Postepy Hig Med Dosw. (online), 2012; 66: 385-391
Review
Full Text PDF  

Czynniki genetyczne i środowiskowe w rozwoju alergii na pokarmy
Gene and environmental interactions of food allergy
Krzysztof Pałgan, Zbigniew Bartuzi
Katedra i Klinika Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych, Collegum Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Adres do korespondencji
dr n.med. Krzysztof Pałgan, Katedra i Klinika Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, ul. J. Ujejskiego 75, 85-188 Bydgoszcz; e-mail: palgank@wp.pl

Otrzymano:  2012.03.12
Zaakceptowano:  2012.06.03
Opublikowano:  2012.06.19

Streszczenie
Alergia pokarmowa stanowi coraz większy problem zdrowotny. W krajach zachodnich w ciągu ostatnich dziesięcioleci obserwuje się znaczny wzrost występowania chorób alergicznych, w tym alergii na pokarmy. Problem ten dotyka około 5-8% dzieci i 1-5% dorosłych. Mimo licznych badań, wiele elementów dotyczących mechanizmów immunologicznych i biologicznych nieto­lerancji pokarmowych pozostaje niewyjaśnionych. Uważa się, że duże znaczenie w powstawa­niu alergii na pokarmy odgrywają czynniki genetyczne oraz środowiskowe. Istnieją również do­niesienia wskazujące na zmiany epigenetyczne jako ważny czynnik rozwoju tego typu schorzeń. W pracy omówiono stan wiedzy obejmujący czynniki genetyczne, epigenetyczne i środowisko­we, które odgrywają istotną rolę w alergii pokarmowej.
Słowa kluczowe: alergia pokarmowa • geny • polimorfizm • epigenetyka


Summary
Food allergy is now looming as a major health issue with significant implications. In westerni­zed countries, recent reports show a rise in allergic diseases, in particular food allergy. It affects approximately 5-8% of children and 1-5% of adults. Despite this, our current understanding of the immunological and biological mechanisms of food allergy is still incomplete. It is general­ly believed that food allergy is determined by both genetic and environmental factors. There is some evidence that epigenetic modifications may affect the prevalence of food allergies. This pa­per discusses the current state of knowledge regarding genetic, epigenetic and environmental fac­tors of food allergy.
Key words: food allergy • gene • polymorphism • epigenetics




Wstęp
Analizy epidemiologiczne prowadzone w ostatnich latach jednoznacznie wskazują na gwałtowny wzrost zachorowań na choroby alergiczne. Obserwacje dowodzą, że od prawie 50 lat sukcesywnie zwiększa się liczba chorych na astmę oskrzelową i alergiczny nieżyt nosa, a przyrost nowych za­chorowań jest widoczny zwłaszcza w krajach zachodnich [6]. Uczulenia na alergeny wziewne w Australii występują u połowy obywateli, natomiast jedna czwarta w tym kra­ju cierpi z powodu astmy oskrzelowej [48]. Badania prze­prowadzone w Europie wykazały, że zwiększa się odsetek osób młodych cierpiących na alergiczny nieżyt nosa i ast­mę oskrzelową [25]. Wobec tak szybkiej ekspansji chorób alergicznych, w ostatnim czasie mówi się nawet o „epide­mii alergii". Określenie to pada w czasie analizy często­ści chorób alergicznych w Australii, Wielkiej Brytanii oraz Stanach Zjednoczonych [5].
W przypadku alergii na pokarmy obserwuje się podob­ną tendencję w zapadalności na tego typu schorzenia. Badania nad częstością nietolerancji alergicznej na po­karmy, a zwłaszcza na orzeszki arachidowe i inne orze­chy, prowadzone w latach 1997-2007 w USA, Wielkiej Brytanii i w Australii wykazały, że w tym czasie aż trzy­krotnie wzrosła liczba chorych. W badaniach tych szcze­gólną uwagę zwraca młody wiek uczulonych na pokarmy. Problem alergii pokarmowej, jak wynika z opracowań sta­tystycznych, dotkliwy jest zwłaszcza w Australii. W tym kraju liczba pacjentów wymagających porad alergologicz­nych wzrosła dziesięciokrotnie, natomiast pięciokrotnie zwiększyła się liczba chorych wymagających hospitaliza­cji z powodu poważnych objawów alergii pokarmowej [39].
Nietolerancje pokarmowe
Zaburzenia i objawy związane z przyjmowanymi pokarma­mi, często mylnie były traktowane jako „alergie pokarmo­we". W 1995 r. Europejska Akademia Alergii i Immunologii Klinicznej (European Academy of Allergy and Clinical Immunology - EAACI) uporządkowała nazewnictwo nie­pożądanych reakcji na pokarmy. Reakcje chorobowe, któ­re są związane z pokarmami, EAACI podzieliła na dwie duże grupy: toksyczne i nietoksyczne, z kolei nietoksyczne mogą mieć tło immunologiczne, bądź nieimmunologiczne. Wreszcie reakcje immunologiczne mogą przebiegać z pierw­szoplanową rolą immunoglobuliny E (IgE), bądź też mogą być IgE-niezależne. Terminologia ta jest systematycznie modyfikowana przez ekspertów EAACI [26]. Ocenia się, że częstość alergii IgE-zależnych kształtuje się w granicach 6% u dzieci i 4% u dorosłych [54]. Jest wielka różnorodność pokarmów, które mogą być alergenami. Próba wskazania na najczęściej alergizujący pokarm jest także skomplikowana, bowiem występowanie uczuleń na pokarmy jest różne w róż­nych rejonach świata i zależy od tradycji oraz nawyków ży­wieniowych. Alergenami mogą być pokarmy pochodzenia zwierzęcego (mleko, jaja, ryby, skorupiaki, mięczaki), ro­ślinnego (zboża, rośliny pietruszkowate, orzechowate, strącz­kowe, psiankowate, słonecznikowate, gorczyczne, śliwowe) [3,43]. Na przykład w Kanadzie najczęściej uczulają orzesz­ki arachidowe, orzechy, ryby, skorupiaki oraz sezam [4].
Przedmiotem dociekań genetycznych są nietolerancje po­karmowe IgE-zależne.
Czynniki genetyczne
Jedno z pierwszych opracowań poświęconych alergii po­karmowej, które ukazało się w 1936 r. w British Medical Journal zawiera liczne, jakże aktualne stwierdzenia cha­rakteryzujące ten problem. Autor artykułu, Kennedy [29] wskazuje na trudności diagnostyczne nietolerancji pokar­mowych, zwraca uwagę na duże znaczenie czynnika ge­netycznego w rozwoju alergii, natomiast całe opracowa­nie ilustruje pojedynczymi, kazuistycznymi przypadkami. Z tez Kennedy'ego pozostają aktualne twierdzenia doty­czące skomplikowanej diagnostyki i znaczenia dziedzi­czenia [29] alergii pokarmowej, natomiast epidemiolo­gia tych schorzeń udowodniła ekspansywny wzrost liczby osób cierpiących z powodu różnego rodzaju nietolerancji pokarmowych.
Z całej grupy nietolerancji pokarmowych, przekonywają­co udowodniono znaczenie czynnika genetycznego w roz­woju nietolerancji powstałych na skutek defektów enzy­matycznych. Dokładnie bowiem poznano mutacje genów odpowiedzialnych za fawizm, galaktozemię, fruktozemię, niedobory laktaz i innych sacharydaz biorących udział w metabolizmie cukrów złożonych [41].
Natomiast analizy genetyczne, które mają na celu wska­zanie określonego genu odpowiedzialnego za nietoleran­cję alergiczną na określony pokarm są daleko bardziej skomplikowane. Trudności rozpoczynają się już w czasie diagnostyki alergii pokarmowej, kolejny problem to nie­jednorodny obraz kliniczny i skomplikowany patomecha­nizm choroby [60]. Wielu autorów używa określenia typu „geny kandydackie", aby w ten sposób uwypuklić złożo­ny problem udziału zmian genetycznych w fenotypie aler­gii pokarmowej.
Analizy rodowodów rodzin, w których występuje aler­gia na pokarmy wskazują na duże znaczenie dziedzicze­nia tego schorzenia. Obrazowym dowodem są badania przeprowadzone u bliźniąt monozygotycznych oraz dizy­gotycznych. Sicherer i wsp. [53] stwierdzili, że u bliźniąt jednojajowych odziedziczalność nietolerancji alergicz­nej na orzeszki arachidowe wynosi aż 64,3%, natomiast u bliźniąt dwujajowych 6,8%. Badania te zostały przepro­wadzone w Stanach Zjednoczonych, gdzie występowanie alergii na orzeszki ziemne w populacji generalnej wynosi 0,6%, a u dzieci 0,4%. Podobne badania, przeprowadzone w Chinach i w Wielkiej Brytanii, potwierdziły duże zna­czenie predyspozycji genetycznej w dziedziczeniu alergii na orzeszki [22,35].
Filagryna
W wielu pracach odnoszących się do alergii pokarmowej, uwaga badaczy skupia się nad objawami występującymi we wczesnym okresie życia człowieka i dalszej ich progre­sji, którą określa się „marszem alergicznym". W związku z tym, że w okresie niemowlęcym często występuje wy­prysk atopowy, który bardzo często współistnieje z nietole­rancją alergiczną na pokarmy, zwrócono uwagę na filagry­nę, białko warstwy zrogowaciałej naskórka, które odgrywa bardzo ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu ba­riery skórnej oraz nabłonkowej. Geny kodujące filagrynę są umiejscowione w chromosomie 1q21. Zdaniem wielu autorów mutacje genu kodującego to białko, zwiększają przenikanie alergenów zarówno wziewnych jak i pokar­mowych, co sprzyja alergizacji [15,19]. Brown i wsp. [9] stwierdzili, że mutacje genu filagryny mają związek nie tylko z atopowym zapaleniem skóry, ale również z aler­gią na orzeszki ziemne. Poza tym, że mutacje genów ko­dujących filagrynę czyni się odpowiedzialnymi za nietole­rancję pokarmową oraz wystąpienie wyprysku atopowego w pierwszych miesiącach życia, to w późniejszym wieku istotnie predysponują do rozwoju astmy oskrzelowej [37].
HLA
Istnieją doniesienia sugerujące związek nadwrażliwości na orzeszki arachidowe z antygenami układu HLA klasy II- DRB1, DQB1 i DPB1 [23]. Jednak badania wykonane później przez Dreskina [14] nie potwierdziły udziału HLA w dziedziczeniu tej wady.
FOXP3
Wykrycie w ostatnich latach subpopulacji limfocytów T regulatorowych (Treg), zwanych też supresorowymi oraz poznanie zasadniczej funkcji tych komórek, polegającej między innymi na wytwarzaniu tzw. tolerancji pokarmo­wej sprawiło, że zaczęto upatrywać przyczyn alergii na pokarmy w Treg [50]. Szczególnie interesujący jest me­chanizm, który reguluje powstawanie Treg. Okazuje się, że główną rolę w powstawaniu tej populacji limfocytów odgrywa czynnik transkrypcyjny określany jako FOXP3 (forkhead box P3 - FOXP3), którego geny zlokalizowano w chromosomie X p11. Białko kodowane przez FOXP3 zwane skurfiną jest zasadniczym elementem kontrolują­cym różnicowanie i stabilizację populacji Treg. Mutacje w obrębie FOXP3 są przyczyną wrodzonego zespołu okre­ślanego akronimem IPEX (immunodysregulation, polyen­docrinopathy, enteropathy, X-linked - IPEX). Zespół ten występuje głównie u chłopców, charakteryzuje się zabu­rzeniami - układu immunologicznego, endokrynnego oraz przewodu pokarmowego [61]. Uwagę zwraca swoisty ze­spół objawów w IPEX: atopowe zapalenie skóry, wysokie stężenia IgE w surowicy, eozynofilia oraz alergia pokar­mowa przebiegająca z uporczywymi biegunkami o etiolo­gii autoimmunologicznej [7].
Badania kohortowe przeprowadzone w Holandii na gru­pie 3 062 dzieci w wieku 1, 2, 4 i 8 lat wykazały związek między pojedynczymi polimorfizmami nukleotydowymi (single-nucleotide polymorphism - SNP) występujący­mi w FOXP3, a podwyższonym stężeniem swoistych IgE i nadwrażliwością na takie pokarmy jak jaja, mleko oraz alergeny wziewne: roztoczy kurzu domowego, kota oraz psa. Szczególny związek między SNP w FOXP3, a aler­gią na wymienione pokarmy zauważono u dziewczynek w wieku 1 i 2 lat. Ponadto autorzy wykazali, że u chłopców częściej występują remisje choroby, czyli tzw. wyrastanie z alergii [8]. Podobne badania, przeprowadzone u 54 pol­skich dzieci potwierdzają związek między polimorfizmem w FOXP3, a nadwrażliwością alergiczną na jajo oraz mle­ko. Warto dodać, że u badanych dzieci występowały także atopowe zapalenie skóry, astma oskrzelowa oraz alergicz­ny nieżyt nosa [32]. Zdaniem Hinza i wsp. [20] mutacje w obrębie genów POXP3 mogą być wrodzone, mogą wy­stępować w okresie życia płodowego lub też w późniejszym okresie rozwoju osobniczego. Spostrzeżenie takie oparte jest na badaniach krwi pępowinowej. Wykazano, że dzieci rodziców obciążonych chorobami alergicznymi rodziły się z obniżoną liczbą Treg. Podobnie obniżone wartości Treg obserwowano u potomstwa matek, które nie były obcią­żone chorobami alergicznymi, ale paliły papierosy w cza­sie ciąży lub były eksponowane na dym tytoniowy [20].
STAT6
STAT6 należy do czynników przekazujących sygnały z re­ceptorów błonowych do jądra komórkowego, przy czym aktywacja ich zachodzi z udziałem kinaz błonowych i po­lega na fosforylacji. Następnie w postaci monomerów lub dimerów przemieszczają się do jądra komórkowego i ak­tywują odpowiednie czynniki transkrypcyjne. W związku z tym, że STAT6 są odpowiedzialne za aktywację trans­krypcji IL-4 i IL-13, interleukin wytwarzanych przez lim­focyty Th2 badano związek między polimorfizmem genów kodujących STAT6, umiejscowionych na chromosomie 12q, a występowaniem alergii. Badania eksperymentalne prze­prowadzone na myszach wykazały, że zwierzęta pozba­wione STAT6 mają znikomą zdolność wytwarzania IL-4, wykazują obniżoną liczbę eozynofilów, natomiast limfo­cyty C4+ jak i CD8+ mają głębokie defekty wytwarzania cytokin. Badania Amoliego i wsp. [1] przeprowadzone u 53 pacjentów z nadwrażliwością alergiczną na orzesz­ki ziemne wykazało mutacje punktowe genów kodujących STAT6. Zdaniem badaczy homozygoty GG obarczone są największym ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji ana­filaktycznych po zjedzeniu orzeszków. Znaczenie STAT6 w chorobach alergicznych podkreśla również Wang [59], który wykazał istotne znaczenie tych czynników w sty­mulacji eozynofilów w czasie rozwijającego się zapalenia alergicznego, a zwłaszcza w przewodzie pokarmowym.
SPINK5
SINK5 należą do białkowych inhibitorów proteaz seryno­wych. Występują w nabłonkach wielowarstwowych. Geny kodujące te molekuły znajdują się w chromosomie 5q33.1, a więc w pobliżu genów kodujących IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, czynnik stymulujący powstawanie kolonii granu­locytarno-makrofagalnych (granulocyte-macrophage co­lony stimulating factor - GM-CSF) oraz receptory β2-ad­renergiczne [40].
Wrodzone mutacje SINK5 dają obraz zespołu Nethertona, który dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Poza takimi objawami jak erytrodermia, wrodzona rybia łuska, zabu­rzona struktura budowy włosów, już od wczesnego dzie­ciństwa występują alergie pokarmowe z enteropatią i atro­fią kosmków jelitowych oraz astma. Analiza rodowodów dzieci z zespołem Nethertona bardzo często w wielu po­koleniach wykazuje występowanie różnego rodzaju cho­rób alergicznych [56].
Badacze japońscy wykazali, że alergia pokarmowa może się rozwijać u osób wykazujących polimorfizm genów SPINK5. Mechanizm powstawania tego typu nietolerancji pokarmo­wej tłumaczą zaburzeniami w funkcjonowaniu nabłonków, a zwłaszcza śluzówki żołądka, co w konsekwencji dopro­wadza do nadmiernej penetracji alergenów pokarmowych warstw podnabłokowych. Ponadto SNP w SPINK5 mogą powodować nadmierną aktywność Th2 i nacieki błony śluzowej przewodu pokarmowego przez eozynofile [33].
Kompleksowe badania genetyczne
Wobec zaawansowanych technologii, coraz bardziej moż­liwe staje się jednoczesne poszukiwanie wielu polimor­fizmów genowych w kariotypie u bardzo dużej liczby badanych.
Szerokie badania genowe (genome-wide associations - GWA) przeprowadzano u dzieci w ciągu ostatnich trzech lat w celu wykrycia asocjacji genowych z astmą oskrzelo­wą. GABRIEL - największe analizy GWA rzuciły zupeł­nie nowe światło na predyspozycję do astmy oskrzelowej. Na podstawie tych badań stwierdzono, że olbrzymie zna­czenie w rozwoju dychawicy oskrzelowej mają polimor­fizmy genów kodujących receptor IL-18, interleukinę 33, SMAD3, HLA-DQ [62]. Istnieje zatem nadzieja, że w przy­padku alergii pokarmowej tego typu badania wniosą wię­cej informacji dotyczących roli czynnika genetycznego. Niestety, obecnie poza GWA w astmie i w farmakologii, brakuje badań GWA w nietolerancjach na pokarmy [12].
Środowisko a geny walergii pokarmowej
Wiele opracowań, które omawiają problem wzrostu licz­by zachorowań na alergie, wskazuje na zmiany zachodzą­ce w środowisku jako ważną przyczynę rozwoju chorób atopowych. Podkreśla się znaczenie licznych zanieczysz­czeń przemysłowych i motoryzacyjnych w rozwoju fenoty­pu alergicznego. W przypadku alergii na pokarmy ekspo­zycja na dym tytoniowy, alergeny bakteryjne oraz różnego typu dodatki do żywności stanowi ważny czynnik promu­jący rozwój nietolerancji pokarmowych [45]. Czynniki środowiskowe mogą zmieniać ekspresję genów zarówno w okresie płodowym jak i postembrionalnym. Dzieje się tak między innymi dlatego, że zachodzą zmiany epigene­tyczne, które występują głównie na skutek oddziaływa­nia różnych czynników środowiskowych na materiał ge­netyczny człowieka. Modyfikacja epigenetyczna polega na zmianie ekspresji genów bez ingerencji w ich struktu­rę. Najczęściej spotykane modyfikacje polegają na „przy­czepianiu" grup metylowych do nici DNA, a zwłaszcza do cytozyny, co powoduje powstawanie heterochromaty­ny, czyli skondensowanej jej postaci, a w konsekwencji dochodzi do zahamowania ekspresji genów tam umiejsco­wionych. Inny mechanizm oddziaływania czynników śro­dowiskowych na ekspresję genów polega na modyfikacji białek histonowych. W tym przypadku do aminokwasów, takich jak lizyna i arginina znajdujących się w białkach hi­stonowych zostają przyłączane grupy metylowe, acetylo­we, fosforanowe, a nawet białko ubikwityna. W miejscach gdzie zaszła modyfikacja dochodzi do zablokowania eks­presji genów w chromatynie zlokalizowanej w danym ob­szarze histonu [10].
TSDR
Różnicowanie limfocytów dziewiczych w Treg odbywa się z udziałem FOXP3. Analiza genetyczna ujawniła szcze­gólnie interesujący obszar DNA w obrębie FOXP3, który może ulegać modyfikacjom. Obszar ten określany jest jako swoisty, zdemetylowany region (Treg-specific demethylated region - TSDR). Treg wykazują swoją aktywność i stabil­ność funkcjonalną jedynie wtedy, gdy TSDR nie ulegnie metylacji. Należy podkreślić, że TSDR jest obszarem, w którym mogą zachodzić regulacje epigenetyczne [44].
Badania oceniające wpływ palenia tytoniu, bądź też eks­pozycji na dym tytoniowy przez kobiety w ciąży dowodzą, że dzieci takich matek poza tym, że rodzą się z mniejszą masą, znamiennie częściej chorują na astmę oskrzelową [49]. Podobne badania przeprowadzone w Japonii u 1951 dzieci w wieku 3 lat potwierdzają silną asocjację między paleniem tytoniu w ciąży i w okresie wczesnego dzieciń­stwa przez matki, a występowaniem astmy oskrzelowej u potomstwa [57]. Potwierdzeniem zmian w ekspresji ge­nów są badania Hinza i wsp. [20], którzy badali ekspresję FOXP3 we krwi pępowinowej matek obciążonych choroba­mi alergicznymi oraz kobiet, które paliły papierosy w cią­ży. Autorzy przeprowadzili analizy u 264 par matka-dziec­ko. Wyniki tych badań dowodzą, że u matek palących, bądź też będącymi biernymi palaczkami, znamiennie częściej dochodzi do metylacji TSDR-FOXP3, potomstwo rodzi się z obniżoną liczbą Treg. Natomiast obserwacje zapa­dalności na choroby alergiczne w ciągu pierwszego roku życia dobitnie wykazują, że konsekwencją ekspozycji na dym tytoniowy jest zwiększona zachorowalność na wy­prysk atopowy oraz alergiczne nietolerancje pokarmowe.
Witamina D3
Czynnik, który często jest rozważany w etiologii alergii pokarmowej to witamina D3. Minimalne stężenie tej wi­taminy w surowicy określono na 30 ng/ml, szacuje się, że około jeden bilion ludności wykazuje deficyt D3. Witamina D3 budzi zainteresowanie alergologów z tego względu, że poza swoim zasadniczym działaniem na metabolizm wap­nia, wywiera znaczący wpływ na układ immunologiczny. Udowodniono modulujące działanie tej witaminy zarów­no na odporność wrodzoną jak i nabytą. Większość komó­rek zaangażowanych w odporność nieswoistą ma recep­tory witaminy D3. Uzupełnianie witaminy D3 powoduje między innymi zwiększoną aktywność Treg [2]. W przy­padku astmy oskrzelowej oraz alergicznego nieżytu nosa niedobór kalcytriolu sprzyja rozwojowi tych chorób [51]. Znaczenie witaminy D3 badano także w aspekcie alergii pokarmowej. Analizę przeprowadzono w północnych rejo­nach USA u 649 dzieci, u których w dniu urodzenia w su­rowicy krwi stężenie D3 wynosiło =<11 ng/ml. Obserwacje w ciągu pierwszych 2 lat życia badanych dzieci wykazały zwiększoną skłonność do alergii na mleko, jajo oraz orzesz­ki ziemne, w porównaniu do grupy kontrolnej z wartościa­mi D3 >=11 ng/ml. Wykonane jednocześnie badania poli­morfizmów 11 genów związanych z wytwarzaniem IgE ujawniły największy związek między deficytem kalcy­triolu, a SNP genu kodującego IL-4 [34]. Nadmierną eks­presję genów kodujących IL-4 wykazano również u dzie­ci z alergią na jaja, mleko oraz orzeszki arachidowe [55].
Kwas foliowy
Kwas foliowy należy do czynników regulujących podzia­ły komórkowe, jest zalecany kobietom ciężarnym w celu prewencji wad ośrodkowego układu nerwowego (bezmó­zgowie, rozszczep kręgosłupa, przepuklina oponowo-rdze­niowa), a ponadto chroni przed rozwojem niedokrwistości.
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że kwas foliowy powoduje zmiany epigenetyczne. Jest bo­wiem donorem grup metylowych, które mogą powodować metylację DNA [11]. Badania przeprowadzone u 628 ko­biet, u których oceniano stężenie kwasu foliowego we krwi w trzecim trymestrze ciąży oraz obserwacja noworodków w kierunku astmy oskrzelowej, wyprysku atopowego oraz alergii na jaja, mleko i orzeszki wykazały interesującą za­leżność między suplementacją kwasem foliowym, a aler­giami. Potomstwo kobiet, u których stwierdzano wysokie (>75 nmol/l) oraz niskie (<25 nmol/l) stężenia kwasu fo­liowego wykazywało zwiększone ryzyko rozwoju chorób alergicznych [13,36]. Wytłumaczeniem takiego działania kwasu foliowego jest hipermetylacja TSDR w FOXP3 spo­wodowana kwasem foliowym, co może doprowadzać do nieprawidłowego różnicowania limfocytów Th1, Th2 na korzyść Th2 oraz powodować obniżoną liczbę Treg [46].
Karmienie piersią
Wpływ na zwiększoną ekspresję genów odpowiedzialnych za alergię pokarmową może mieć także karmienie piersią. Sugestię taką wysuwają Hong i wsp. [21] na podstawie ba­dań przeprowadzonych u 739 dzieci karmionych piersią, które porównywali z grupą 231 dzieci, które po urodzeniu nigdy nie korzystały z pokarmu matek. Zaskakujący wy­nik swoich badań autorzy interpretują polimorfizmem ge­nów kodujących receptor IL12 oraz SNP w genach TLR9 (Toll-like receptor - TLR) zaangażowanego w odpowiedź wrodzoną. W końcowych wnioskach autorzy nadmieniają jednak, że wyniki ich badań nie powinny zmieniać obo­wiązujących zaleceń dotyczących karmienia piersią [21].
Inne czynniki
Jeszcze inne czynniki zwiększające ryzyko rozwoju aler­gii na pokarmy wykazują badania „EuroPrevall" przepro­wadzone w dziewięciu krajach Europy. Opracowanie to wskazuje na starszy (powyżej 35 lat) wiek matki, rozwią­zanie ciąży cesarskim cięciem, spożywanie orzeszków ara­chidowych przez matki karmiące i porę roku porodu jako istotne czynniki, które wpływają na ujawnienie się alergii pokarmowej u dzieci [38].
Czynniki hamujące rozwój alergii pokarmowej
Dzieci, które urodziły się wiosną lub latem, jak wyni­ka z badań przeprowadzonych w USA, Australii i Korei Południowej rzadziej wykazują objawy alergii na pokar­my we wczesnym dzieciństwie. Obserwacje te tłumaczy się częstszą ekspozycją na promienie UV-B i większą syntezą aktywnej postaci witaminy D3, która jak już wspomniano ma modulujące działanie na układ immunologiczny [39,58].
Wytwarzanie tolerancji immunologicznej na poszczególne pokarmy, które mogą być potencjalnymi alergenami zale­ży od okresu życia, w którym włączono je do diety dziec­ka. Badanie przeprowadzone przez Katza i wsp. [28] na dużej, bo 13 019 grupie dzieci wykazały, że wprowadza­nie do żywienia mleka krowiego, już od 14 dnia życia no­worodków zapobiega rozwojowi nietolerancji alergicznej na to mleko. Wytłumaczeniem są badania, które oceniały stężenia poszczególnych swoistych przeciwciał (IgA, IgG1, IgG4 i IgG) przeciwko najważniejszym alergenom mleka - β-laktoglobulinie i a-kazeinie u dzieci z IgE-zależną nad­wrażliwością na mleko krowie. Okazało się, że wczesne, nawet od czwartego dnia życia, wprowadzanie do pokarmu mleka krowiego zmienia profil wytwarzanych przeciwciał na korzyść IgG4 i w ten sposób dochodzi do blokowania rozwoju tego typu alergii u noworodków [52].
Kolejną, częstą przyczyną reakcji IgE-zależnych u dzieci są białka jaja kurzego. Podobne badania oceniające wpływ wieku, w jakim wprowadzane jest jajo do pożywienia no­worodka wskazują na istotne znaczenie wczesnego (mię­dzy 4 a 6 miesiącem życia) wprowadzania do diety dziec­ka gotowanego jaja [31].
W prewencji alergii na pokarmy podkreśla się znaczenie witamin, a zwłaszcza witaminy A, która wpływa na pra­widłowe dojrzewanie i funkcjonowanie nabłonków prze­wodu pokarmowego oraz wykazuje działanie modulują­ce na struktury układu immunologicznego umiejscowione w przewodzie pokarmowym. Witamina A zwiększa wy­twarzanie IgA przez plazmocyty tkanki limfatycznej prze­wodu pokarmowego. Istotne znaczenie w zapobieganiu alergii mają także: witamina C, cynk, owoce oraz zawarte w warzywach i owocach flawonoidy [40,42].
Wśród czynników, które mogą hamować rozwój alergii na pokarmy wymienia się również dietę zawierającą odpowied­nie lipidy. Badania epidemiologiczne wskazują na ryby i tłuszcze pochodzenia rybiego jako ważny czynnik pre­wencyjny alergii [30]. Szczególnym zainteresowaniem cie­szy się związek pochodny omega-3 kwasów tłuszczowych określany jako rezolwina. Wykazano, że rezolwina ma zdol­ność łączenia się ze swoistymi receptorami umiejscowio­nymi na komórkach prezentujących antygen (antigen pre­sentig cells - APC) i może hamować NF-κb. Stwierdzono także, że związek ten może zmieniać aktywność komórek NK [18]. Ogólnie podkreśla się rolę nienasyconych kwa­sów tłuszczowych w działaniu przeciwzapalnym.
Doniesienia omawiające działanie probiotyków na organizm człowieka podkreślają dobroczynny wpływ na prawidłową florę bakteryjną przewodu pokarmowego, redukcję zacho­rowań na niektóre nowotwory i stężenia cholesterolu w su­rowicy krwi, wspomagające działanie w leczeniu nadciśnie­nia tętniczego oraz zapobieganie zakażeniom Helicobacter pylori [27]. Istnieją także doniesienia mówiące o korzyst­nej roli probiotyków, prebiotyków i synbiotyków w zapo­bieganiu chorób alergicznych. Mechanizm działania tych czynników ma polegać na przywracaniu homeostazy na­błonków jelitowych, zwiększaniu wytwarzania i wydzie­lania IgA modulacji TLR9 oraz stymulacji Treg [17,47].
Rośliny transgeniczne a alergia pokarmowa
Szybki postęp inżynierii genetycznej obserwowany w ostat­nim czasie sprawia, że osiągnięcia tej dziedziny zostają wy­korzystywane w produkcji roślinnej, aby zwiększyć wydaj­ność i zminimalizować wpływ niekorzystnych czynników na rośliny uprawne. Rośliny zmodyfikowane genetycznie (genetically modified - GM), zgodnie z danymi za 2010 r. uprawiało około 15,4 mln rolników na 148 mln hektarach w 29 krajach. Natomiast odsetek GM soi wynosił 81, GM bawełny - 64, GM kukurydzy - 29, a rzepaku - 23 [24]. W związku z tym, że możliwa jest ingerencja w genom roślin, to rysują się możliwości hodowli roślin hipoalergicz­nych, a szczególnie soi, orzeszków arachidowych, które są częstą przyczyną wstrząsów anafilaktycznych. Należy jed­nak zauważyć, że we wczesnym dzieciństwie najczęstszy­mi alergenami są białka zwierzęce (mleko krowie, jaja ku­rze), natomiast w przypadku alergenów roślinnych bardzo często występują reakcje krzyżowe między pyłkami roślin a warzywami, wreszcie spożywane rośliny zawierają kil­ka alergenów, które z różną częstością wywołują objawy chorobowe u różnych osób, zatem nie ma możliwości aby metodami inżynierii genetycznej chronić człowieka przed wszystkimi alergenami roślinnymi [16].
Podsumowanie
Wzrastająca liczba chorych z nietolerancją pokarmową o etio­logii alergicznej skłania do poszukiwania przyczyn takiego trendu epidemiologicznego. Przytoczone badania genetyczne wskazują na udział wielu genów zaangażowanych w predys­pozycję do alergii pokarmowej. Najnowsze doniesienia wska­zują również na modyfikacje epigenetyczne jako istotny ele­ment zmiany ekspresji genów zaangażowanych w chorobach alergicznych. Czynniki środowiskowe, takie jak dym tytonio­wy, składniki diety człowieka, a zwłaszcza niektóre witaminy mają wpływ na ujawnianie się fenotypu alergii pokarmowej.
PIŚMIENNICTWO
[1] Amoli M.M., Hand S., Hajeer A.H., Jones K.P., Rolf S., Sting C., Davies B.H., Ollier W.E.: Polymorphism in the STAT6 gene encodes risk for nut allergy. Genes Immun., 2002; 3: 220-224
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[2] Antal A.S., Dombrowski Y., Koglin S., Ruzicka T., Schauber J.: Impact of vitamin D3 on cutaneous immunity and antimicrobial peptide expression. Dermatoendocrinol., 2011; 3: 18-22
[PubMed]  
[3] Bartuzi Z.: Nowe spojrzenie na alergeny pokarmowe. Alergia, 2011; 2: 31-37
[Full Text HTML]  
[4] Ben-Shoshan M., Harrington D.W., Soller L., Fragapane J., Joseph L., Pierre Y.S., Godefroy S.B., Elliott S.J., Clarke A.E.: Demographic predictors of peanut, tree nut, fish, shellfish, and sesame allergy in Canada. J. Allergy, 2012; 2012: 858306
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[5] Bhattacharyya N.: Incremental healthcare utilization and expenditures for allergic rhinitis in the United States. Laryngoscope, 2011; 121: 1830-1833
[PubMed]  
[6] Björkstén B., Clayton T., Ellwood P., Stewart A., Strachan D., ISAAC Phase III Study Group: Worldwide time trends for symptoms of rhinitis and conjunctivitis: Phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Pediatr. Allergy Immunol., 2008; 19: 110-124
[PubMed]  
[7] Blanco Quirós A., Arranz Sanz E., Bernardo Ordiz D., Garrote Adrados J.A.: From autoimmune enteropathy to the IPEX (immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) syndrome. Allergol. Immunopathol., 2009; 37: 208-215
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[8] Bottema R.W., Kerkhof M., Reijmerink N.E., Koppelman G.H., Thijs C., Stelma F.F., Smit H.A., Brunekreef B., van Schayck C.P., Postma D.S.: X-chromosome Forkhead Box P3 polymorphisms associate with atopy in girls in three Dutch birth cohorts. Allergy, 2010; 65: 865-874
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[9] Brown S.J., Asai Y., Cordell H.J., Campbell L.E., Zhao Y., Liao H., Northstone K., Henderson J., Alizadehfar R., Ben-Shoshan M., Morgan K., Roberts G., Masthoff L.J., Pasmans S.G., van den Akker P.C., Wijmenga C., Hourihane J.O., Palmer C.N., Lack G., Clarke A., Hull P.R., Irvine A.D., McLean W.H.: Loss-of-function variants in the filaggrin gene are a significant risk factor for peanut allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2011; 127: 661-667
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[10] Christensen B.C., Marsit C.J.: Epigenomics in environmental health. Front. Genet., 2011; 2: 84
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[11] Crider K.S., Yang T.P., Berry R.J., Bailey L.B.: Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role. Adv. Nutr., 2012; 3: 21-38
[PubMed]  
[12] Daly A.K.: Using genome-wide association studies to identify genes important in serious adverse drug reactions. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2012; 52: 21-35
[PubMed]  
[13] Dunstan J.A., West C., McCarthy S., Metcalfe J., Meldrum S., Oddy W.H., Tulic M.K., D'Vaz N., Prescott S.L.: The relationship between maternal folate status in pregnancy, cord blood folate levels, and allergic outcomes in early childhood. Allergy, 2012; 67: 50-57
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[14] Dreskin S.C., Tripputi M.T., Aubrey M.T., Mustafa S.S., Atkins D., Leo H.L., Song B., Schlichting D., Talwar H., Wang Q., Freed B.M.: Peanut-allergic subjects and their peanut-tolerant siblings have large differences in peanut-specific IgG that are independent of HLA class II. Clin. Immunol., 2010; 137: 366-373
[PubMed]  
[15] Filipiak-Pittroff B., Schnopp C., Berdel D., Naumann A., Sedlmeier S., Onken A., Rodriguez E., Fölster-Holst R., Baurecht H., Ollert M., Ring J., Cramer C., von Berg A., Bauer C.P., Herbarth O., Lehmann I., Schaaf B., Koletzko S., Wichmann H.E., Heinrich J., Weidinger S.; GINIplus and LISAplus study groups: Predictive value of food sensitization and filaggrin mutations in children with eczema. J. Allergy Clin. Immunol., 2011; 128: 1235-1241.e5
[PubMed]  
[16] Goodman R.E., Tetteh A.O.: Suggested improvements for the allergenicity assessment of genetically modified plants used in foods. Curr. Allergy Asthma Rep., 2011; 11: 317-324
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[17] Gourbeyre P., Denery S., Bodinier M.: Probiotics, prebiotics, and synbiotics: impact on the gut immune system and allergic reactions. J. Leukoc. Biol., 2011; 89: 685-695
[PubMed]  
[18] Haworth O., Cernadas M., Levy B.D.: NK cells are effectors for resolvin E1 in the timely resolution of allergic airway inflammation. J. Immunol., 2011; 186: 6129-6135
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[19] Heimall J., Spergel J.M.: Filaggrin mutations and atopy: consequences for future therapeutics. Expert Rev. Clin. Immunol., 2012; 8: 189-197
[PubMed]  
[20] Hinz D., Bauer M., Röder S., Olek S., Huehn J., Sack U., Borte M., Simon J.C., Lehmann I., Herberth G., LINA study group: Cord blood Tregs with stable FOXP3 expression are influenced by prenatal environment and associated with atopic dermatitis at the age of one year. Allergy, 2012; 67: 380-389
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[21] Hong X., Wang G., Liu X., Kumar R., Tsai H.J., Arguelles L., Hao K., Pearson C., Ortiz K., Bonzagni A., Apollon S., Fu L., Caruso D., Pongracic J.A., Schleimer R., Holt P.G., Bauchner H., Wang X.: Gene polymorphisms, breast-feeding, and development of food sensitization in early childhood. J. Allergy Clin. Immunol., 2011; 128: 374-381.e2
[PubMed]  
[22] Hourihane J.O., Dean T.P., Warner J.O.: Peanut allergy in relation to heredity, maternal diet, and other atopic diseases: results of a questionnaire survey, skin prick testing, and food challenges. Br. Med. J., 1996; 313: 518-521
[PubMed]  [Full Text HTML]  
[23] Howell W.M., Turner S.J., Hourihane J.O., Dean T.P., Warner J.O.: HLA class II DRB1, DQB1 and DPB1 genotypic associations with peanut allergy: evidence from a family-based and case-control study. Clin. Exp. Allergy, 1998; 28: 156-162
[PubMed]  
[24] James C.: A global overview of biotech (GM) crops: adoption, impact and future prospects. G. M. Crops, 2010; 1: 8-12
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[25] Jarvis D., Newson R., Lotvall J., Hastan D., Tomassen P., Keil T., Gjomarkaj M., Forsberg B., Gunnbjornsdottir M., Minov J., Brozek G., Dahlen S.E., Toskala E., Kowalski M.L., Olze H., Howarth P., Krämer U., Baelum J., Loureiro C., Kasper L., Bousquet P.J., Bousquet J., Bachert C., Fokkens W., Burney P.: Asthma in adults and its association with chronic rhinosinusitis: The GA2LEN survey in Europe. Allergy, 2012; 67: 91-98
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[26] Johansson S.G., Hourihane J.O., Bousquet J., Bruijnzeel-Koomen C., Dreborg S., Haahtela T., Kowalski M.L., Mygind N., Ring J., van Cauwenberge P., van Hage-Hamsten M., Wüthrich B.: A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy, 2001; 56: 813-824
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[27] Joneja J.M.: Infant food allergy: where are we now? J. Parenter. Enteral. Nutr., 2012; 36 (Suppl. 1): 49S-55S
[PubMed]  
[28] Katz Y., Rajuan N., Goldberg M.R., Eisenberg E., Heyman E., Cohen A., Leshno M.: Early exposure to cow's milk protein is protective against IgE-mediated cow's milk protein allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 126: 77-82.e1
[PubMed]  
[29] Kennedy A.M.: Food allergy. Br. Med. J., 1936; 1: 869-874
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[30] Klemens C.M., Berman D.R., Mozurkewich E.L.: The effect of perinatal omega-3 fatty acid supplementation on inflammatory markers and allergic diseases: a systematic review. BJOG, 2011; 118: 916-925
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[31] Koplin J.J., Osborne N.J., Wake M., Martin P.E., Gurrin L.C., Robinson M.N., Tey D., Slaa M., Thiele L., Miles L., Anderson D., Tan T., Dang T.D., Hill D.J., Lowe A.J., Matheson M.C., Ponsonby A.L., Tang M.L., Dharmage S.C., Allen K.J.: Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population-based study. J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 126: 807-813
[PubMed]  
[32] Krogulska A., Borowiec M., Polakowska E., Dynowski J., Młynarski W., Wasowska-Królikowska K.: FOXP3, IL-10, and TGF-β genes expression in children with IgE-dependent food allergy. J. Clin. Immunol., 2011; 31: 205-215
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[33] Kusunoki T., Okafuji I., Yoshioka T., Saito M., Nishikomori R., Heike T., Sugai M., Shimizu A., Nakahata T.: SPINK5 polymorphism is associated with disease severity and food allergy in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 636-638
[PubMed]  
[34] Liu X., Wang G., Hong X., Wang D., Tsai H.J., Zhang S., Arguelles L., Kumar R., Wang H., Liu R., Zhou Y., Pearson C., Ortiz K., Schleimer R., Holt P.G., Pongracic J., Price H.E., Langman C., Wang X.: Gene-vitamin D interactions on food sensitization: a prospective birth cohort study. Allergy, 2011; 66: 1442-1448
[PubMed]  
[35] Liu X., Zhang S., Tsai H.J., Hong X., Wang B., Fang Y., Liu X., Pongracic J.A., Wang X.: Genetic and environmental contributions to allergen sensitization in a Chinese twin study. Clin. Exp. Allergy, 2009; 39: 991-998
[PubMed]  
[36] Magdelijns F.J., Mommers M., Penders J., Smits L., Thijs C.: Folic acid use in pregnancy and the development of atopy, asthma, and lung function in childhood. Pediatrics, 2011; 128: e135-e144
[PubMed]  
[37] Marenholz I., Kerscher T., Bauerfeind A., Esparza-Gordillo J., Nickel R., Keil T., Lau S., Rohde K., Wahn U., Lee Y.A.: An interaction between filaggrin mutations and early food sensitization improves the prediction of childhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123: 911-916
[PubMed]  
[38] McBride D., Keil T., Grabenhenrich L., Dubakiene R., Drasutiene G., Fiocchi A., Dahdah L., Sprikkelman A.B., Schoemaker A.A., Roberts G., Grimshaw K., Kowalski M.L., Stanczyk-Przyluska A., Sigurdardottir S., Clausen M., Papadopoulos N.G., Mitsias D., Rosenfeld L., Reche M., Pascual C., Reich A., Hourihane J., Wahn U., Mills EN., Mackie A., Beyer K.: The EuroPrevall birth cohort study on food allergy: baseline characteristics of 12,000 newborns and their families from nine European countries. Pediatr. Allergy Immunol., 2012; 23: 230-239
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[39] Mullins R.J., Clark S., Katelaris C., Smith V., Solley G., Camargo C.A. Jr.: Season of birth and childhood food allergy in Australia. Pediatr. Allergy Immunol., 2011; 22: 583-589
[PubMed]  
[40] Nurmatov U., Devereux G., Sheikh A.: Nutrients and foods for the primary prevention of asthma and allergy: systematic review and meta-analysis. J. Allergy Clin. Immunol., 2011; 127: 724-733.e30
[PubMed]  
[41] Pałgan K., Bartuzi Z.: Genetic aspects of food allergy. Post. Dermatol. Alergol., 2011; 28: 103-106
[Abstract]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[42] Pałgan K., Bartuzi Z.: The role of flavonoids in asthma. Post. Dermatol. Alergol., 2011; 28: 396-401
[Abstract]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[43] Pastorello E.A., Farioli L., Conti A., Pravettoni V., Bonomi S., Iametti S., Fortunato D., Scibilia J., Bindslev-Jensen C., Ballmer-Weber B., Robino A.M., Ortolani C.: Wheat IgE-mediated food allergy in European patients: alpha-amylase inhibitors, lipid transfer proteins and low-molecular-weight glutenins. Allergenic molecules recognized by double-blind, placebo-controlled food challenge. Int. Arch. Allergy Immunol., 2007; 144: 10-22
[PubMed]  
[44] Polansky J.K., Schreiber L., Thelemann C., Ludwig L., Krüger M., Baumgrass R., Cording S., Floess S., Hamann A., Huehn J.: Methylation matters: binding of Ets-1 to the demethylated Foxp3 gene contributes to the stabilization of Foxp3 expression in regulatory T cells. J. Mol. Med., 2010; 88: 1029-1040
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[45] Prescott S., Allen K.J.: Food allergy: riding the second wave of the allergy epidemic. Pediatr. Allergy Immunol., 2011; 22: 155-160
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[46] Prescott S.L., Clifton V.: Asthma and pregnancy: emerging evidence of epigenetic interactions in utero. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2009; 9: 417-426
[PubMed]  
[47] Prescott S., Nowak-Węgrzyn A.: Strategies to prevent or reduce allergic disease. Ann. Nutr. Metab., 2011; 59 (Suppl. 1): 28-42
[PubMed]  [Full Text PDF]  
[48] Robertson C.F, Roberts M.F., Kappers J.H.: Asthma prevalence in Melbourne schoolchildren: have we reached the peak? Med. J. Aust., 2004; 180: 273-276
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[49] Robison R.G., Kumar R., Arguelles L.M., Hong X., Wang G., Apollon S., Bonzagni A., Ortiz K., Pearson C., Pongracic J.A., Wang X.: Maternal smoking during pregnancy, prematurity and recurrent wheezing in early childhood. Pediatr. Pulmonol., 2012 (w druku)
[PubMed]  
[50] Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A.: FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010; 10: 490-500
[PubMed]  
[51] Sandhu M.S., Casale T.B.: The role of vitamin D in asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2010; 105: 191-199
[PubMed]  
[52] Savilahti E.M., Saarinen K.M., Savilahti E.: Specific antibodies to cow's milk proteins in infants: effect of early feeding and diagnosis of cow's milk allergy. Eur. J. Nutr., 2010; 49: 501-504
[PubMed]  
[53] Sicherer S.H., Furlong T.J., Maes H.H., Desnick R.J., Sampson H.A., Gelb B.D.: Genetics of peanut allergy: a twin study. J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 106: 53-56
[PubMed]  
[54] Sicherer S.H., Sampson H.A.: Food allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 125 (Suppl. 2): S116-S125
[PubMed]  
[55] Sicherer S.H., Wood R.A., Stablein D., Burks A.W., Liu A.H., Jones S.M., Fleischer D.M., Leung D.Y., Grishin A., Mayer L., Shreffler W., Lindblad R., Sampson H.A.: Immunologic features of infants with milk or egg allergy enrolled in an observational study (Consortium of Food Allergy Research) of food allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 125: 1077-1083.e8
[PubMed]  
[56] Sun J.D., Linden K.G.: Netherton syndrome: a case report and review of the literature. Int. J. Dermatol., 2006; 45: 693-697
[PubMed]  
[57] Tanaka K., Miyake Y.: Association between prenatal and postnatal tobacco smoke exposure and allergies in young children. J. Asthma, 2011; 48: 458-463
[PubMed]  
[58] Vassallo M.F., Banerji A., Rudders S.A., Clark S., Mullins R.J., Camargo C.A. Jr.: Season of birth and food allergy in children. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2010; 104: 307-313
[PubMed]  
[59] Wang W., Hansbro P.M., Foster P.S., Yang M.: An alternate STAT6-independent pathway promotes eosinophil influx into blood during allergic airway inflammation. PLoS One, 2011; 6: e17766
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[60] Waserman S., Watson W.: Food allergy. Allergy Asthma Clin. Immunol., 2011; 7 (Suppl. 1): S7
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  
[61] Wildin R.S., Freitas A.: IPEX and FOXP3: clinical and research perspectives. J. Autoimmun., 2005; 25 (Suppl.): 56-62
[PubMed]  
[62] Zhang Y., Moffatt M.F., Cookson W.O.: Genetic and genomic approaches to asthma: new insights for the origins. Curr. Opin. Pulm. Med., 2012; 18: 6-13
[PubMed]  
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.