Klasyczne oksazafosforinany – metabolizm i właściwości terapeutyczne – nowe implikacje

Anna Sloderbach 1, Agnieszka Górska 1, Marta Sikorska 1, Konrad Misiura 2, Bogusław Hładoń 1
1 - Katedra i Zakład Farmakodynamiki i Farmakologii Molekularnej Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
2 - Katedra i Zakład Technologii Chemicznej Środków Leczniczych Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Postepy Hig Med Dosw
2013; 67 1235-1253
ICID: 1079389
Article type: Review article
 
 
Cyklofosfamid (CPA) i ifosfamid (IFO) należą do leków oksazafosforinanowych i są od ponad kilkudziesięciu lat powszechnie stosowane w leczeniu zarówno guzów litych, jak i chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. Oba leki są podawane w nieczynnej farmakologicznie postaci transportowej i wymagają metabolicznej aktywacji z udziałem cytochromu P-450 (CYP). Przemiany metaboliczne zachodzące z udziałem odpowiednich izoenzymów CYP prowadzą do powstania istotnych terapeutycznie metabolitów oraz związków toksycznych wpływających na jakość terapii. Pierwszy etap przemian jest związany z hydroksylacją atomu węgla w pierścieniu w pozycji C-4 i atomów węgla C-1 w dwóch 2-chloroetylowych łańcuchach bocznych. W wyniku hydroksylacji węgla C-4 powstają 4-hydroksypochodne (4-OH-CPA i 4-OH-IFO) pozostające w równowadze tautomerycznej z postaciami aldo, które w komórkach nowotworowych ulegają samorzutnemu rozpadowi do cytotoksycznych iperytów fosforoamidowych i urotoksycznej akroleiny. Natomiast powstałe w wyniku hydroksylacji łańcuchów bocznych związki hydroksychloroetylowe są nietrwałe i rozpadają się wytwarzając m.in. nefro- i neurotoksyczny chloroacetaldehyd (CAA). Ze względu na pulę tworzących się metabolitów toksycznych konieczne jest stosowanie podczas terapii odpowiednich środków prewencyjnych np. mesny oraz badanej obecnie agmatyny. Mimo że CPA i IFO są lekami często wykorzystywanymi w leczeniu onkologicznym, to ich zastosowanie jest ograniczone nie tylko toksycznością, ale także występującą na nie opornością. Oporność na oksazafosforinany wynika m.in. ze zmian w ekspresji i aktywności enzymów CYP, dehydrogenezy aldehydowej (ALDH) oraz ze zwiększonego poziomu wewnątrzkomórkowego glutationu (GSH) i S-transferazy glutationowej (GST). Obecnie badanych jest kilka sposobów zwalczania tej oporności, w tym stosowanie modulatorów metabolizmu, antysensowych oligonukleotydów wybiórczo hamujących ekspresję genów oraz wprowadzanie genów izoenzymów CYP do tkanki nowotworowej.
DOI: 10.5604/17322693.1079389
PMID 24379264 - kliknij tu by zobaczyć artykuł w bazie danych PubMed
  PEŁNY TEKST STATS

Poleć artykuł

Nazwisko i Imię:
E-mail:
From:
Język:


Artykuły powiązane in IndexCopernicus™
     pochodne izofosforamidu iperytowego [0 powiązanych rekordów]
     oksazafosforinany [0 powiązanych rekordów]
     leki alkilujące [3 powiązanych rekordów]
     aktywność cytotoksyczna [1 powiązanych rekordów]
     isophosphoramide mustard derivatives [0 powiązanych rekordów]
     Oxazaphosphorines [2 powiązanych rekordów]
     alkylating drugs [1 powiązanych rekordów]
     cytotoxic activity [28 powiązanych rekordów]