA-ergic medial septal inputs. Neurosci. Biobehav. Rev., 1992; 16: 289-308
[PubMed]  
[87] Sotelo C., Llinás R., Baker R.: Structural study of inferior olivary nucleus of the cat: morphological correlates of electrotonic coupling. J. Neurophysiol., 1974; 37: 541-559
[PubMed]  
[88] Sotelo C., Llinás R.: Specialized membrane junctions between neurons in the vertebrate cerebellar cortex. J. Cell Biol., 1972; 53: 271-289
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[89] Spray D.C., Harris A.L., Bennett M.V.: Comparison of pH and calcium dependence of gap junctional conductance. Kroc. Found. Ser., 1981; 15: 445-461
[PubMed]  
[90] Stauffer K.A.: The gap junction proteins beta 1-connexin (connexin-32) and beta 2-connexin (connexin-26) can form heteromeric hemichannels. J. Biol. Chem., 1995; 270: 6768-6772
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[91] Stenkamp K., Palva J.M., Uusisaari M., Schuchmann S., Schmitz D., Heinemann U., Kaila K.: Enhanced temporal stability of cholinergic hippocampal gamma oscillations following respiratory alkalosis in vitro. J. Neurophysiol., 2001; 85: 2063-2069
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[92] Strata F.: Intrinsic oscillations in CA3 hippocampal pyramids: physiological relevance to theta rhythm generation. Hippocampus, 1998; 8: 666-679
[PubMed]  
[93] Thinschmidt J.S., Kinney G.G., Kocsis B.: The supramammillary nucleus: is it necessary for the mediation of hippocampal theta rhythm? Neuroscience, 1995; 67: 301-312
[PubMed]  
[94] Traub R.D., Bibbing A., Fisahn A., LeBeau F.E., Whittington M.A., Buhl E.H.: A model of gamma frequency network oscillations induced in the rat CA3 region by carbachol in vitro. Eur. J. Neurosci., 2000; 12: 4093-4106
[PubMed]  
[95] Traub R.D., Draguhn A., Whittington M.A., Baldeweg T., Bibbig A., Buhl E.H., Schmitz D.: Axonal gap junctions between principal neurons: A novel source of network oscillations, and perhaps epileptogenesis. Rev. Neurosci., 2002; 13: 1-30
[PubMed]  
[96] Traub R.D., Kopell N., Bibbig A., Buhl E.H., LeBeau F.E.N., Whittington M.A.: Gap junctions between interneuron dendrites can enhance synchrony of gamma oscillations in distributed networks. J. Neurosci., 2001; 21: 9478-9486
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[97] Traub R.D., Whittington M.A., Buhl E.H., LeBeau F.E., Bibbig A., Boyd S., Cross H., Baldeweg T.: A possible role for gap junctions in generation of very fast EEG oscillations preceding the onset of, and perhaps initiating, seizures. Epilepsia, 2001; 42: 153-170
[PubMed]  
[98] Uusisaari M., Smirnov S., Voipio J., Kaila K.: Spontaneous epileptiform activity mediated by GABAA receptors and gap junctions in the rat hippocampal slice following long-term exposure to GABAB antagonists. Neuropharmacology, 2002; 43: 563-572
[PubMed]  
[99] Vanderwolf C.H.: Hippocampal electrical activity and voluntary movement in the rat. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1969; 26: 407-418
[PubMed]  
[100] Vanderwolf C.H.: Neocortical and hippocampal activation in relation to behavior: effects of atropine, eserine, phenothiazines, and amphetamine. J. Comp. Physiol. Psychol., 1975; 88: 300-323
[PubMed]  
[101] Vanderwolf C.H., Robinson T.E.: Reticulo-cortical activity and behavior: a critique of the arousal theory and the new synthesis. Behav. Brain Res., 1981; 4: 459-514
[102] Washbourne P., Liu X.B., Jones E.G., McAllister A.K.: Cycling of NMDA receptors during trafficking in neurons before synapse formation. J. Neurosci., 2004; 24: 8253-8264
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[103] Watanabe A.: The interaction of electrical activity among neurons of lobster cardiac ganglion. Jpn. J. Physiol., 1958; 8: 305-318
[PubMed]  
[104] Watanabe H., Aihara T., Tsukada M.: Phase shift of subtreshold theta oscillation in hippocampal CA1 pyramidal cell membrane by excitatory synaptic input. Neuroscience, 2006; 140: 1189-1199
[PubMed]  
[105] Weickert S., Ray A., Zoidl G., Dermietzel R.: Expression of neural connexins and pannexin1 in the hippocampus and inferior olive: a quantitative approach. Brain Res. Mol. Brain Res., 2005; 133: 102-109
[PubMed]  
[106] Welberg L.A., Seckl J.R., Holmes M.C.: Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase, the foeto-placental barrier to maternal glucocorticoides, permanently programs amygdala GR mRNA expression and anxiety-like behaviour in the offspring. Eur. J. Neurosci., 2000; 12: 1047-1054
[PubMed]  
[107] Wentlandt K., Samoilova M., Carlen P.L., El Beheiry H.: General anesthetics inhibit gap junction communication in cultured organotypic hippocampal slices. Anesth. Analg., 2006; 102: 1692-1698
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[108] Whishaw I.Q., Vanderwolf C.H.: Hippocampal EEG and behavior: changes in amplitude and frequency of RSA (theta rhythm) associated with spontaneous and learned movement patterns in rats and cats. Behav. Biol., 1973; 8: 461-484
[PubMed]  
[109] Willoughby D., Thomas R., Schwiening C.: The effects of intracellular pH changes on resting cytosolic calcium in voltage-clamped snail neurones. J. Physiol., 2001; 530: 405-416
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[110] Winlow W., Spencer G.E., Syed N.I., Qazzaz M.M.: Modulation of reconstructed peptidergic synapses and electrical synapses by general anaesthetics. Toxicol. Lett., 1998; 100-101: 77-84
[PubMed]  
[111] Yang Q., Michelson H.B.: Gap junctions synchronize the firing of inhibitory interneurons in guinea pig hippocampus. Brain Res., 2001; 907: 139-143
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.