Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 568-573
Review
Full Text PDF  

Terapie biologiczne w toczniu rumieniowatym układowym
Biological therapies in systemic lupus erythematosus
Dorota Suszek, Radosław Jeleniewicz, Maria Majdan
Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Uniwersytet Medyczny, Lublin
Adres do korespondencji
dr med. Dorota Suszek, Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej, ul. Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin; e-mail: suszekdorota@wp.pl

Otrzymano:  2011.12.16
Zaakceptowano:  2012.05.20
Opublikowano:  2012.08.21

Streszczenie
Podstawowym celem leczenia tocznia rumieniowatego układowego (TRU) jest zapobieganie trwałym uszkodzeniom narządowym oraz całkowite zahamowanie aktywności zapalnej choro­by. Dostępne metody leczenia nie są w pełni skuteczne lub mają poważne działania niepożądane. Duże nadzieje na postęp w leczeniu TRU budzą leki biologiczne wpływające na istotne w pato­genezie tej choroby zaburzenia immunologiczne. Najbardziej zaawansowane badania klinicz­ne były prowadzone z lekami blokującymi aktywność limfocytów B: rituksymabem, belimuma­bem, epratuzumabem. Belimumab jako pierwszy - od ponad 50 lat - został zarejestrowany do leczenia aktywnych, seropozytywnych postaci choroby. Postęp jaki dokonuje się w immunolo­gii i reumatologii daje nadzieje na znalezienie skutecznego i bezpiecznego leku przeciwko TRU. W pracy omówiono dane dotyczące perspektyw leczenia biologicznego w TRU, ze szczególnym uwzględnieniem wyników leczenia belimumabem.
Słowa kluczowe: toczeń rumieniowaty układowy • leczenie biologiczne


Summary
The prevention of chronic organic damage and complete inhibition of inflammatory activity of the disease are the main goals in the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE). Current thera­pies of SLE are not effective enough and they may cause various serious side effects. Biological therapies, affecting important pathogenetic disturbances in the immunological system of SLE pa­tients, give hope for the development of a new treatment for SLE. Currently the most advanced clinical trials are being conducted with anti-lymphocyte B drugs, such as rituximab, belimumab and epratuzumab. Belimumab as the first biological agent was registered for treatment of the ac­tive, seropositive form of SLE. The advances in immunology and rheumatology nowadays raise the hope of finding effective and safe treatment for SLE. In our article we present an overview of data concerning perspectives of biological treatment in SLE.
Key words: systemic lupus erythematosus • biological treatment




Wstęp
Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest przewlekłą za­palną chorobą autoimmunizacyjną, która może prowadzić do uszkodzenia wielu tkanek i narządów. Leczenie TRU zależy od postaci klinicznej choroby, jej aktywności, stop­nia zajęcia ważnych dla życia narządów wewnętrznych, schorzeń towarzyszących, występujących powikłań pole­kowych. Głównym celem leczenia jest zapobieganie trwa­łym uszkodzeniom narządowym, przy jednoczesnym mi­nimalizowaniu ryzyka działań niepożądanych stosowanych leków. Dostępne metody leczenia najcięższych postaci cho­roby nie są w pełni skuteczne lub mają poważne działania niepożądane [18]. Nowym nurtem badań nad farmakotera­pią TRU są tzw. leki biologiczne, które bardziej swoiście niż leczenie konwencjonalne wpływają na niektóre istot­ne w patogenezie tej choroby zaburzenia immunologiczne. Badania kliniczne, w których udowodniono skuteczność leków biologicznych u chorych na TRU były prowadzone z przeciwciałami monoklonalnymi hamującymi: aktywację limfocytów B (np. rituksymab - przeciwciała monoklonal­ne anty-CD20, epratuzumab - przeciwciała monoklonalne anty-CD22, belimumab - przeciwciała monoklonalne an­ty-BLyS), aktywację limfocytów T (np. przeciwciała mo­noklonalne anty-CD40L, abatacept - CTLA4 - Ig), syn­tezę przeciwciał anty-nDNA (abetimus sodu - LJP 394) oraz aktywację cytokin i składników komplementu (np. przeciwciała monoklonalne dla receptora IL-6, do IL-10, eculizumab - przeciwciała monoklonalne anty-C5) [23]. Na rycinie 1 przedstawiono punkty uchwytu leków biolo­gicznych proponowanych do leczenia TRU.
Przegląd poszczególnych leków biologicznych stosowanych u chorych na TRU
Przeciwciała monoklonalne działające na limfocyty B
1. Antagoniści białka BlyS
Białko BLyS (B - lymphocyte stimulator) należy do nad­rodziny TNF i wiąże się z trzema receptorami błonowy­mi limfocytów B: BCMA, BAFF-R, TACI (ryc.1). BLyS sty­muluje dojrzewanie i różnicowanie autoreaktywnych limfocytów B oraz wytwarzanie autoprzeciwciał. W TRU i innych chorobach tkanki łącznej stwierdza się nadekspre­sję tego białka, zwłaszcza w okresie zaostrzenia choroby [3]. Lekiem, który został zarejestrowany w marcu 2011 r. przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) oraz ostatnio w Europie jako pierwszy lek biologiczny sto­sowany u chorych na TRU jest humanizowane przeciwcia­ło monoklonalne IgG1a, które wiąże i hamuje biologiczną aktywność białka BlyS. Lek nosi nazwę Benlysta (belimu­mab - LymphoStat-B) i został zarejestrowany do leczenia aktywnych, seropozytywnych postaci choroby. Skuteczność belimumabu oceniano w randomizowanych, podwójnie za­ślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem ponad 1600 chorych na TRU. Do badań kwa­lifikowano chorych z aktywnym i seropozytywnym TRU (SELENA-SLEDAI >6 punktów; miano przeciwciał prze­ciwjądrowych >1:80 i/lub obecne anty-dsDNA). Dwa naj­większe badania - BLISS-52 i BLISS-72 - prowadzono odpowiednio przez 52 i 72 tygodnie. Chorzy byli rando­mizowani do 3 grup: placebo, otrzymujących belimumab w dawce 1 mg/kg m.ciała i 10 mg/kg m.ciała. W trakcie trwania badania pacjenci przyjmowali stałe dawki gluko­kortykoidów (gks) i/lub innych leków immunosupresyjnych: chlorochiny, metotreksatu, mykofenolanu mofetilu-MMF, azatiopryny. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa złożonego punktu końcowego (SRI - Systemic Lupus Erythematosus Responder Index) w 52 tygodniu le­czenia. Poprawa wskaźnika SRI obejmowała: 4-punktową redukcję aktywności choroby w skali SELENA-SLEDAI, brak pogorszenia PGA (Physicial Global Asseessment) oraz brak zaostrzenia TRU w skali BILAG (brak objawów za­ostrzenia TRU spełniających kryteria BILAG A i/lub nie więcej niż 1 zaostrzenie BILAG B). W 52 tygodniu bada­nia 50,6% chorych otrzymujących belimumab w dawce 10 mg/kg/m.ciała i 38,8% chorych przyjmujących placebo osiągnęło złożony punkt końcowy (p<0,0001). Efekt beli­mumabu stosowanego w dawce 10 mg/kg m.ciała i 1 mg/kg m.ciała wystąpił odpowiednio po 16 i 28 tygodniach lecze­nia. Belimumab obniżał również miana przeciwciał anty­-dsDNA i antykardiolipinowych, normalizował stężenie C3 i C4 dopełniacza. Największe korzyści z leczenia be­limumabem odnieśli chorzy z dużą aktywnością choroby: SELENA-SLEDAI >10 punktów, obniżonym poziomem dopełniacza i podwyższonym mianem anty-dsDNA, przyj­mujący gks. W połączonej analizie obu badań (BLISS-52 i BLISS-72), odsetek pacjentów, u których zredukowano dawkę gks o co najmniej 25% do dawki równoważnej <7,5 mg prednizonu wynosił 17,9% w grupie leczonej belimuma­bem oraz 12,3% w grupie otrzymującej placebo (p=0,04). Nie badano wpływu belimumabu u chorych z toczniem neuropsychiatrycznym lub ciężkim toczniowym zapale­niem nerek (tzn) - kryteria wykluczenia. Jednak w anali­zie post hoc stwierdzono zmniejszenie ogólnej liczby za­ostrzeń łagodnych/umiarkowanych postaci tzn w stosunku do placebo (p<0,03). Częstość działań niepożądanych była porównywalna w grupie placebo i przyjmującej belimumab. Najwięcej obserwowano infekcji dróg oddechowych i re­akcji podczas wlewu. Nie badano efektów leczenia skoja­rzonego: belimumabu i cyklofosfamidu lub belimumabu i innej terapii ukierunkowanej na limfocyty B [7,22,26,33]. Badania BLISS-52 i BLISS-72 zostały zakończone i nie są prowadzone obserwacje porejestracyjne chorych. Obecnie trwa rekrutacja chorych w badaniu BLISS-SC z zastoso­waniem belimumabu w postaci iniekcji podskórnych [5]. W najbliższym czasie planowane są badania w subpopu­lacji chorych na tzn i dzieci chorych na TRU. Benlysta jest podawana dożylnie w czasie trwającego około 1 godziny wlewu w dawce 10 mg/kg masy ciała. Pierwsze trzy daw­ki leku podawane są w odstępach 2-tygodniowych, kolejne dawki co 4 tygodnie. Należy rozważyć przerwanie terapii przy braku poprawy po 6 miesiącach leczenia.
Ryc. 1. Punkty uchwytu leków biologicznych proponowanych do leczenia tocznia rumieniowatego układowego; APC - komórka prezentująca antygen, pDC - komórka dendrytyczna, IL6R - receptor dla interleukiny 6 (na podstawie [5,27])

Atacicept jest rekombinowanym białkiem, które hamuje cy­tokiny BLyS oraz APRIL. Rola cytokiny APRIL w patogene­zie TRU jest mniej zrozumiała niż BLyS. W jednym z badań udowodniono zwiększone stężenie tej cytokiny u chorych na TRU, w innym nie wykazano korelacji między aktyw­nością TRU a stężeniem APRIL. Ostatnie badanie z zasto­sowaniem ataciceptu u chorych na TRU i tzn (faza II/III) zostało przerwane z powodu powikłań infekcyjnych [6,12].
2. Przeciwciała monoklonalne przeciw antygenom powierzchniowym limfocytów B
Rituksymab (RTX) jest chimerowym ludzko-mysim prze­ciwciałem monoklonalnym, wiążącym się z przezbłono­wym antygenem CD20, który występuje na powierzch­ni limfocytów B. Połączenie RTX z antygenem powoduje zahamowanie cyklu komórkowego i apoptozę komórek CD20+. Dodatkowe niszczenie tych komórek zachodzi pod wpływem lizy zależnej od dopełniacza, cytotoksyczności komórek zależnej od przeciwciał oraz fagocytozy [24]. Głównym następstwem dysfunkcji limfocytów B jest za­burzenie ich różnicowania w kierunku komórek plazma­tycznych, a następnie zmniejszenie wytwarzania autoprze­ciwciał: anty-dsDNA i przeciw nukleosomom. Pierwsze doniesienia na temat skuteczności RTX u chorych na TRU opublikowano w 2002 roku [15]. W kolejnych badaniach potwierdzono skuteczność tego leku u chorych na TRU i tzn [32,34,35], z zapaleniem stawów [8], objawami skór­no-śluzówkowymi, zapaleniem błon surowiczych, cytope­niami [13,16] i zaburzeniami neurologicznymi w przebie­gu choroby [34]. Największą skuteczność leku wykazano w nefropatii i artropatii toczniowej. Rozczarowanie przynio­sły wyniki dwóch dużych badań klinicznych: EXPLORER i LUNAR. W badaniu EXPLORER (randomizowane, po­dwójnie ślepe fazy II/III) grupę badaną stanowiło 257 cho­rych na TRU z pozanerkowymi objawami choroby. Punktem końcowym było uzyskanie przez pacjenta w skali BILAG, C lub niższej wartości w zakresie wszystkich ocenianych zmian narządowych. Wynik ten osiągnęło 13,8% chorych otrzymujących RTX i 9,4% pacjentów otrzymujących pla­cebo (różnica nieistotna statystycznie) [20]. Podkreśla się jednak pewne błędy metodologiczne tego badania, któ­re mogły prowadzić do błędnych wniosków [30].W bada­niu LUNAR oceniano skuteczność RTX w leczeniu ne­fropatii toczniowej. W 52 tygodniu badania nie wykazano istotnej różnicy statystycznej między grupą chorych leczo­nych RTX i MMF a grupą kontrolną, którą stanowili cho­rzy leczeni MMF (skuteczność w grupie badanej i kontro­lnej wynosiła odpowiednio: 57 i 44%). Wyniki tych badań istotnie zmieniły spojrzenie na zastosowanie RTX w TRU. Nie można jednak całkowicie przekreślać znaczenia tego leku. Warto rozważać zastosowanie RTX jako leczenie al­ternatywne, szczególnie u chorych z przeciwwskazaniami do standardowych schematów leczenia immunosupresyj­nego lub w przypadku braku odpowiedzi na to leczenie. W ostatnim czasie pojawiły się zestawienia świadczące o skuteczności i bezpieczeństwie leczenia RTX u cho­rych na TRU. Jedną z ostatnich takich prac jest zestawienie oparte na rejestrze francuskim AIR (French Autoimmunity and Rituximab Registry) [12]. Do najczęściej występują­cych objawów niepożądanych związanych z podawaniem RTX należą reakcje związane z wlewem, m.in. gorączka, nudności, wymioty, bóle głowy, świąd skóry, hipotensja. Mogą one dotyczyć do 30% chorych. Sygnalizowano moż­liwość rozwoju w trakcie leczenia RTX wieloogniskowej leukoencefalopatii (opisano 2 przypadki chorych na TRU, u których wystąpiło to powikłanie). Rituksymab można stosować w monoterapii lub w schemacie wielolekowym, w połączeniu z klasycznymi lekami immunosupresyjny­mi, w tym: gks, metotreksatem, cyklofosfamidem, azatio­pryną, MMF, cyklosporyną A [11].
Duże nadzieje wiązano z zastosowaniem okrelizumabu - humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD20. Obecnie trwa III faza badań klinicznych u chorych na TRU z III lub IV typem nefropatii tocznio­wej. Poprzednie badanie prowadzone u chorych na reu­matoidalne zapalenie stawów zostało przerwane z powo­du powikłań infekcyjnych [12].
Obiecujące są wyniki badań prowadzonych z użyciem epra­tuzumabu - humanizowane przeciwciało anty-CD22 - obecnie w fazie III badań klinicznych. Glikoproteina CD22 występuje na limfocytach B i ulega ekspresji na komór­kach pro-B, pre-B i dojrzałych limfocytach B. Wiązanie CD22 z różnymi ligandami powoduje aktywację i pro­liferację limfocytów. Epratuzumab zapobiega wiązaniu CD22 z ligandami i hamuje przekazywanie sygnałów za­leżnych od tego receptora, sprzyja apoptozie limfocytów B i powoduje przejściową ich deplecję, mniej nasiloną niż w przypadku RTX.
Ostatnie wyniki badań pochodzą z wieloośrodkowego, ran­domizowanego badania SL0007, w którym wzięło udział 227 chorych na TRU z umiarkowaną lub dużą aktywno­ścią choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena złożonego wskaźnika odpowiedzi w oparciu o ocenę BILAG, SLEDAI i PGA. Chorzy przyjmowali epratuzu­mab w dawce 600 mg co tydzień przez 4 kolejne tygodnie lub dwie dawki leku (100, 400, 1200 lub 1800 mg) w od­stępie 2-tygodniowym. W trakcie trwania badania chorzy mogli przyjmować inne leki immunosupresyjne w stabil­nej dawce, w tym: gks, azatioprynę, MMF, metotreksat, leflunomid. Początek działania epratuzumabu obserwo­wano między 4 a 8 tygodniem leczenia, a istotną popra­wę kliniczną zarówno w skali BILAG, SLEDAI i PGA po przyjęciu dawki sumarycznej leku - 2,4 g. Leczenie epratu­zumabem pozwoliło na obniżenie dawki stosowanych gks. Częstość działań niepożądanych w grupie placebo i u cho­rych otrzymujących lek była porównywalna. Najczęściej obserwowano infekcje górnych dróg oddechowych oraz reakcje nadwrażliwości podczas wlewu. U żadnego cho­rego nie stwierdzono przypadku gruźlicy w czasie lecze­nia i w okresie 12 tygodni po jego zakończeniu [25,36].
Innym lekiem hamującym funkcję limfocytów B i T za pośrednictwem antygenu powierzchniowego CD52 jest alemtuzumab [31].
Tolerogeny limfocytów B
Zaawansowane badania prowadzono u chorych na TRU otrzymujących abetimus sodu. Jest to syntetyczna czą­steczka, która wiąże krzyżowo receptor powierzchniowy dla anty-DNA na limfocytach B, co hamuje przekazanie II sygnału i wprowadza te komórki w stan anergii lub apop­tozy. Badania prowadzone na grupie ponad 1000 chorych na TRU wykazały u części chorych redukcję miana anty­-dsDNA, liczby zaostrzeń głównie tzn, wydłużenie cza­su między kolejnymi zaostrzeniami choroby, zwłaszcza w grupie z podwyższonym mianem przeciwciał. W 2008 r. opublikowano wyniki III fazy badań klinicznych, w któ­rych wykazano redukcję miana anty-dsDNA u chorych na TRU i brak istotnego wpływu na wydłużenie okresu po­między kolejnymi zaostrzeniami choroby [4].
Blokowanie kostymulacji między limfocytami B i T
Czynnik biologiczny CTLA4 - Ig (abatacept) jest roz­puszczalną humanizowaną cząsteczką powstałą dzięki fu­zji zewnątrzkomórkowej domeny CTLA4 z fragmentem Fc IgG. Abatacept wiąże się z CD80/86 i uniemożliwia prze­kazanie drugiego sygnału przez co zapobiega aktywacji limfocytów T. Jak dotąd udowodniono pewne korzyści ze stosowania abataceptu w tzn, szczególnie na modelu my­sim. Wyniki wieloośrodkowego, 12-miesięcznego badania opublikowane w 2010 r. nie potwierdziły skuteczności tego leku w leczeniu TRU o małej i umiarkowanej aktywności oraz w zapobieganiu zaostrzeniom choroby [19].
Przeciwciała monoklonalne anty-CD40L uniemożliwia­ją aktywację limfocytów T oraz zależną od nich aktywację limfocytów B: proliferację, tworzenie centrów namnażania, zmianę izotypów wytwarzanych przeciwciał. Prowadzono niewiele badań na małej liczbie chorych na TRU, u których obserwowano umiarkowane obniżenie aktywności choro­by. Badanie przeprowadzone w 2003 r. zostało przerwane z powodu powikłań zakrzepowych [2].
Przeciwciała blokujące aktywację dopełniacza
Wśród leków działających na układ dopełniacza największą rolę odgrywają humanizowane przeciwciała skierowane prze­ciwko składowej C5 dopełniacza - eculizumab. Mechanizm działania tego leku polega na blokowaniu końcowego etapu aktywacji komplementu: rozszczepienie C5 na aktywne po­staci C5a i C5b oraz tworzenie kompleksu C5b-9. Efektem działania eculizumabu jest ochrona przed zużyciem wcze­snych składników komplementu (C1-C4) odpowiedzial­nych za usuwanie czynników stymulujących proces zapal­ny i odpowiedź immunologiczną. Lek ten przeszedł I fazę badań klinicznych. Skuteczność blokowania komplementu obserwowano przy większych dawkach leku (4-8 mg/kg/masy ciała) oraz w pierwszych 5-10 dniach leczenia, przy braku klinicznej poprawy w końcowym etapie badania [29].
Inne terapie antycytokinowe
Warto również wspomnieć o znaczeniu przeciwciał bloku­jących różne cytokiny. Wykazano, że interferon α (IFN-α) odgrywa istotną rolę w patogenezie TRU. Stosowanie IFN-α u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby lub no­wotworami prowadziło u niektórych do rozwoju pełnoobja­wowego TRU lub zespołu toczniopodobnego. Podwyższone stężenie IFN-α występuje u większości chorych na TRU i ko­reluje z aktywnością choroby [14]. Obecnie trwa II faza badań klinicznych z zastosowaniem ludzkich przeciwciał monoklo­nalnych, które wiążą i neutralizują ludzki IFN-α - sifalimu­mab i rontalizumab. W badaniu LISA (Lupus Interferon Skin Activity) - I faza, podawano sifalimumab w dawce 0,3-30 mg/kg m.ciała pacjentom ze zmianami skórnymi. Wykazano zmniejszenie ekspresji genów indukowanych IFN-α w stopniu zależnym od dawki leku oraz poprawę zmian skórnych [21,28].
Próby stosowania anty-IL-1 (anakinra) u chorych na TRU zakończyły się niepowodzeniem. Lepsze wyniki uzyskano po zastosowaniu anty-IL-6 (tocilizumab): zmniejszenie aktyw­ności choroby w ocenie SLEDAI i SLAM, obniżenie miana anty-dsDNA oraz dobrą tolerancję leczenia [10]. Podobnie anty-IL-10 wykazywała skuteczność, głównie w zakresie zmian skórnych i objawów stawowych [17]. W ekspery­mentalnych badaniach na zwierzętach oceniano blokowanie IL-21, regulatora limfocytów B wytwarzanego przez limfo­cyty T. Wyniki tych badań sugerują potencjalną możliwość zastosowania tej metody leczenia u chorych na TRU [9].
Oceniano również skuteczność anty-TNFα u chorych na TRU. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań są kon­trowersyjne. Mimo poprawy objawów skórnych, stawo­wych i u części chorych zmniejszenie białkomoczu, ob­serwowano pojawienie się przeciwciał przeciwjądrowych, anty-dsDNA i antyfosfolipidowych [1].
W tabeli 1 przedstawiono zaawansowanie badań klinicznych z zastosowaniem leków biologicznych u chorych na TRU.
Tabela 1. Zaawansowanie wybranych badań klinicznych z zastosowaniem leków biologicznych u chorych na toczeń rumieniowaty układowy [5]

Podsumowanie
Cały czas trwają poszukiwania leków odpowiednio sku­tecznych i jednocześnie bezpiecznych u chorych na TRU. Przez wiele ostatnich lat nie zarejestrowano żadnego no­wego leku do leczenia TRU, a leki syntetyczne dotychczas stosowane prowadziły niekiedy do nieodwracanych powi­kłań. Pierwszy lek biologiczny do leczenia TRU - belimu­mab - został zarejestrowany na początku 2011 r. Przełom jaki dokonuje się w immunologii i reumatologii budzi duże nadzieje na postęp w skutecznym leczeniu TRU.
PIŚMIENNICTWO
[1] Aringer M., Smolen J.S.: The role of tumor necrosis factor-alpha in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther., 2008; 10: 202
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Boumpas D.T., Furie R., Manzi S., Illei G.G., Wallace D.J., Balow J.E., Vaishnaw A.: A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum., 2003; 48: 719-727
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[3] Cancro M.P., D'Cruz D.P., Khamashta M.A.: The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J. Clin. Invest., 2009; 119: 1066-1073
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[4] Cardiel M.H., Tumlin J.A., Furie R.A., Wallace D.J., Joh T., Linnik M.D., LJP 394-90-09 Investigator Consortium: Abetimus sodium for renal flare in systemic lupus erythematosus: results of a randomized, controlled phase III trial. Arthritis Rheum., 2008; 58: 2470-2480
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] ClinicalTrials.gov. Lupus (20.04.2012)
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=lupus
[6] Ginzler E.M., Wax S., Rajeswaran A., Copt S., Hillson J., Ramos L., Singer N.G.: Atacicept in combination with MMF and corticosteroids in lupus nephritis: results of a prematurely terminated trial. Arthritis Res. Ther., 2012; 14: R33
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[7] Goldberg A., Katzap E.: Belimumab for the treatment of systemic lupus erythematosus. Int. J. Clin. Rheum., 2010; 5: 407-413
[8] Gottenberg J.E., Guillevin L., Lambotte O., Combe B., Allanore Y., Cantagrel A., Larroche C., Soubrier M., Bouillet L., Dougados M., Fain O., Farge D., Kyndt X., Lortholary O., Masson C., Moura B., Remy P., Thomas T., Wendling D., Anaya J.M., Sibilia J., Mariette X.; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI).: Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients wits systemic autoimmune diseases. Ann. Rheum. Dis., 2005; 64: 913-920
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Herber D., Brown T.P., Liang S., Young D.A., Collins M., Dunussi-Joannopoulos K.: IL-21 has pathogenic role in lupus-prone mouse model and its blockade with IL-21R.Fc reduces disease progression. J. Immunol., 2007; 178: 3822-3830
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Illei G.G., Shirota Y., Yarboro C.H., Daruwalla J., Tackey E., Takada K., Fleisher T., Balow J.E., Lipsky P.E.: Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum., 2010; 62: 542-552
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Kardynał A., Rudnicka L.: Rytuksymab w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Część II. Doświadczenia kliniczne. Pol. Merkur. Lekarski, 2010; 170: 135-140
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[12] Kramza J., Kucharz E.J..: Zastosowanie leków biologicznych w terapii tocznia rumieniowatego układowego. Reumatologia, 2011; 49: 264-274
[Abstract]  
[13] Kumar S., Benseler S.M., Kirby-Allen M., Silverman E.D.: B-cell depletion for autoimmune thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia in pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatrics, 2009; 123: e159-e163
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Lateef A., Petri M.: Biologics in the treatment of systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Rheumatol., 2010; 22: 504-509
[PubMed]  
[15] Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge G., Ehrenstein M.R., Isenberg D.A.: An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2002; 46: 2673-2677
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[16] Lindholm C., Börjesson-Asp K., Zendjanchi K., Sundqvist A.C., Tarkowski A., Bokarewa M.: Long-term clinical and immunological effects of anti-CD20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2008; 35: 826-833
[PubMed]  
[17] Llorente L., Richaud-Patin Y., Garcia-Padilla C., Claret E., Jakez-Ocampo J., Cardiel M.H., Alcocer-Varela J., Grangeot-Keros L., Alarcon-Segovia D., Wijdenes J., Galanaud P., Emilie D.: Clinical and biologic effects of anti-interleukin-10 monoclonal antibody administration in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2000; 43: 1790-1800
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[18] Majdan M.: Belimumab - pierwszy lek biologiczny zarejestrowany do leczenia tocznia rumieniowatego układowego. Medycyna po Dyplomie, 2011; 6: 18-20
[19] Merrill J.T., Burgos-Vargas R., Westhovens R., Chalmers A., D'Cruz D., Wallace D.J., Bae S.C., Sigal L., Becker J.C., Raphupathi K., Peng L.T., Kinasczuk M., Nash P.: The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum., 2010; 62: 3077-3087
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[20] Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J., Shanahan J.C., Latinis K.M., Oates J.C., Utset T.O., Gordon C., Isenberg D.A., Hsieh H.J., Zhang D., Brunetta P.G.: Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum., 2010; 62: 222-233
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Merrill J.T., Wallace D.J., Petri M., Kirou K.A., Yao Y., White W.I., Robbie G., Levin R., Berney S.M., Chindalore V., Olsen N., Richman L., Le C., Jallal B., White B.: Safety profile and clinical activity of sifalimumab, a fully human anti-interferon α monoclonal antibody, in systemic lupus erythematosus: a phase I, multicentre, double-blind randomised study. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 1905-1913
[PubMed]  
[22] Navarra S.V., Guzman R.M., Gallacher A.E., Hall S., Levy R.A., Jimenez R.E., Li E.K., Thomas M., Kim H.Y., León M.G., Tanasescu C., Nasonov E., Lan J.L., Pineda L., Zhong Z.J., Freimuth W., Petri M.A.: Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet, 2011; 377: 721-731
[PubMed]  
[23] Olesińska M., Chwalińska-Sadowska H.: Nowe trendy w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Terapia, 2006; 2: 175
[24] Pescovitz M.D.: Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of action. Am. J. Transplant., 2006; 6: 859-866
[PubMed]  
[25] Petri M., Pike M., Kelley C., Kilgallen L., Gordon B.: Systemic lupus erythematosus responder index assessment of responders in EMBLEM, a phase IIb study in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2011; 63, Abstract Supplement
[26] Pons-Estel G.J., Serrano R., Plasín M.A., Espinosa G., Cervera R.: Epidemiology and management of refractory lupus nephritis. Autoimmun Rev., 2011; 10: 655-663
[PubMed]  
[27] Rahman A., Isenberg D.A.: Systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med., 2008; 358: 929-939
[PubMed]  
[28] Robak E., Robak T.: Monoclonal antibodies in the treatment of systemic lupus erythematosus. Curr. Drug Targets, 2009; 10: 26-37
[PubMed]  
[29] Rother R.P., Mojcik C.F., McCroskery E.W.: Inhibition of terminal complement: a novel therapeutic approach for the treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus, 2004; 13: 328-334
[PubMed]  
[30] Rudnicka L., Olszewska M., Kardynal A.: Unanswered questions in evaluating rituximab efficacy: comment on the article by Merrill et al. Arthritis Rheum., 2010; 62: 2566
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Schneider M.: Exploring new territory: considering the future. Lupus, 2007; 16: 221-226
[PubMed]  
[32] Sfikakis P.P., Boletis J.N., Tsokos G.C.: Rituximab anti-B cell therapy in systemic lupus erythematosus: pointing to the future. Curr. Opin. Rheumatol., 2005; 17: 550-557
[PubMed]  
[33] Thanou-Stavraki A., Sawalha A.: An update on belimumab for the treatment of lupus. Biologics, 2011; 5: 33-43
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[34] Tokunaga M., Fujii K., Saito K., Nakayamada S., Tsujimura S., Nawata M., Tanaka Y.: Down-regulation of CD40 and CD80 on B cells in patients with life-threatening systemic lupus erythematosus after successful treatment with rituximab. Rheumatology, 2005; 44: 176-182
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[35] Vigna-Perez M., Hernandez-Castro B., Paredes-Saharopulos O., Portales-Pérez D., Baranda L., Abud-Mendoza C., González-Amaro R.: Clinical and immunological effects of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy; a pilot study. Arthritis Res. Ther., 2006; 8: R83
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[36] Wallace D.J., Kalunian K., Petri M., Strand V., Kilgallen B., Barry A., Gordon C.: Epratuzumab demonstrates clinically meaningful improvements in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus (SLE): Results from EMBLEM(TM), a Phase IIb study. 2010 American College of Rheumatology Annual Meeting
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.